Resistina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Estrutura cristalográfica dun hexámero de resistina de rato, co extremo N-terminal en azul e o C-terminal en vermello.

A resistina, tamén chamada factor secretor específico do tecido adiposo (ADSF), é unha proteína rica en cisteína codificada nos humanos no xene RETN do cromosoma 19. [1] A resistina é unha citocina que ten un papel fisiolóxico moi controvertido en relación coa súa influencia na obesidade e na diabetes mellitus tipo II. [2]

Nos primates, porcos, e cans, a resistina segrégase polas células inmunes e epiteliais, e nos roedores segrégase polo tecido adiposo. A lonxitude do pre-péptido de resistina humano é de 108 residuos de aminoácidos e no rato e rata é de 114 aminoácidos; o seu peso molecular é de ~12,5 kDa.

Descubrimento[editar | editar a fonte]

A resistina descubriuse en 2001 polo grupo do Dr. Mitchell A. Lazar da Escola de Medicina da Universidade de Pensilvania. [3] Déuselle o nome de resistina porque se observou resistencia á insulina en ratos aos que lles fora inxectada resistina. A resistina era producida e liberada polo tecido adiposo para realizar funcións endócrinas probablemente implicadas na resistencia á insulina. Esta idea xurdiu principalmente dos estudos que demostraban que os niveis de resistina no soro sanguíneo aumentaban coa obesidade en varios sistemas modelo de investigación (humanos, ratas, e ratos). [3][4][5][6][7] Despois destas observacións iniciais, outras investigacións asociaron a resistina a outros procesos fisiolóxicos como a inflamación e a homeostase enerxética. [8][9][10]

Neste artigo discutiranse as investigacións actuais que suxiren a asociación da resistina coa inflamación, homeostase enerxética, incluíndo o papel que se lle atribúe na resistencia á insulina nos suxeitos obesos.

Inflamación[editar | editar a fonte]

A inflamación é a primeira resposta inmunitaria innata á infección ou irritación causada pola acumulación na zona de leucocitos (neutrófilos, mastocitos, etc.) e da súa secreción de substancias bioxénicas inflamatorias, como histamina, prostaglandinas, e citocinas pro-inflamatorias. Descubriuse recentemente que a resistina participa tamén na resposta inflamatoria. [11][12][13][14]

Outro apoio ao seu papel inflamatorio é que se encontrou que a resistina incrementa a transcrición de certos xenes, o que orixina o aumento da expresión de varias citocinas proinflamatorias incluíndo entre outras a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-12 (IL-12), e o factor de necrose tumoral α (TNF-α) por un mecanismo mediado polo factor NF-κB. [15][16] Tamén se demostrou que a resistina fai aumentar a molécula-1 de adhesion (ICAM1), a molécula-1 de adhesión celular vascular (VCAM1) e a CCL2, todas as cales interveñen en vías quimiotácticas implicadas no recrutamento de leucocitos nos sitios de infección. [17] Os niveis da propia resistina poden aumentar por efecto das interleucinas e tamén por antíxenos microbianos como os lipopolisacáridos, [18] que son recoñecidos polos leucocitos. Os resultados obtidos suxiren que a resistina pode funcionar como unha conexión na ben coñecida asociación entre inflamación e resistencia á insulina. [19]

Investigacións recentes atoparon unha correlación positiva entre obesidade, resistencia á insulina e inflamación crónica, [20][21] que se cre están dirixidas en parte pola sinalización por resistina. Porén, esta idea foi recentemente posta en dúbida por un estudo que indica que un aumento nos niveis de resistina en persoas con nefropatías crónicas está asociado co declive da función renal e a inflamación, pero non coa resistencia á insulina. [22] En calquera caso, en canto á relación entre a resistina e a resposta inflamatoria, pódese dicir que a resistina ten características de citocina pro-inflamatoria, e podería actuar como un nodo chave nas doenzas inflamatorias con ou sen resistencia á insulina asociada.

