O 15 de novembro de 1998 debutou en Primeira División sendo titular nun partido contra o Deportivo Alavés en Riazor. Nesa primeira tempada disputou un total 14 partidos, aínda que xa na recta final, alcanzou a titularidade que non abandonaría nos 3 anos seguintes.
A súa rápida progresión, que o facía un dos fixos nas convocatorias de José Antonio Camacho, viuse curtada de súpeto pola gravísima lesión que sufriu o 30 de setembro de 2001 nun partido contra o Celta de Vigo en Riazor. A dobre rotura da morna afastouno durante meses do terreo de xogo e impediulle acudir ao Mundial do Xapón e Corea.
Volveu á liga un ano máis tarde, o 6 de outubro de 2002 ante o Racing de Santander, aínda que as consecuencias da lesión só lle permitiron disputar 28 partidos do campionato en dúas tempadas (2002–03 e 2003–04).
Non é ata a tempada 2004–05 cando recuperou a titularidade na defensa do Deportivo da man do adestrador Jabo Irureta, que foi ratificada polo seu substituto, Joaquín Caparrós, na tempada 2005–06. Con todo na tempada 2006–07 non obtivo a mesma confianza do técnico e só xogou en 15 partidos, chegando a rumorearse a súa saída do club no mercado de inverno.
Na tempada 2007–08 afrontou o seu 10º ano consecutivo en Primeira División como capitán do equipo e retomando o seu papel protagonista no club. En 2009 renovou o seu contrato por 2 anos máis.
Na tempada 2010–11, poucos días antes do decisivo partido do que dependía a permanencia do Deportivo en Primeira División, Manuel Pablo compareceu ante a prensa xunto ao presidente do club Augusto César Lendoiro para anunciar a renovación do seu contrato por dous anos máis.[1]
