Amilina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Non se debe confundir con anilina.
Secuencia de aminoácidos da amilina coas pontes disulfuro e os puntos de corte utilizados polo encima degradador da insulina indicados con frechas.

A amilina ou polipéptido amiloide dos illotes (IAPP), é unha hormona peptídica de 37 aminoácidos segregada polas células beta dos illotes de Langerhans do páncreas xunto coa insuliina (a proporción amilina:insulina é de 1:100).[1] O xene da amilina humana está no cromosoma 12.

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

Os depósitos amiloides derivados do polipéptido amiloide dos illotes (IAPP, ou amilina) atópanse comunmente nos illotes de Langerhans de pacientes que sofren diabetes mellitus tipo 2, ou teñen un insulinoma (cáncer). Aínda que se coñecía desde había tempo a asociación da amilina co desenvolvemento da diabetes tipo 2, [2] o seu papel directo como causante foi máis difícil de establecer. Os resultados recentes suxiren que a amilina, igual que o beta-amiloide (Abeta) relacionado asociados coa enfermidade de Alzheimer, pode inducir a morte celular por apoptose nas células beta produtoras de insulina, un efecto que pode ser relevante para o desenvolvemento da diabetes tipo 2. [3]

Un estudo recente informa dun efecto sinérxico para a perda de peso na coadministración de leptina e amilina en ratas con obesidade inducida pola dieta, que fai recuperar a sensibilidade hipotalámica á leptina. [4] Finalmente, un estudo proteómico recente mostrou que a amilina humana comparte dianas de toxicidade comúns co beta-amiloide (Abeta), o que é unha evidencia de que a diabetes tipo 2 e a enfermidade de Alzheimer comparten mecanismos de toxicidade comúns. [5]

Funcións[editar | editar a fonte]

A amilina funciona como un compoñente do páncreas endócrino que contribúe ao control da glicemia. O péptido segrégase nos illotes de Langerhans á circulación sanguínea e é eliminado por peptidases nos riles. Non se encontra na urina.

As funcións metabólicas da amilina son ser un inhibidor da aparición de nutrientes, especialmente glicosa, no plasma sanguíneo. [6] Deste modo funciona sinerxicamente coa insulina, xunto coa que é cosegregada polas células beta do páncreas en resposta ás comidas. O efecto global de facer máis lenta a aparición en sangue da glicosa procedente das comidas lévase a cabo coordinando que o baleiramento gástrico se faga máis lento, inhibindo a secreción dixestiva de ácidos gástricos, encimas pancreáticos e secreción de bile, e por medio da redución resultante do consumo de comida. A aparición de glicosa no sangue faise máis lenta ao inhibir a secreción da hormona gliconeoxénica glicagón. Estas accións, levadas a cabo principalmente por medio das áreas sensibles á glicosa do tronco cerebral (a area postrema), poden ser anuladas durante a hipoglicemia. En conxunto reducen a demanda total de insulina. [7]

A amilina tamén actúa no metabolismo dos ósos, xunto cos péptidos relacionados calcitonina e o péptido relacionado co xene da calcitonina. [6]

A amilina dos roedores knockout non pode producir o síntoma anoréxico que segue a unha comida. Como é un péptido amidado, como moitos neuropéptidos, crese que nos roedores normais é responsable do efecto anoréxico.

Estrutura e formación de amiloides[editar | editar a fonte]

A forma humana do IAPP ou amilina ten a seguinte secuencia de aminoácidos (ver o significado das letras en aminoácido):

KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY.

A secuencia presenta unha ponte disulfuro entre os residuos de cisteína 2 e 7. Tanto o extremo C-terminal amidado coma as pontes disulfuro son necesarias para a actividade biolóxica completa da amilina. [8]

O IAPP pode formar fibrilas amiloides in vitro. Na reacción de formación de fibrilas, as estruturas prefibrilares iniciais son extremadamente tóxicas para as células beta e os cultivos de células de insulinoma. [8] As fibras amiloides formadas máis tarde tamén parecen ter algún efecto citotóxico sobre os cultivos celulares. Diversos estudos indican que as fibrilas son o produto final e non necesariamente a forma máis tóxica das proteínas/péptidos amiloides en xeral. Un péptido que non forma fibrilas (de 1-19 aminoácidos na amilina humana) é tan tóxico coma o péptido completo, pero o segmento equivalente da amilina de rata non o é. [9][10][11] Tamén se demostrou por espectroscopía de Resonancia magnética Nuclear de estado sólido que o segmento 20-29 da amilina humana fragmenta as membranas. [12] As ratas e ratos teñen seis substitucións (tres das cales son substitucións de prolina nas posicións 25, 28 e 29) que se cre que preveñen a formación de fibrilas amiloides. A IAPP de rata non é tóxica para as células beta, mesmo cando está sobreexpresada.

