Gripe

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Este é un dos 1000 artigos que toda Wikipedia debería ter.
Gripe
Clasificación e recursos externos

Partícula viral ou "virión" do virus da gripe.
ICD-10 J10, J11
ICD-9 487
DiseasesDB 6791
MedlinePlus 000080
eMedicine ped/3006
MeSH D007251
Aviso médico.
Advertencia: A Wikipedia non dá consellos médicos.
Se cre que pode requirir tratamento, por favor, consúltello ao médico.

A gripe ou influenza, é unha enfermidade infecciosa de aves e mamíferos causada por un tipo de virus de ARN da familia dos Orthomyxoviridae.

Nos seres humanos afecta ás vías respiratorias, inicialmente pode ser similar a un arrefriado e con frecuencia acompáñase de síntomas xerais como dor de garganta, debilidade, dores musculares (mialxias), dor estomacal, articulares (artralxias) e de cabeza (cefalea), con tose (que xeralmente é seca e sen mucosidade), malestar xeral e algúns signos como poida ser a febre.[1] Nalgúns casos máis graves pode complicarse con pulmonía (pneumonía), que pode resultar mortal, especialmente en nenos pequenos e sobre todo en anciáns. Aínda que se pode confundir co arrefriado común (catarro), a gripe é unha enfermidade máis grave e está causada por un tipo diferente de virus.[2] Tamén pode provocar, máis a miúdo en nenos, náuseas e vómitos,[1] que ao ser síntomas de gastroenterite fai que se denomine gripe estomacal ou abdominal.[3]

A gripe xeralmente transmítese polo ar desde individuos infectados a través de pingas en forma de aerosol cargadas de virus (procedentes de secreción nasal, bronquial ou saliva que conteña algúns deles[4]), que son emitidos coa tose ou cos estornudos ou só ao falar. Xa moito máis raramente, a través das feces de paxaros infectados. Tamén é transmisible pola sangue[1] e polas superficies ou obxectos contaminados co virus, que se denominan fomites.

Os virus da gripe resisten máis en ambiente seco e frío. Poden conservar a súa capacidade infectiva durante unha semana á temperatura do corpo humano, durante 30 días a 0 °C e durante moito máis tempo a menores temperaturas.[5][6] Pode ser fácilmente inactivado mediante deterxentes ou desinfectantes.[7][8][9]

A gripe distribúese en epidemias estacionales que provocan centos de miles de defuncións, que pasan a ser millóns nos anos de pandemia (epidemia global). Durante o século XX producíronse cinco pandemias de gripe debido á aparición por mutación de diferentes cepas do virus. A miúdo estas novas cepas xurdiron a partir do transvasamento de cepas típicas de animais ao ser humano, no que se denomina salto de especie ou heterocontaxio. Unha variante mortal do virus da gripe aviar denominada H5N1 pasou por ser a principal candidata para a seguinte pandemia de gripe en humanos desde que traspasou a barreira de especie nos anos 1990 e provocou decenas de defuncións en Asia, ata a aparición da neogripe A (H1N1) en 2009. Afortunadamente aquela variante aviar non mutou e non pode transmitirse de persoa a persoa, pois só afectou a humanos desde aves contaxiadas e ese contaxio non é fácil pois require unhas condicións moi especiais.[10]

Nos países desenvolvidos establecéronse campañas de vacinación anual fronte á gripe para as persoas con maior risco de contraer a enfermidade ou que son máis vulnerables ás súas complicacións,[11] así como controis estritos ás aves de curral.[12] A vacina humana habitual é a trivalente, que contén proteínas purificadas e inactivadas das tres cepas que se consideran van ser as máis comúns na seguinte epidemia: dous subtipos do virus A da gripe e un do virus B.[13] Unha vacina elaborada un ano pode non ser eficaz ao seguinte debido ás frecuentes e rápidas mutacións (cambios nos seus antíxenos) que sofre o virus, e á dominancia variable das diferentes cepas.

O tratamento é só sintomático e nos casos graves e hospitalarios é só de mantemento de constantes, pois os fármacos antivirales teñen unha eficacia moi limitada (os máis eficaces son os inhibidores da neuraminidasa) e non carecen de toxicidade. Os antibióticos só son útiles si hai infección bacteriana asociada.

O pronóstico é bo con recuperación parcial á semana e total aos quince días, sendo, nas epidemias habituais, os exitus letalis consecuencia da patoloxía ou do deficente estado inmunitario, previos á infección gripal.

En España a gripe é de declaración obrigatoria, non nominal e non urxente. Todos os venres ha de remitirse ás autoridades sanitarias o número de casos novos atendidos durante a semana. Antes de 2009 nunca se requiría enquisa epidemiolóxica, dada a súa alta morbilidade (cantidade porcentual de afectados) pero está si debe realizarse hoxe en día nos casos de neogripe A, ata antes da confirmación polo laboratorio.

Etimoloxía[editar | editar a fonte]

Gripe (tamén ás veces gripa) procede do francés grippe, á súa vez do alemán de Suíza grupi (acurrucarse). A variedade influenza procede do italiano.

Historia[editar | editar a fonte]

Variante do virus causante da gripe de Hong Kong (1968)(aumentado unhas 100,000 veces).

Os síntomas da gripe en humanos foron descritos por Hipócrates fai uns 2.400 anos.[14][15] Desde entón o virus causou, ademais da epidemia anual, numerosas pandemias. Os datos históricos sobre a gripe son difíciles de interpretar porque os síntomas poden ser similares aos doutras enfermidades, como a difteria, a pneumonía, o dengue ou o tifo. Desde 1510 describíronse unhas 31 pandemias. O primeiro rexistro detallado dunha pandemia gripal produciuse en 1850. Comezou en Asia e estendeuse a Europa e a África. As pandemias sucedéronse durante os séculos XVII e XVIII, sendo a de 1830-1833 especialmente virulenta e de gran morbilidade, xa que infectou aproximadamente a unha cuarta parte da poboación exposta.[16]

A pandemia máis letal e coñecida foi a denominada gripe española (virus A, subtipo H1N1), que durou desde 1918 a 1919. Denomínase así porque España era o país que publicaba máis datos sobre o desastre sanitario que estaba ocasionando pois moitos os censuraban con motivo da Primeira Guerra Mundial na cal estaban inmersos. As estimacións máis antigas falaban duns 40 ó 50 millóns de mortos causados por ela,[17] aínda que as aproximacións máis actuais sitúan a cifra entre 50 e 100 millóns de persoas falecidas por aquela gripe en todo o mundo.[18] Esta pandemia foi descrita como o maior holocausto médico da historia, e causou polo menos tantos mortos como a peste negra.[16]Esta gran mortalidad foi debida á gran taxa de infectividade (ata o 50% da poboación exposta) e á gravidade dos síntomas causados pola produción masiva de citoquinas) (tormenta de citoquinas).[17] A isto hai que sumar que os primeiros síntomas, en 1918, foron atribuídos a outras enfermidades como dengue, cólera, ou a febre tifoide. Un observador escribía que "unha das peores complicacións é a hemorraxia das mucosas, especialmente a nasal, a do estómago ou a intestinal. Tamén son frecuentes o sangrado de oídos e as petequias".[18] A maior parte das mortes ocorreron por neumonía bacteriana, unha infección secundaria provocada pola gripe, pero o virus tamén matou, directamente, a consecuencia das hemorraxias masivas e o edema pulmonar.[19]