Obesidade e resistencia á insulina[editar | editar a fonte]

Argumentos a favor[editar | editar a fonte]

Moito do que se hipotetizou sobre o papel da resistina no metabolismo enerxético e diabetes mellitus de tipo 2 pode derivarse de estudos que indican unha forte correlación entre a resistina e a obesidade. A crenza subxacente entre os partidarios desta teoría é que os niveis séricos de resistina se incrementan ao haber un aumento da adiposidade. [4][10][23][24] Á inversa, os niveis de resistina séricos diminúen ao decrecer a adiposidade despois de certos tratamentos médicos. [25] Especificamente, a obesidade no tecido adiposo abdominal (obesidade central) está moi correlacionada co incremento de resistina, e parece ser esta a principal rexión do tecido adiposo que contribúe a aumentar os niveis de resistina sérica. [7] Este feito ten implicacións significativas dada a asociación que se sabe que existe entre a obesidade central e a resistencia á insulina. [5][26]

O aumento dos niveis séricos de resistina podería explicarse pola resistencia á insulina asociada co aumento de adiposidade. Moitos investigadores atoparon correlacións positivas entre os niveis de resistina e a resistencia á insulina. [27][28][29][30] Outras investigacións confirman unha correlación directa entre os niveis de resistina e a diabetes mellitus tipo 2.[3][23][31][32] Dado que o aumento de resistina é polo menos en parte debido á resistencia á insulina asociada coa diabetes mellitus tipo 2, a administración de fármacos dirixidos especificamente a actuar sobre as cascadas que dan lugar a un descenso dos niveis séricos de resistina en pacientes de diabetes mellitus tipo 2, podería ter enormes beneficios terapéuticos. [33]

Argumentos en contra[editar | editar a fonte]

Aínda que hai moitas probas que apoian a teoría da resistina como conexión entre a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2, esta teoría non ten o apoio de toda a comunidade científica, porque están aparecendo moitos estudos que presentan evidencias que non concordan con ela. [34][35][36] Neses estudos observáronse descensos significativos das concentracións séricas de reisistina ao aumentar a adiposidade [37][38][39] que suxiren que a resistina non só diminúe nas persoas obesas senón que tamén é un candidato improbable para ser a conexión entre a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2. Presentáronse datos que contradicen a idea de que a perda de peso coincida cun descenso das concentracións séricas de resisitina, e atopouse que, polo contrario, coincide cun marcado incremento da resistina sérica. [15] En realidade, case todos os resultados (obtidos moitas veces nas mesmas condicións experimentais) presentados polos grupos que se opoñen á teoría da reisistina como conexión son exactamente os opostos dos presentados polos grupos partidarios de dita teoría. A idea de que a resistina serve de conexión entre a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2 está agora sendo examinada en profundidade, xa que investigacións recentes confirmaron unha expresión bastante ampla da resistina en moitos tecidos e células e non só naqueles característicos da obesidade, como os adipocitos.

Actualmente hai case tantos científicos contrarios coma partidarios da teoría en discusión, polo que as probabilidades de que no futuro se siga vendo á resistina como o nodo chave que ligue a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2 están diminuíndo moito. Esta polémica formula a cuestión da sincronía da metodoloxía usada por ambos os grupos, que dá lugar a resultados opostos. En conclusión, pódese concluír que a resistina ten un papel incompletamente definido na homeostase enerxética e ten propiedades demostradas proinflamatorias nos lugares de infección.

Estrutura[editar | editar a fonte]