A pandemia da gripe española tivo un orixe xeográfico aínda hoxe en día dubidoso e estendeuse por todo o planeta ata o Ártico e as remotas illas do Océano Pacífico. A gravidade inesperada da enfermidade produciu a morte de entre o 2 e o 20% de todos os infectados, (fronte á taxa habitual de mortalidade da gripe común, que está en torno ao 0,1%).[18][19] Outra característica diferencial desta pandemia foi que a mortalidade afectou sobre todo a adultos novos, cun 99% das mortes en persoas por baixo dos 65 anos, e máis da metade en adultos entre os 20 e os 40 anos.[20] A gripe común ten as súas maiores taxas de mortalidade, pola contra, nos estratos de poboación máis nova (menores de dous anos) e sobre todo entre os maiores de 70. A mortalidade total real da pandemia de gripe de 1918-1919 non se coñece con certeza pero estímase que en torno ao 2.5% e o 5% da poboación mundial morreu pola súa causa (uns 25 millóns de persoas só nas primeiras 25 semanas). Foi a pandemia máis mortífera da historia da humanidade, superando á da peste negra. Vaia como comparación que o virus do sida causou esa mesma cantidade de mortes nos seus primeiros 25 anos de existencia.[18]

Coa recente dispoñibilidade de mostras de falecidos polo virus da gripe española, cultivos de virus da gripe e as novedosas técnicas de bioloxía molecular conseguiuse clonar o xenoma completo do axente causal da pandemia de 1918. Para iso, utilizouse metodoloxía baseada na xenética reversa para xerar un virus da influenza que contén os oito segmentos xenéticos deste virus. Este logro permite estudar as propiedades asociadas á súa extraordinaria virulencia. En marcado contraste coa influenza humana contemporánea (o virus virus H1N1), nos ensaios realizados in vitro o virus da pandemia de 1918 tivo a capacidade de replicarse en ausencia de tripsina, o que lle permitiu causar a morte en ratos e embrións de polo, mostrando un fenotipo de alta replicación nas células epiteliales bronquiales. Por outra banda, a expresión coordinada dos 1.918 xenes do virus sen dúbida outorga un fenotipo único de alta virulencia observada con este virus pandémico e que non se observou en nigún outro virus da influenza analizado ata este momento.[21]

As pandemias posteriores de gripe (a gripe asiática (tipo A, subtipo H2N2) e a de 1968 ou gripe de Hong Kong (tipo A, subtipo H3N2) non foron tan devastadoras pero tamén provocaron millóns de defuncións. Nas últimas pandemias, a dispoñibilidade de antibióticos serviu para controlar as infeccións oportunistas e isto axudou a reducir a taxa de mortalidade con respecto o da gripe española do 18. .[19]

Pandemias de gripe máis coñecidas[16][22]
Nome da pandemia Data Mortes Subtipo involucrado Índice de gravedade da Pandemia
Gripe rusa 1889–1890 1 millón posiblemente H2N2 ?
Gripe española 1918–1920 40 a 100 millones H1N1 5
Gripe asiática 1957–1958 1 a 1.5 millones H2N2 2
Gripe de Hong Kong 1968–1969 0.75 a 1 millones H3N2 2
SARS 2003-2004 774
A (H1N1) 2009-2010 730+ H1N1 6

A familia de virus Orthomyxoviridae é a causante (etioloxía) da gripe, e foi descrita por primeira vez en porcos por Richard Schope en 1931.[23] Este descubrimento foi seguido en breve polo illamento do virus en humanos por un grupo de investigación dirixido por Patrick Laidlaw e o Medical Research Council do Reino Unido en 1933.[24] Con todo, houbo que esperar ata 1935 para que Wendell Meredith Stanley, Premio Nobel de Química 1946,[25] establecese a verdadeira natureza non celular dos virus.

O primeiro paso significativo cara á prevención da gripe foi o desenvolvemento dunha vacina de virus mortos por Thomas Francis, Jr en 1944. Posteriormente Frank Macfarlane Burnet demostrou que os virus perden virulencia ao ser cultivados en proteína de ovo, posibilitándose así as vacinas de virus inactivados, moito máis eficaces.

A aplicación desta observación permitiu a un grupo de investigadores da Universidade de Míchigan desenvolver a primeira vacina empregada en poboación,[26] coa colaboración do exército dos Estados Unidos.[27] A decisión do exército de participar no desenvolvemento desta vacina debeuse á súa experiencia coa gripe durante a Primeira Guerra Mundial, cando miles de soldados morreron polo virus en cuestión de poucos meses.[18]

Aínda que se desataron algúns temores coa gripe do porco de New Xersei en 1976, en 1977 cun rebrote da gripe rusa e en Hong Kong e outros países asiáticos en 1997 (coa variante H5N1 da gripe aviar), non houbo ningunha pandemia de importancia desde a gripe de Hong Kong de 1968. En maio de 2009 México tivo unha alerta de A(H1N1) (gripe A) que mantivo á poboación da Cidade de México en corentena. A inmunidade adquirida coas pandemias previas e as campañas de vacinación parecen limitar a extensión do virus e poden axudar a previr futuras pandemias.[22]

Etioloxía: viroloxía[editar | editar a fonte]

Tipos de virus da gripe[editar | editar a fonte]

Orthomyxoviridae, H5N1.

O virus da gripe é un virus ARN da familia dos Orthomyxoviridae, que comprende cinco xéneros:[28]

Só os tres primeiros (influenzavirus) son causantes de gripe. A nomenclatura xeral dos virus da gripe como tipos A, B ou C baséase en características antixénicas da nucleoproteína (NP) e os antígenos proteínicos da matriz (M) para cada xénero. Cada xénero á súa vez, subtipificase e as cepas ou subtipos desígnanse seguindo este criterio:[29]

  • Tipo do virus gripal
  • Lugar de orixe
  • Número de cepa
  • Ano de illamento
  • Subtipo segundo estrutura H/N (Por exemplo: «A/Hong Kong/5/68 (H3N2)»)

Influenzavirus A[editar | editar a fonte]

Este xénero posúe unha especie, o Influenza A virus.[30] As aves acuáticas salvaxes son os hóspedes naturais dos seus moitos subtipos. En ocasións os virus poden transmitirse a outras especies o que pode provocar graves epidemias na poboación de aves para consumo humano, ou saltar directamente ao home coa consiguiente pandemia.[31] Os virus de tipo A son os patógenos máis agresivos dos tres xéneros que poden provocar a enfermidade. En función do anticorpo dominante poden ser divididos en varios serotipos diferentes. Os serotipos que foron confirmados en humanos, ordenados polo número coñecido de mortes en pandemia son:

Influenzavirus B[editar | editar a fonte]

Variante do virus causante da gripe de Hong Kong (imaxe duns 100.000 aumentos).