A resistina pertence á familia das proteínas RELM (moléculas similares á resistina ou resisitin like molecules). A molécula consta de varias subunidades e nas mostras tomadas do soro sanguíneo pode aparecer como hexámero ou como trímero. As estruturas cristalinas da resistina mostran unha composición inusual de varias subunidades que conforman a súa estrutura, que se manteñen unidas por enlaces non covalentes. [40] Cada subunidade proteica comprende un dominio de "cabeza" en sandwich beta, onde está o extrremo carboxilo terminal rico en pontes disulfuro e un segmento "cola" amino terminal en hélice alfa. Os segmentos en hélice alfa asócianse para formar enrolamentos de tres fibras, e na formación de hexámeros cola-cola median pontes disulfuro intercatenarios na superficie exposta. O dominio globular da resistina contén cinco pontes disulfuro (Cys35-Cys88, Cys47-Cys87, Cys56-Cys73, Cys58-Cys75, e Cys62-Cys77). [40]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Wang H, Chu WS, Hemphill C, Elbein SC (June 2002). "Human resistin gene: molecular scanning and evaluation of association with insulin sensitivity and type 2 diabetes in Caucasians". J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (6): 2520–4. DOI:10.1210/jc.87.6.2520. PMID 12050208.
  2. Lazar MA (October 2007). "Resistin- and Obesity-associated metabolic diseases". Horm. Metab. Res. 39 (10): 710–6. DOI:10.1055/s-2007-985897. PMID 17952831.
  3. 3,0 3,1 3,2 Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA (January 2001). "The hormone resistin links obesity to diabetes". Nature 409 (6818): 307–12. DOI:10.1038/35053000. PMID 11201732.
  4. 4,0 4,1 Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, Watson W, Kerr K, Jones R, Zhu Q, Considine RV (November 2003). "Serum resistin (FIZZ3) protein is increased in obese humans". J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (11): 5452–5. DOI:10.1210/jc.2002-021808. PMID 14602788.
  5. 5,0 5,1 Gabriely I, Ma XH, Yang XM, Atzmon G, Rajala MW, Berg AH, Scherer P, Rossetti L, Barzilai N (October 2002). "Removal of visceral fat prevents insulin resistance and glucose intolerance of aging: an adipokine-mediated process?". Diabetes 51 (10): 2951–8. DOI:10.2337/diabetes.51.10.2951. PMID 12351432.
  6. Levy JR, Davenport B, Clore JN, Stevens W (March 2002). "Lipid metabolism and resistin gene expression in insulin-resistant Fischer 344 rats". Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 282 (3): E626–33. DOI:10.1152/ajpendo.00346.2001. PMID 11832366.
  7. 7,0 7,1 McTernan CL, McTernan PG, Harte AL, Levick PL, Barnett AH, Kumar S (January 2002). "Resistin, central obesity, and type 2 diabetes". Lancet 359 (9300): 46–7. DOI:10.1016/S0140-6736(02)07281-1. PMID 11809189.
  8. Adeghate E (October 2004). "An update on the biology and physiology of resistin". Cell. Mol. Life Sci. 61 (19–20): 2485–96. DOI:10.1007/s00018-004-4083-2. PMID 15526156.
  9. Stumvoll M, Häring H (November 2002). "Resistin and adiponectin--of mice and men". Obes. Res. 10 (11): 1197–9. DOI:10.1038/oby.2002.162. PMID 12429885.
  10. 10,0 10,1 Vendrell J, Broch M, Vilarrasa N, Molina A, Gómez JM, Gutiérrez C, Simón I, Soler J, Richart C (June 2004). "Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity". Obes. Res. 12 (6): 962–71. DOI:10.1038/oby.2004.118. PMID 15229336.
  11. Holcomb IN, Kabakoff RC, Chan B, Baker TW, Gurney A, Henzel W, Nelson C, Lowman HB, Wright BD, Skelton NJ, Frantz GD, Tumas DB, Peale FV Jr, Shelton DL, Hébert CC (August 2000). "FIZZ1, a novel cysteine-rich secreted protein associated with pulmonary inflammation, defines a new gene family". EMBO J. 19 (15): 4046–55. DOI:10.1093/emboj/19.15.4046. PMC 306596. PMID 10921885. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=306596.
  12. Kusminski CM, da Silva NF, Creely SJ, Fisher FM, Harte AL, Baker AR, Kumar S, McTernan PG (January 2007). "The in vitro effects of resistin on the innate immune signaling pathway in isolated human subcutaneous adipocytes". J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (1): 270–6. DOI:10.1210/jc.2006-1151. PMID 17062773.