Este xénero comprende a especie Influenza B virus.[30] Infecta case en exclusiva aos humanos[33] e é menos frecuente e menos agresivo que o tipo A. Ademais do home, o único animal susceptible de ser infectado por este tipo de virus é a foca.[34] Este virus ten unha taxa de mutación de 2 a 3 veces máis baixa que o tipo A[35] polo que é xenéticamente menos diverso, coñecéndose soamente un serotipo do grupo B.[33] A consecuencia desta carencia de variabilidade antixénica un certo grado de inmunidade fronte a este tipo adquírese normalmente desde a infancia. Con todo, presenta o suficiente grado de mutación como para impedir a inmunidade completa e definitiva.[36] Está reducida taxa de cambios antixénicos, en combinación co seu limitado rango de hóspedes posibles determina a inexistencia de pandemias de virus tipo B.[37]

Influenzavirus C[editar | editar a fonte]

Este xénero posúe unha especie: o Influenza C virus,[30] que infecta a humanos e a porcos, e que pode causar cadros graves e epidemias locais en animais.[38] O tipo C é menos frecuente que os outros dous tipos, e parece ser responsable con certa frecuencia de cadros banais en nenos.[39][40]

Estrutura e propiedades[editar | editar a fonte]

Estrutura da neuraminidasa.

Os Influenzavirus A, B e C posúen unha estrutura moi parecida.[41] As partículas víricas alcanzan un diámetro de entre 80 e 120 nanómetros cunha forma máis ou menos esférica, aínda que en ocasións poden verse algúns exemplares de tipo filamentoso.[42] Aínda que inusual para un virus o seu xenoma non é un fragmento único de ácido nucleico senón que contén sete ou oito fragmentos de ARN inverso. O xenoma do tipo A codifica 11 proteínas: Hemaglutinina (HA), Neuraminidasa (NA), Nucleoproteína (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA, PB1, PB1-F2 e PB2.[43]

HA e NA son grandes cadeas glicoproteicas que se proxectan do exterior da partícula vírica. HA é unha lectina mediadora da fixazón do virus á célula obxectivo e da entrada do material xenético nela, mentres que NA está involucrada na liberación da proxenie viral desde as células infectadas ao exterior, mediante a ruptura de azucres que ligan ás partículas virales maduras.[44] Estas proteínas son obxectivos para os fármacos antivirales.[45] A están clasificados en subtipos baseándose na resposta antixénica a HA e NA, dando lugar á nomenclatura H e N como se mencionou máis arriba.[22]

Patoxenia[editar | editar a fonte]

Infección[editar | editar a fonte]

Invasión e replicación do virus da gripe nunha célula hóspede. Os pasos deste proceso descríbense con detalle no texto da imaxe.(en castelán)

Os virus da gripe fíxanse mediante hemaglutininas aos azucres de ácido siálico da membrana celular das células epiteliais mucosas das fosas nasais, garganta e pulmóns (máis en nasofarinxe e traquea, pois a afectación bronquiolar e alveolar dáse só nos casos graves) nos mamíferos, e do intestino nas aves. (paso 1 da imaxe).[46]

Replicación[editar | editar a fonte]

A célula importa o virus mediante endocitose. Os ciclos de replicación duran entre 4 e 6 horas. No endosoma así formado, parte das proteínas de hemaglutinina fusionan a cuberta viral coa membrana vacúolar, liberando as moléculas de ARN vírico, proteínas accesorias e de ARN polimerasa ao citoplasma (Paso 2).[47] Estas proteínas e o ARN forman un complexo que é transportado ao núcleo celular, onde a ARN polimerasa comeza a transcribir copias complementarias positivas do ARN inverso (antisentido). (Pasos 3a e b).[48] O ARN vírico pode ser devolto ao citoplasma e traducido (Paso 4), ou permanecer no núcleo. As proteínas víricas recentemente creadas son tamén secretadas mediante o aparello de Golgi cara á superficie celular (no caso da neuraminidasa e a hemaglutinina, Paso 5b) ou transportadas de volta ao núcleo para fixarse ao ARNv e formar novas partículas víricas (Paso 5a). Outras proteínas víricas teñen múltiples accións na célula hóspede, incluíndo a propia degradación do ARN celular co fin de empregar os nucleótidos resultantes para a síntese de máis ARNv e inhibindo a transcrición do ARN celular.[49] O xenoma vírico está composto por oito segmentos de ARN dunha soa cadea (monocatenario).[29]

O ARN inverso formado dará lugar ao xenoma de futuros virus, ARN polimerasa e outras proteínas virales que se ensamblarán nun novo virión con capacidade infectante. As moléculas de hemaglutinina e neuraminidasa agrúpanse formando protuberancias na membrana celular. O ARN vírico e as proteínas da nucleocápside saen do núcleo e entran nestas protuberancias da membrana (Paso 6). Os virus maduros ábrense ao exterior da célula nunha esfera de fosfolípidos de membrana, adquirindo hemaglutinina e neuraminidasa xunto con esta cuberta membranosa. (Paso 7).[50] De novo, as partículas víricas así formadas adheriranse a novas células hóspede mediante as hemaglutininas transportadas; os virus maduros libéranse entón unha vez que as neuraminidasas rompen os residuos de ácido siálico da célula hóspede.[46] Trala liberación da nova xeración de partículas víricas, a célula hóspede morre.

Mutacións antixénicas[editar | editar a fonte]

Aproximadamente unha vez cada dez mil nucleótidos (a lonxitude do ARN do virus), a ARN polimerasa comete un erro na inserción dun nucleótido (debido a ausencia de enzimas de proba de lectura de ARN) o que ocasiona que case cada novo virus creado porta o menos unha mutación.[51] Esas mutacións provocan a variación antixénica dos virus e as dificultades do sistema inmunitario para identificarlos como tales e eliminalos.

A separación do xenoma en oito fragmentos diferentes permite recombinar os cambios se máis dunha estirpe viral infecta a mesma célula. O recambio rápido resultante no material xenético produce cambios antixénicos e permite o virus infectar novas especies hóspedes e superar rápidamente os mecanismos da defensa inmunitaria.[22] Isto ten transcendencia na fase de emerxencia das pandemias como se discutirá na sección de epidemioloxía.

Dano periférico[editar | editar a fonte]

A viremia é excepcional e o virus habitualmente só é localizable nas vías respiratorias, pero en casos graves na autopsia encontráronse virus en fígado, bazo, corazón, rils e ganglios linfáticos. Os síntomas, distais ao aparato respiratorio e habituais da gripe (como a febre, a cefalea ou a astenia) teñen a súa orixe nas enormes cantidades de citoquinas e quemoquinas (como o interferón ou o factor de necrose tumoral) producidas e liberadas polas células infectadas polo virus.[2][52] Pero en contraste co rinovirus, causante do catarro común, a gripe causa certo grao de dano tisular, polo que os síntomas non son exclusivamente debidos a resposta inflamatoria.[53]

Resposta inmune[editar | editar a fonte]

Na defensa inmune contra o virus implícanse 5 mecanismos:

A eliminación do virus (cara ao 8.º día) seguramente é debida aos 3 primeiros mecanismos pois os 2 últimos, con produción de anticorpos, son tardíos.