  13. Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M (December 2006). "Resistin, a new adipokine, is related to inflammation and renal function in kidney allograft recipients". Transplant. Proc. 38 (10): 3434–6. DOI:10.1016/j.transproceed.2006.10.140. PMID 17175295.
  14. Nagaev I, Bokarewa M, Tarkowski A, Smith U (2006). Valcarcel, Juan. ed. "Human Resistin Is a Systemic Immune-Derived Proinflammatory Cytokine Targeting both Leukocytes and Adipocytes". PLoS ONE 1 (1): e31. DOI:10.1371/journal.pone.0000031. PMC 1762367. PMID 17183659. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1762367.
  15. 15,0 15,1 Milan G, Granzotto M, Scarda A, Calcagno A, Pagano C, Federspil G, Vettor R (November 2002). "Resistin and adiponectin expression in visceral fat of obese rats: effect of weight loss". Obes. Res. 10 (11): 1095–103. DOI:10.1038/oby.2002.149. PMID 12429872.
  16. Silswal N, Singh AK, Aruna B, Mukhopadhyay S, Ghosh S, Ehtesham NZ (September 2005). "Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway". Biochem. Biophys. Res. Commun. 334 (4): 1092–101. DOI:10.1016/j.bbrc.2005.06.202. PMID 16039994.
  17. Verma S, Li SH, Wang CH, Fedak PW, Li RK, Weisel RD, Mickle DA (August 2003). "Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction". Circulation 108 (6): 736–40. DOI:10.1161/01.CIR.0000084503.91330.49. PMID 12874180.
  18. Lu SC, Shieh WY, Chen CY, Hsu SC, Chen HL (October 2002). "Lipopolysaccharide increases resistin gene expression in vivo and in vitro". FEBS Lett. 530 (1–3): 158–62. DOI:10.1016/S0014-5793(02)03450-6. PMID 12387885. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014579302034506.
  19. Wellen KE, Hotamisligil GS (May 2005). "Inflammation, stress, and diabetes". J. Clin. Invest. 115 (5): 1111–9. DOI:10.1172/JCI25102. PMC 1087185. PMID 15864338. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1087185.
  20. Wulster-Radcliffe MC, Ajuwon KM, Wang J, Christian JA, Spurlock ME (April 2004). "Adiponectin differentially regulates cytokines in porcine macrophages". Biochem. Biophys. Res. Commun. 316 (3): 924–9. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.02.130. PMID 15033490.
  21. Yokota T, Oritani K, Takahashi I, Ishikawa J, Matsuyama A, Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Tenner AJ, Tomiyama Y, Matsuzawa Y (September 2000). "Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages". Blood 96 (5): 1723–32. PMID 10961870. http://www.bloodjournal.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10961870.
  22. Axelsson J, Bergsten A, Qureshi AR, Heimbürger O, Bárány P, Lönnqvist F, Lindholm B, Nordfors L, Alvestrand A, Stenvinkel P (February 2006). "Elevated resistin levels in chronic kidney disease are associated with decreased glomerular filtration rate and inflammation, but not with insulin resistance". Kidney Int. 69 (3): 596–604. DOI:10.1038/sj.ki.5000089. PMID 16395259.
  23. 23,0 23,1 Asensio C, Cettour-Rose P, Theander-Carrillo C, Rohner-Jeanrenaud F, Muzzin P (May 2004). "Changes in glycemia by leptin administration or high-fat feeding in rodent models of obesity/type 2 diabetes suggest a link between resistin expression and control of glucose homeostasis". Endocrinology 145 (5): 2206–13. DOI:10.1210/en.2003-1679. PMID 14962997.
  24. Lee JH, Bullen JW, Stoyneva VL, Mantzoros CS (March 2005). "Circulating resistin in lean, obese, and insulin-resistant mouse models: lack of association with insulinemia and glycemia". Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 288 (3): E625–32. DOI:10.1152/ajpendo.00184.2004. PMID 15522996.
  25. Valsamakis G, McTernan PG, Chetty R, Al Daghri N, Field A, Hanif W, Barnett AH, Kumar S (April 2004). "Modest weight loss and reduction in waist circumference after medical treatment are associated with favorable changes in serum adipocytokines". Metab. Clin. Exp. 53 (4): 430–4. DOI:10.1016/j.metabol.2003.11.022. PMID 15045687.
  26. Duman BS, Turkoglu C, Gunay D, Cagatay P, Demiroglu C, Buyukdevrim AS (August 2003). "The interrelationship between insulin secretion and action in type 2 diabetes mellitus with different degrees of obesity: evidence supporting central obesity". Diabetes Nutr. Metab. 16 (4): 243–50. PMID 14768774.