Anatomía patolóxica[editar | editar a fonte]

As células da mucosa que forma o epitelio respiratorio presentan cambios inflamatorios (tumefacción) do núcleo e no espazo intracelular (citoplasma) fórmanse vacúolos ("burbullas") froito de devanditos cambios. Finalmente a célula necrosase (morre) e despréndese deixando a capa basal do epitelio exposta: esta capa é moito máis sensible, é incapaz de reter o moco e a súa exposición é a causa da maior parte dos síntomas respiratorios do cadro.

Cinco días despois iníciase a rexeneración que inicialmente ten aspecto metaplásico (células atípicas) pero que ás dúas semanas adquire un aspecto totalmente normal.

Se se producise unha neumonía vírica pódese producir a perda de epitelio ciliado na traquea, bronquios e bronquíolos. Os alveolos pulmonares vense coas paredes engrosadas por edema (líquido no seu interior) e infiltración e cun revestimento membranoso hialino (de tecido conectivo en resposta á inflamación). Con iso o intercambio de osíxeno entre o pulmón e o sangue vese comprometido e o déficit de osíxeno en sangue pode ocasionar unha diminución global de osíxeno dispoñible para os tecidos (hipoxia tisular), coa conseguiente deterioración funcional.

Epidemioloxía[editar | editar a fonte]

A incidencia global calcúlase no 10-20% pero a selectiva, en determinados grupos poboacionais, pode chegar ao 40-50 %.

Variacións estacionais[editar | editar a fonte]

A gripe alcanza os seus picos de maior prevalencia durante o inverno, e é debido a que os hemisferios norte e sur atravesan esta estación en diferentes momentos; existen, de feito, dúas tempadas de gripe cada ano: de outubro a abril no hemisferio norte e de maio a setembro no hemisferio sur. Este é o motivo polo que a OMS (asesorada polos Centros Nacionais para a Gripe) fai recomendacións para dúas formulacións vacinais cada ano: unha para cada hemisferio.[54] Ademais do clima e a humidade, o estilo de vida das poboacións e outros factores están asociados á aparición da gripe.[55]

Non está completamente claro por que as epidemias de gripe ocorren desta forma estacional e non de xeito máis uniforme ao longo de todo o ano. Unha posible explicación é que o contacto interpersonal é máis estreito no inverno debido a un maior tempo de vida no interior de domicilios e edificios, e isto facilitaría unha transmisión do virus de persoa a persoa. Outra explicación é que as temperaturas máis altas dos meses de verán e a maior sequedade do ar limitaría a expulsión do moco por deshidratación do mesmo, dificultando a transmisión a través do mecanismo de aerosol que se dá durante a tos ou o estornudo. O virus tamén pode sobrevivir moito máis tempo nos fomites (obxectos e superficies transmisores como pomos de portas, encimeiras...) cando o ambiente é máis frío. Os desprazamentos poboacionais durante as vacacións de Nadal no hemisferio norte tamén poderían xogar algún papel na súa transmisión.[56] Un factor que pode contribuír ao fenómeno estacional é que a transmisión a través do aerosol mucoso é maior en ambientes fríos (por baixo de 5 °C) e escasa humidade relativa.[57] Con todo, os cambios estacionais nas taxas de infección danse tamén en rexións tropicais e estes picos de infección poden verse principalmente durante a tempada de choivas.[58] Os cambios estacionais nas taxas de contacto durante os períodos escolares parecen xogar un rol máis importante que noutras enfermidades escolares como o xarampón e a tose ferina. Unha combinación destes pequenos factores estacionais pode verse amplificada por fenómenos de resonancia dinámica cos ciclos endóxenos de enfermidades rexionais.[59]

Non se coñece o mecanismo polo cal o virus subsiste entre os brotes epidémicos e suxeríronse dúas hipótese:

  • O reservorio é humano e hai unha prevalencia interepidémica tan escasa que non é detectable e por iso non se pode actuar contra el.
  • O reservorio é animal, probablemente atopase nos porcos en mandas.

Pandemias[editar | editar a fonte]

Nas pandemias, e así se definen, a epidemia progresa ata afectar a todo o planeta. As cinco últimas, do século XX, foron causadas por virus da cepa A, coa aparición dos subtipos:

As tres últimas pandemias orixináronse en Asia, avanzaron cara a occidente e pasaron a América.

As pandemias teñen características comúns:

  • aparición dun novo virus gripal de cepa A (no que corresponde aos antíxenos hemaglutinina, neuraminidasa ou ambos)
  • existencia de poboación mundial sen inmunidade previa por ser un virus novo.
  • alta capacidade infectiva (trasmisión) da cepa.

A letalidade acumulada das epidemias supera, en moito, á das pandemias.

Diagnóstico[editar | editar a fonte]

Síntomas e signos[editar | editar a fonte]

Tose, estornudos, febre e mialxias son os síntomas máis habituais.

A infección con virus de influenza pode ser asintomática e subclínica sen interferir na capacidade laboral pero con plena infectividade. Son casos nos que o portador, e tamén transmisor, non é consciente da enfermidade. Isto é moi frecuente na gripe por virus C e moito máis raro nos tipos A e B.

Nos humanos os síntomas da gripe teñen unha aparición máis brusca, e son máis graves e máis duradeiros que os síntomas do arrefriado común. A recuperación completa lógrase nunha ou dúas semanas. En ocasións pode ser mortal, especialmente en pacientes debilitados (por ser anciáns ou doentes crónicos) ou con deficiencia inmunolóxica.[22] A gripe pode agravar patoloxías crónicas previas: pacientes con enfisema, bronquite crónica ou asma poden presentar episodios de disnea durante a fase aguda da gripe e tamén pode agravarse unha patoloxía coronaria previa ou descompensarse un cadro de insuficiencia cardíaca.[60] O tabaco é outro factor de risco que se asocia con cadros máis graves e un incremento da mortalidade, pero non pola súa acción directa na patoxenia senón polas lesións enfisematosas e bronquíticas, previas e subxacentes por el motivadas.[61]

Os síntomas da gripe comezan de xeito brusco (por iso adóitase recordar incluso a hora exacta de aparición): entre 18 ou 72 horas (visto que posúen períodos de incubación extremadamente curtos, que é cando son proclives os contaxios) tralo contacto co virus e a infección. Os primeiros síntomas adoitan ser estornudos con sensación de arrefriado, febre alta de ata 39 °C, cansazo intenso (astenia), con dores musculares e articulares. O malestar xeral adoita provocar o encamamento do paciente durante dous ou tres días, con dores musculares xeneralizados (de maior intensidade en costas e pernas) e con persistente dor articular, máis intenso en ambos xeonllos.

Os síntomas (o que refire o paciente na anamnese) máis habituais son:

  • Dor, especialmente nas articulacións (de máis a menos en xeonllos, cóbados e ombreiros), e na musculatura dorsolumbar e das extremidades (é o "trancazo").
  • Odinofaxía (dor farínxeo só con deglutir saliva) con sensación de sequedade na garganta.
  • Tose xeralmente seca ou non produtiva. A abundante mucosidade suxire complicación traqueal ou parenquimatosa.
  • Conxestión nasal con espirros e rinorrea (produción de mucosidade) transparente.
  • Febre con calafríos. É alta (38 °C chegando a 41 °C) e dura entre un e sete días, sendo só 3 o habitual (denomínase V gripal á gráfica térmica bifásica na que tras un brusco descenso volve subir nos días cuarto e quinto en ausencia de complicación.
  • Cefalea fixa, non pulsátil, que é só consecuencia da febre.
  • A epiforia (lagrimeo) é habitual.
  • Dor retroocular que non adoita referir espontáneamente o paciente, pero que lle aparece ao pedirlle que lateralice a mirada (este síntoma é moi característico da gripe).
  • Dispnea que só adoita producirse se hai patoloxía respiratoria previa.
  • Exputoración pero xeralmente soamente ao final do período febril e parte da convalecencia.
  • Dor retroesternal leve relacionado coa necrose do epitelio traqueal.
  • Dor abdominal (máis habitual en nenos con infección por virus do tipo B).[62]

Os signos (que se evidencian cos 5 alicerces da exploración física: inspección, palpación, percusión, olfatación e auscultación) máis frecuentes son:

Sensibilidade e especificidade nos síntomas[editar | editar a fonte]

Investigacións sobre os síntomas e signos da gripe demostraron que os mellores indicadores para o diagnóstico dá gripe son:[63]

Indicadores para o diagnóstico da gripe[63]
Síntomas: Sensibilidade Especificidade
Febre 86% 25%
Tose 98% 23%
Conxestión nasal 70–90% 20–40%

Notas da táboa:

  • A sensibilidade é a probabilidade de clasificar correctamente a un individuo doente. Por exemplo, o 86% dos pacientes con gripe presentaban febre.
  • A especificidade é a probabilidade de definir de forma correcta a un individuo san. Noutras palabras, a maioría (o 75%) da xente con febre non tiña gripe.
  • Todos estes achados, especialmente a febre, foron menos sensíbeis e específicos en persoas por encima dos 60 anos.

Dado que os fármacos antivirais son máis eficaces nas primeiras estadias da enfermidade (primeiras 48 horas) é importante o diagnóstico precoz da gripe. A avaliación combinada dos diferentes síntomas listados máis arriba pode mellorar a eficacia do primeiro diagnóstico.[64] No entanto ata evaluando a aparición combinada de síntomas prodúcense erros no diagnóstico, polo que en ocasións recórrese ao teorema de Bayes como ferramenta estatística para afinar o diagnóstico, aínda que hai que ter en conta que a súa aplicabilidade varía coa prevalencia da gripe no momento da súa aplicación: é dicir, durante unha epidemia de gripe ou en pleno inverno é máis probable que determinada combinación de síntomas apunten a unha gripe que, por exemplo, en pleno verán e sen casos de gripe na comunidade.[65] Usando os datos dos CDC (Centros para o Control de Enfermidades-Centers for Disease Control-), a seguinte táboa mostra como a probabilidade de gripe varía coa súa prevalencia:

Combinacións de síntomas para o diagnóstico da gripe[63]
Combinacións de síntomas e signos Sensibilidade Especificidade Como se reportou no estudo[66]
e previstos durante as epidemias locales de gripe

(prevalencia=66%)

Previstos durante a tempada de gripe

(prevalencia=25%)

Previstos fora da tempada de gripe

(prevalencia=2%)

VPP (Valor Preditivo Positivo) VPN (Valor Preditivo Negativo) VPP VPN VPP VPN
Febre e tose 64% 67% 79% 49% 39% 15% 4% 1%
Febre, tose e dor de garganta 56 71 79 45 39 17 4 2
Febre, tose e conxestión nasal 59 74 81 48 43 16 4 1

Dous estudos de análises de decisións[67][68] suxeriron que durante epidemias locais de gripe, a prevalencia estaría en torno ao 70%,[68] e polo tanto, os pacientes con algunha das combinacións de síntomas mencionadas máis arriba deberían, (se estivesen inmunodeprimidos, que é moi improbable), ser tratados con inhibidores da neuraminidasa sen necesidade da aplicación do test. Ata en ausencia dunha epidemia local, o tratamento estaría xustificado (segundo algúns, poucos pois, o tratamento sintomático e de sostén adoita preferirse dada a escasa eficacia e a toxicidade dos antivirais actuais, salvo na neogripe A de 2009), na poboación anciá durante a tempada "alta" de gripe xa que a prevalencia estaría por encima do 15%.[68]

Diagnóstico diferencial[editar | editar a fonte]

  • arrefriado común: pode ser difícil diferencialo nas súas primeiras fases, pero normalmente os síntomas da gripe son de presentación máis brusca (é característico que o paciente recorde incluso a hora exacta en que apareceron) e son máis intensos e duradeiros que os seus equivalentes no cadro catarral.
  • Farinxite estreptocócica: a súa clínica inicial pode ser similar pero pronto aparecen os exsudados purulentos típicos.
  • Adenovirus: os seus procesos teñen un inicio progresivo e o dor farínxeo é maior

A maior dificultade diagnóstica, se a epidemia aínda non está estabelecida, pode darse con:

  • Enterovirus e arbovirus: teñen un cadro clínico apenas distinguible pero pola contra sen tose. Ambos tipos de virus son, con frecuencia, responsables da chamada gripe abdominal.
  • Dengue: ten unha clínica (conxunto de síntomas e de signos) moi similar o da gripe.

Laboratorio[editar | editar a fonte]

Analítica xeral[editar | editar a fonte]

A VSG está pouco acelerada en contraste coa intensidade dos síntomas.

Os leucocitos poden aumentar ao comezo pero o característico é a leucopenia con linfocitose a partir do segundo día. Unha leucocitose superior a 15000 suxire complicación bacteriana.

Tests diagnósticos[editar | editar a fonte]

A dispoñibilidade de tests de laboratorio para o diagnóstico da gripe continúa mellorando. Os CDC dos Estados Unidos publican actualizacións dos test de laboratorio dispoñibles.[69] De acordo cos CDC, o diagnóstico rápido mediante os test de laboratorio dispoñibles teñen unha sensibilidade do 70-75% e unha especificidade do 90-95% en comparación cos cultivos do virus. Estes test poden ser especialmente útiles durante as tempadas de gripe (prevalencia=25%) pero non en ausencia de epidemias locais ou en tempada baixa (prevalencia=10%).

Os métodos serolóxicos (os antíxenos virais detéctanse con inmunofluorescencia ou con ELISA) son pouco útiles en clínica (pero si son moi útiles en epidemioloxía) pois requirese unha valoración e cuantificación evolutivas e obter soro da fase de convalecencia (cando xa cesou o perigo e se retirou o tratamento), de maneira que é positiva se hai cuadruplicación das taxas de anticorpos entre unha cuantificación e a seguinte. Prefírese a proba de anticorpos fixadores do complemento á da inhibición da hemaglutinación porque esta última depende das variacións de cepa ou subtipo.