  27. Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, Görgün CZ, Uysal KT, Maeda K, Karin M, Hotamisligil GS (November 2002). "A central role for JNK in obesity and insulin resistance". Nature 420 (6913): 333–6. DOI:10.1038/nature01137. PMID 12447443. http://www.hsph.harvard.edu/GSH-LAB/tnf-ins.html.
  28. Rajala MW, Qi Y, Patel HR, Takahashi N, Banerjee R, Pajvani UB, Sinha MK, Gingerich RL, Scherer PE, Ahima RS (July 2004). "Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting". Diabetes 53 (7): 1671–9. DOI:10.2337/diabetes.53.7.1671. PMID 15220189.
  29. Silha JV, Krsek M, Skrha JV, Sucharda P, Nyomba BL, Murphy LJ (October 2003). "Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance". Eur. J. Endocrinol. 149 (4): 331–5. DOI:10.1530/eje.0.1490331. PMID 14514348.
  30. Smith SR, Bai F, Charbonneau C, Janderová L, Argyropoulos G (July 2003). "A promoter genotype and oxidative stress potentially link resistin to human insulin resistance". Diabetes 52 (7): 1611–8. DOI:10.2337/diabetes.52.7.1611. PMID 12829623.
  31. Fujinami A, Obayashi H, Ohta K, Ichimura T, Nishimura M, Matsui H, Kawahara Y, Yamazaki M, Ogata M, Hasegawa G, Nakamura N, Yoshikawa T, Nakano K, Ohta M (January 2004). "Enzyme-linked immunosorbent assay for circulating human resistin: resistin concentrations in normal subjects and patients with type 2 diabetes". Clin. Chim. Acta 339 (1–2): 57–63. DOI:10.1016/j.cccn.2003.09.009. PMID 14687894.
  32. McTernan PG, Fisher FM, Valsamakis G et al. (December 2003). "Resistin and type 2 diabetes: regulation of resistin expression by insulin and rosiglitazone and the effects of recombinant resistin on lipid and glucose metabolism in human differentiated adipocytes". J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (12): 6098–106. DOI:10.1210/jc.2003-030898. PMID 14671216.
  33. Tjokroprawiro A (2006). "New approach in the treatment of T2DM and metabolic syndrome (focus on a novel insulin sensitizer)". Acta Med Indones 38 (3): 160–6. PMID 17119268.
  34. Fain JN, Cheema PS, Bahouth SW, Lloyd Hiler M (January 2003). "Resistin release by human adipose tissue explants in primary culture". Biochem. Biophys. Res. Commun. 300 (3): 674–8. DOI:10.1016/S0006-291X(02)02864-4. PMID 12507502.
  35. Lee JH, Chan JL, Yiannakouris N, Kontogianni M, Estrada E, Seip R, Orlova C, Mantzoros CS (October 2003). "Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects". J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (10): 4848–56. DOI:10.1210/jc.2003-030519. PMID 14557464.
  36. Nagaev I, Smith U (July 2001). "Insulin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle". Biochem. Biophys. Res. Commun. 285 (2): 561–4. DOI:10.1006/bbrc.2001.5173. PMID 11444881.
  37. Heilbronn LK, Rood J, Janderova L, Albu JB, Kelley DE, Ravussin E, Smith SR' (April 2004). "Relationship between serum resistin concentrations and insulin resistance in nonobese, obese, and obese diabetic subjects". J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 (4): 1844–8. DOI:10.1210/jc.2003-031410. PMID 15070954.
  38. Savage DB, Sewter CP, Klenk ES, Segal DG, Vidal-Puig A, Considine RV, O'Rahilly S (October 2001). "Resistin / Fizz3 expression in relation to obesity and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma action in humans". Diabetes 50 (10): 2199–202. DOI:10.2337/diabetes.50.10.2199. PMID 11574398.
  39. Way JM, Görgün CZ, Tong Q, Uysal KT, Brown KK, Harrington WW, Oliver WR Jr, Willson TM, Kliewer SA, Hotamisligil GS (July 2001). "Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists". J. Biol. Chem. 276 (28): 25651–3. DOI:10.1074/jbc.C100189200. PMID 11373275.
  40. 40,0 40,1 PDB 1rfx; Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L (May 2004). "Disulfide-dependent multimeric assembly of resistin family hormones". Science 304 (5674): 1154–8. doi:10.1126/science.1093466. PMID 15155948.

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

  • MeshName|Resistin [1]