O test da PCR en tempo real (RT-PCR) positivo na neogripe A determina o paso desde diagnóstico de sospeita a diagnóstico de probabilidade.

O diagnóstico de certeza só é posible coa identificación do virus mediante a inoculación das secrecións farínxeas en cultivos celulares de riñón de mono, ou máis habitualmente na cavidade amnial de embrións de polo.

Tratamento[editar | editar a fonte]

Habitual[editar | editar a fonte]

Os consellos xerais para unha persoa afectada de gripe son repouso, inxesta abundante de líquidos, evitar o consumo de alcohol (licor) e tabaco (no caso improbable de que lle apeteza ao paciente, polo menos os primeiros días) e un fármaco que alivie os síntomas, como o paracetamol, que sendo antitérmico e tamén analxésico alivia simultáneamente a febre e a dor. Pódese asociar con codeína (salvo en pacientes respiratorios crónicos pois deprime o centro respiratorio) para así evitar a tose pois é improductiva e polo tanto a súa supresión non é problemática xa que non provoca acumulación de secrecións. A asociación comercial de paracetamol con codeína non serve pois a dose desta só ten efecto analxésico e non antitoseno.

A aspirina non está indicada en nenos e adolescentes (e o tratamento previo parece aumentar a susceptibilidade de padecela) con síntomas de gripe (e tampouco en calquera outra situación febril) para evitar a aparición do síndrome de Reye, unha complicación infrecuente pero grave do fígado e do cerebro que pode afectarlles cando toman este antiinflamatorio no contexto dalgunhas enfermidades víricas (especialmente a infección por Influenzavirus B).[70]

A neumonía vírica na súa fase grave adoita requirir ingreso en coidados intensivos e requirir medidas de mantemento como oxixenoterapia, fluidoterapia, fisioterapia e neumoterapia.

Antibióticos[editar | editar a fonte]

Dado que a gripe é unha infección vírica os antibióticos (fármacos antibacterianos, pero inactivos fronte a virus) non melloran o cadro, salvo que se prescriban pola aparición dunha infección bacteriana secundaria, situación na que adoita ser útil a tinguidura de Gram e un antibiograma para elixir o antibiótico adecuado.

Non se deben administrar con fins profilácticos (preventivos), pois ademais da súa inutilidade, así seleccionanse cepas microbianas multiresistentes.

Antivirais[editar | editar a fonte]

Oseltamivir.
Amantadina.

Os fármacos antivirais teñen unha eficacia limitada, teñen toxicidade e os virus poden desenvolver resistencias ás drogas antivirais máis empregadas. Son especialmente útiles en pacientes de alto risco cando a epidemia xa está presente e non hai tempo para vacinar, así como en brotes nosocomiais.

Os dous tipos principais de antivirais son os inhibidores da neuraminidasa e os inhibidores M2 (derivados do adamantano).

Inhibidores da neuraminidasa[editar | editar a fonte]

Son de primeira elección na infección polo virus da gripe, aínda que o CDC estadounidense recomendou o uso de inhibidores M2 durante a tempada de gripe 2005/06.[71]

Lamentablemente un estudo demostrou que a administración do tratamento antiviral en pacientes con gripe provoca a aparición de resistencia durante a terapia, alterando o pronóstico da enfermidade. Iso ten importancia no impacto que leva o tratar masivamente a unha comunidade (~20% da poboación) durante unha pandemia, o cal pode provocar a desastrosa aparición de cepas resistentes durante o período da administración do tratamento.[72]

O oseltamivir (de nome comercial Tamiflu) e o zanamivir (Relenza) son inhibidores da neuraminidasa que foron deseñados para deter a propagación do virus no organismo humano.[73] Teñen un rango alto de efectividade tanto fronte a Influenzavirus A como B. O grupo colaborativo Cochrane para a gripe realizou estudos sobre estes fármacos concluíndo que axudan a reducir os síntomas e as complicacións derivadas da infección.[74] As diferentes cepas de virus da gripe presentan resistencias variables á súa acción polo que é imposible predecir que grado de resistencia se atopara nunha futura pandemia.[75]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 1,2 Merck Sharp & Dohme de España, S.A. (2005). «CAPÍTULO 186. Infecciones víricas». Manual Merck de información médica para el hogar (en castelán). Consultado o 15/11/2013. 
  2. 2,0 2,1 Eccles, R (2005). «Understanding the symptoms of the common cold and influenza». Lancet Infect Dis 5 (11): 718–25. doi:10.1016/S1473-3099(05)70270-X. PMID 16253889. 
  3. Kristina Duda, R.N (22 de decembro de 2006). «Seasonal Flu vs. Stomach Flu». About.com, forma parte de The New York Times Company (en inglés). Consultado o 1, 10 2008. 
  4. Lucy Atkins (15 de febreiro de 2005). «It's OK, you can kiss me». The Guardian (en inglés). Consultado o 26, 04 2012. 
  5. Reid AH, Fanning TG, Hultin JV, Taubenberger JK (1999). «Origin and evolution of the 1918 "Spanish" influenza virus hemagglutinin gene». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (4): 1651–6. doi:10.1073/pnas.96.4.1651. PMID 9990079. 
  6. J Gen Virol 87 (2006), 3655-3659; DOI 10.1099/vir.0.81843-0 article Recent H5N1 avian Influenza A virus increases rapidly in virulence to mice after a single passage in mice says "To prepare the original virus stock for this study, virus was propagated once in the allantoic cavity of embryonated eggs at 37 °C for 1–2 days and then stored at –80 °C until use."
  7. Suarez, D; Spackman E, Senne D, Bulaga L, Welsch A, Froberg K (2003). «The effect of various disinfectants on detection of avian influenza virus by real time RT-PCR». Avian Dis 47 (3 Suppl): 1091–5. PMID 14575118. 
  8. Center for Infectious Disease Research & Policy (CIDRAP) (28 de agosto de 2008). «Avian Influenza (Bird Flu): Implications for Human Disease». Academic Health Center - Universidad de Minnesota (en inglés). Consultado o 1, 10 2008. 
  9. Reuters (28 de agosto de 2008). «Flu viruses 'can live for decades' on ice». The New Zealand Herald (en inglés). Consultado o 1, 10 2008. 
  10. World Health Organization (WHO) (febreiro de 2006). «Avian influenza (" bird flu") - Fact sheet» (en inglés). Consultado o 1, 10 2008. 
  11. World Health Organization (WHO) (19 de agosto de 2005). «WHO position paper: influenza vaccines» (PDF). Weekly epidemiological record, Vol. 80, 33, pp. 277–288 (en inglés). Consultado o 1, 10 2008. 
  12. Villegas, P (1998). «Viral diseases of the respiratory system». Poult Sci 77 (8): 1143–5. PMID 9706079. 
  13. Horwood, F; Macfarlane J (2002). «Pneumococcal and influenza vaccination: current situation and future prospects» (PDF). Thorax. 57 Suppl 2: II24–II30. PMID 12364707. 
  14. Martin, P; Martin-Granel E (xuño 2006). «2,500-year evolution of the term epidemic». Emerg Infect Dis (en inglés) 12 (6). PMID 16707055. Consultado o 16/11/2013. 
  15. Hippocrates; Adams, Francis (transl.) (400 BCE). «Of the Epidemics». Consultado o 18-10-2006. 
  16. 16,0 16,1 16,2 Potter, CW (outubro 2006). «A History of Influenza». J Appl Microbiol. 91 (4): 572–579. doi:10.1046/j.1365-2672.2001.01492.x. PMID 11576290. 
  17. 17,0 17,1 Patterson, KD; Pyle GF (Spring 1991). «The geography and mortality of the 1918 influenza pandemic». Bull Hist Med. 65 (1): 4–21. PMID 2021692. 
  18. 18,0 18,1 18,2 18,3 18,4 Knobler S, Mack A, Mahmoud A, Lemon S (ed.). «1: The Story of Influenza». The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? Workshop Summary (2005). Washington, D.C.: The National Academies Press. pp. 60–61. 
  19. 19,0 19,1 19,2 Taubenberger, J; Reid A, Janczewski T, Fanning T (decembro 29 2001). «Integrating historical, clinical and molecular genetic data in order to explain the origin and virulence of the 1918 Spanish influenza virus». Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 356 (1416): 1829–39. doi:10.1098/rstb.2001.1020. PMID 11779381. 
  20. Simonsen, L; Clarke M, Schonberger L, Arden N, Cox N, Fukuda K (xulio 1998). «Pandemic versus epidemic influenza mortality: a pattern of changing age distribution». J Infect Dis 178 (1): 53–60. PMID 9652423. 
  21. Tumpey, Terrence M; et al (xulio 2005). «Characterization of the Reconstructed 1918 Spanish Influenza Pandemic Virus». Science 310 (77). doi:10.1126/science.1119392. 
  22. 22,0 22,1 22,2 22,3 22,4 Hilleman, M (agosto 19 2002). «Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control». Vaccine 20 (25–26): 3068–87. doi:10.1016/S0264-410X(02)00254-2. PMID 12163258. 
  23. Shimizu, K (outubro 1997). «History of influenza epidemics and discovery of influenza virus». Nippon Rinsho 55 (10): 2505–201. PMID 9360364. 
  24. Smith, W; Andrewes CH, Laidlaw PP (1933). «A virus obtained from influenza patients». Lancet 2: 66–68. doi:10.1016/S0140-6736(00)78541-2. 
  25. http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1946/index.html
  26. Sir Frank Macfarlane Burnet: Biography The Nobel Foundation. Accessed 22 Oct 06
  27. Kendall, H (2006). «Vaccine Innovation: Lessons from World War II» (PDF). Journal of Public Health Policy 27 (1): 38–57. doi:10.1057/palgrave.jphp.3200064. 
  28. Kawaoka Y (editor). (2006). Caister Academic Press, ed. Influenza Virology: Current Topics (en inglés). ISBN 978-1-904455-06-6. Consultado o 17/11/2013. 
  29. 29,0 29,1 Harrison Principios de Medicina Interna 16a edición (2006). McGraw-Hill, ed. «Influenza o gripe». Harrison online en español (en castelán). Consultado o 17/11/2013. 
  30. 30,0 30,1 30,2 Base de datos del ICTV (ed.). «Virus Taxonomy». Consultado o 17/11/2013. «Lista de especies do Xénero Influenzavirus A» 
  31. Klenk et al. (2008). «Avian Influenza: Molecular Mechanisms of Pathogenesis and Host Range». En Caister Academic Press. Animal Viruses: Molecular Biology (en inglés). ISBN 978-1-904455-22-6. Consultado o 17/11/2013. 
  32. Fouchier, R; Schneeberger P, Rozendaal F, Broekman J, Kemink S, Munster V, Kuiken T, Rimmelzwaan G, Schutten M, Van Doornum G, Koch G, Bosman A, Koopmans M, Osterhaus A (2004). «Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome». Proc Natl Acad Sci U S a 101 (5): 1356–61. doi:10.1073/pnas.0308352100. PMID 14745020. Consultado o 17/11/2013. 
  33. 33,0 33,1 Hay, A; Gregory V, Douglas A, Lin Y (Dec 29 2001). «The evolution of human influenza viruses». Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 356 (1416): 1861–70. doi:10.1098/rstb.2001.0999. PMID 11779385. 
  34. Osterhaus, A; Rimmelzwaan G, Martina B, Bestebroer T, Fouchier R (2000). «Influenza B virus in seals». Science 288 (5468): 1051–3. doi:10.1126/science.288.5468.1051. PMID 10807575. 
  35. Nobusawa, E; Sato K (Apr 2006). «Comparison of the mutation rates of human influenza A and B viruses». J Virol 80 (7): 3675–8. doi:10.1128/JVI.80.7.3675-3678.2006. PMID 16537638. 
  36. R, Webster; Bean W, Gorman O, Chambers T, Kawaoka Y (1992). «Evolution and ecology of influenza A viruses». Microbiol Rev 56 (1): 152–79. PMID 1579108. 
  37. Zambon, M (Nov 1999). «Epidemiology and pathogenesis of influenza». J Antimicrob Chemother. 44 Suppl B: 3–9. doi:10.1093/jac/44.suppl_2.3. PMID 10877456. 
  38. Matsuzaki, Y; Sugawara K, Mizuta K, Tsuchiya E, Muraki Y, Hongo S, Suzuki H, Nakamura K (2002). «Antigenic and genetic characterization of influenza C viruses which caused two outbreaks in Yamagata City, Japan, in 1996 and 1998». J Clin Microbiol 40 (2): 422–9. doi:10.1128/JCM.40.2.422-429.2002. PMID 11825952. 
  39. Matsuzaki, Y; Katsushima N, Nagai Y, Shoji M, Itagaki T, Sakamoto M, Kitaoka S, Mizuta K, Nishimura H (May 1 2006). «Clinical features of influenza C virus infection in children». J Infect Dis 193 (9): 1229–35. doi:10.1086/502973. PMID 16586359. 
  40. Katagiri, S; Ohizumi A, Homma M (Jul 1983). «An outbreak of type C influenza in a children's home». J Infect Dis 148 (1): 51–6. PMID 6309999. 
  41. International Committee on Taxonomy of Viruses descriptions of: Orthomyxoviridae, Influenzavirus B and Influenzavirus C
  42. International Committee on Taxonomy of Viruses. «The Universal Virus Database, version 4: Influenza A». 
  43. Ghedin, E; Sengamalay N, Shumway M, Zaborsky J, Feldblyum T, Subbu V, Spiro D, Sitz J, Koo H, Bolotov P, Dernovoy D, Tatusova T, Bao Y, St George K, Taylor J, Lipman D, Fraser C, Taubenberger J, Salzberg S (Oct 20 2005). «Large-scale sequencing of human influenza reveals the dynamic nature of viral genome evolution». Nature 437 (7062): 1162–6. doi:10.1038/nature04239. PMID 16208317. 
  44. Suzuki, Y (2005). «Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses». Biol Pharm Bull 28 (3): 399–408. doi:10.1248/bpb.28.399. PMID 15744059. 
  45. Wilson, J; von Itzstein M (Jul 2003). «Recent strategies in the search for new anti-influenza therapies». Curr Drug Targets 4 (5): 389–408. doi:10.2174/1389450033491019. PMID 12816348. 
  46. 46,0 46,1 Wagner, R; Matrosovich M, Klenk H (maio–xuño 2002). «Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections». Rev Med Virol 12 (3): 159–66. doi:10.1002/rmv.352. PMID 11987141. 
  47. Lakadamyali, M; Rust M, Babcock H, Zhuang X (agosto 5 2003). «Visualizing infection of individual influenza viruses». Proc Natl Acad Sci U S a 100 (16): 9280–5. doi:10.1073/pnas.0832269100. PMID 12883000. 
  48. Cros, J; Palese P (setembro 2003). «Trafficking of viral genomic RNA into and out of the nucleus: influenza, Thogoto and Borna disease viruses». Virus Res 95 (1–2): 3–12. doi:10.1016/S0168-1702(03)00159-X. PMID 12921991. 
  49. Kash, J; Goodman A, Korth M, Katze M (Jul 2006). «Hijacking of the host-cell response and translational control during influenza virus infection». Virus Res 119 (1): 111–20. doi:10.1016/j.virusres.2005.10.013. PMID 16630668. 
  50. Nayak, D; Hui E, Barman S (Dec 2004). «Assembly and budding of influenza virus». Virus Res 106 (2): 147–65. doi:10.1016/j.virusres.2004.08.012. PMID 15567494. 
  51. Drake, J (maio 1 1993). «Rates of spontaneous mutation among RNA viruses». Proc Natl Acad Sci USA 90 (9): 4171–5. doi:10.1073/pnas.90.9.4171. PMID 8387212. 
  52. Schmitz N, Kurrer M, Bachmann M, Kopf M (2005). «Interleukin-1 is responsible for acute lung immunopathology but increases survival of respiratory influenza virus infection». J Virol 79 (10): 6441–8. doi:10.1128/JVI.79.10.6441-6448.2005. PMID 15858027. 
  53. Winther B, Gwaltney J, Mygind N, Hendley J (1998). «Viral-induced rhinitis». Am J Rhinol 12 (1): 17–20. doi:10.2500/105065898782102954. PMID 9513654. 
  54. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2006–2007 influenza season WHO report 14 de febreiro de 2006. Visto 31/01/2015 (en inglés)
  55. GUTIERREZ, Eliana Battaggia, LI, Ho Yeh, SANTOS, Ana Catarina De Seixas et al. Effectiveness of influenza vaccination in elderly outpatients in São Paulo city, Brazil. Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo [online]. 2001, vol. 43, no. 6 [citado o 10 de setembro de 2008], pp. 317-320. Dispoñibel na World Wide Web: [1]. ISSN 0036-4665. doi: 10.1590/S0036-46652001000600003. (en inglés)
  56. Weather and the Flu Season NPR Day to Day, 17 de decembro de 2003. Visto 31/01/2015 (en inglés)
  57. Lowen AC, Mubareka S, Steel J, Palese P (2007). «Influenza virus transmission is dependent on relative humidity and temperature». PLoS Pathog. (en inglés) 3 (10): 1470–6. doi:10.1371/journal.ppat.0030151. PMID 17953482. 
  58. Shek LP, Lee BW. "Epidemiology and seasonality of respiratory tract virus infections in the tropics." Paediatr Respir Rev. 2003 Jun;4(2):105–11. PMID 12758047
  59. Dushoff J, Plotkin JB, Levin SA, Earn DJ. "Dynamical resonance can account for seasonality of influenza epidemics." Proc Natl Acad Sci U S A. 30 de novembro de 2004;101(48):16915–6. PMID 15557003
  60. Angelo SJ, Marshall PS, Chrissoheris MP, Chaves AM. "Clinical characteristics associated with poor outcome in patients acutely infected with Influenza A." Conn Med. 2004 Apr;68(4):199–205. PMID 15095826
  61. Murin S, Bilello K (2005). «Respiratory tract infections: another reason not to smoke». Cleve Clin J Med 72 (10): 916–20. PMID 16231688. 
  62. Kerr AA, McQuillin J, Downham MA, Gardner PS (1975). «Gastric 'flu influenza B causing abdominal symptons in children». Lancet 1 (7902): 291–5. doi:10.1016/S0140-6736(75)91205-2. PMID 46444. 
  63. 63,0 63,1 63,2 Call S, Vollenweider M, Hornung C, Simel D, McKinney W (2005). «Does this patient have influenza?». JAMA 293 (8): 987–97. doi:10.1001/jama.293.8.987. PMID 15728170. 
  64. Monto A, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J (2000). «Clinical signs and symptoms predicting influenza infection». Arch Intern Med (en inglés) 160 (21): 3243–7. doi:10.1001/archinte.160.21.3243. PMID 11088084. Consultado o 24/02/2015. 
  65. Centers for Disease Control and Prevention. Weekly Report: Influenza Summary Update. Accessed xaneiro 1, 2007.
  66. .
  67. Smith K, Roberts M (2002). «Cost-effectiveness of newer treatment strategies for influenza». Am J Med 113 (4): 300–7. doi:10.1016/S0002-9343(02)01222-6. PMID 12361816. 
  68. 68,0 68,1 68,2 Rothberg M, Bellantonio S, Rose D (2003). «Management of influenza in adults older than 65 years of age: cost-effectiveness of rapid testing and antiviral therapy». Ann Intern Med (en inglés) 139 (5 Pt 1): 321–9. PMID 12965940. Consultado o 24/02/2015. 
  69. Centers for Disease Control and Prevention. Lab Diagnosis of Influenza. Aceso o 5 de Abril de 2015
  70. Glasgow, J; Middleton B (2001). «Reye syndrome — insights on causation and prognosis». Arch Dis Child (en inglés) 85 (5): 351–3. doi:10.1136/adc.85.5.351. PMID 11668090. 
  71. Centers for Disease Control and Prevention, ed. (21 de xullo do 2006). «2005-06 U.S. INFLUENZA SEASON SUMMARY» (en inglés). Consultado o 15 de agosto do 2015. 
  72. Erro no código da cita: Etiqueta <ref> non válida; non se forneceu texto para as referencias de nome scielochile
  73. Moscona, A (2005). «Neuraminidase inhibitors for influenza». N Engl J Med (en inglés) 353 (13): 1363–73. doi:10.1056/NEJMra050740. PMID 16192481. Consultado o 15 de agosto do 2015. 
  74. Jefferson, T; Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D (2006). «Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults». Cochrane Database Syst Rev 3: CD001265. doi:10.1002/14651858.CD001265.pub2. PMID 16855962. 
  75. Webster, Robert G. (2006). «H5N1 Influenza — Continuing Evolution and Spread». N Engl J Med (en inglés) 355 (21): 2174–77. doi:10.1056/NEJMp068205. PMID 16192481. Consultado o 15 de agosto do 2015. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Commons
Commons ten máis contidos multimedia na categoría: Gripe