Historia e nomenclatura[editar | editar a fonte]

O IAPP ou amilina foi identificado independentemente por dous grupos de investigadores en 1987 como un compoñente principal dos depósitos amiloides dos illotes asociados á diabetes. [13][14]

O uso das súas dúas nomenclaturas distribúese principalmente dependendo da zona xeográfica; os europeos tenden a preferir o termo IAPP, e os americanos tenden a preferir o de amilina. Existe tamén unha compañía farmacéutica que ten o nome de Amylin Pharmaceuticals.

Farmacoloxía[editar | editar a fonte]

Recentemente foi aprobado o uso en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 un análogo sintético da amilina humana con substitucións de prolina nas posicións 25, 26 e 29, chamado pramlintide (comercializado co nome Symlin). A insulina e o pramlintide, inxectados por separado antes das comidas, actúan conxuntamente controlando o nivel de glicosa postprandial (de despois das comidas).[15]

A amilina é degradada en parte polo encima degradador da insulina. [16]

Receptores[editar | editar a fonte]

Parece ser que hai polo menos tres complexos receptores diferentes que se unen con gran afinidade á amilina. Os tres complexos conteñen na súa parte central o receptor da calcitonina, e ademais unha das tres proteínas modificadoras da actividade do receptor, RAMP1, RAMP2, ou RAMP3. [17]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. "Entrez Gene: IAPP islet amyloid polypeptide". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3375. 
  2. Hayden MR (2002). "Islet amyloid, metabolic syndrome, and the natural progressive history of type 2 diabetes mellitus". JOP 3 (5): 126–38. PMID 12221327. 
  3. Lorenzo A, Razzaboni B, Weir GC, Yankner BA (1994). "Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type-2 diabetes mellitus". Nature 368 (6473): 756–60. DOI:10.1038/368756a0. PMID 8152488. 
  4. Roth JD and al. (2008). "Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: Evidence from nonclinical and clinical studies". PNAS 105 (20): 7257–7262. DOI:10.1073/pnas.0706473105. PMC 2438237. PMID 18458326. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2438237. 
  5. Lim YA, Rhein V, Baysang G, Meier F, Poljak A, Raftery MJ, Guilhaus M, Ittner LM, Eckert A, Götz J. (2010). "Abeta and human amylin share a common toxicity pathway via mitochondrial dysfunction". Proteomics 10 (8): 1621–33. DOI:10.1002/pmic.200900651. PMID 20186753. 
  6. 6,0 6,1 Pittner RA, Albrandt K, Beaumont K, et al. (1994). "Molecular physiology of amylin". J. Cell. Biochem. 55 Suppl: 19–28. DOI:10.1002/jcb.240550004. PMID 7929615. 
  7. Ratner RE, Dickey R, Fineman M, Maggs DG, Shen L, Strobel SA, Weyer C, Kolterman OG (2004). "Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial". Diabet Med 21 (11): 1204–12. DOI:10.1111/j.1464-5491.2004.01319.x. PMID 15498087. 
  8. 8,0 8,1 Roberts AN, Leighton B, Todd JA, et al. (1990). "Molecular and functional characterization of amylin, a peptide associated with type 2 diabetes mellitus". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (24): 9662–6. DOI:10.1073/pnas.86.24.9662. PMC 298561. PMID 2690069. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=298561. 
  9. Brender JR, Lee EL, Cavitt MA, Gafni A, Steel DG, Ramamoorthy A (May 2008). "Amyloid fiber formation and membrane disruption are separate processes localized in two distinct regions of IAPP, the type-2-diabetes-related peptide". J. Am. Chem. Soc. 130 (20): 6424–9. DOI:10.1021/ja710484d. PMID 18444645. 
  10. Brender JR, Hartman K, Reid KR, Kennedy RT, Ramamoorthy A (November 2008). "A Single Mutation in the Non-Amyloidogenic Region of IAPP (Amylin) Greatly Reduces Toxicity". Biochemistry 47 (48): 12680–8. DOI:10.1021/bi801427c. PMC 2645932. PMID 18989933. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2645932. 
  11. Nanga RP, Brender JR, Xu J, Veglia G, Ramamoorthy A (November 2008). "Structures of Rat and Human Islet Amyloid Polypeptide IAPP1–19 in Micelles by NMR Spectroscopy". Biochemistry 47 (48): 12689–97. DOI:10.1021/bi8014357. PMC 2953382. PMID 18989932. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2953382. 
  12. Brender JR, Dürr UH, Heyl D, Budarapu MB, Ramamoorthy A (September 2007). "Membrane Fragmentation by an Amyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide Detected by Solid-State NMR Spectroscopy of Membrane Nanotubes". Biochim. Biophys. Acta 1768 (9): 2026–9. DOI:10.1016/j.bbamem.2007.07.001. PMC 2042489. PMID 17662957. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2042489. 
  13. Cooper GJ, Willis AC, Clark A, Turner RC, Sim RB, Reid KB (1987). "Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients". Proc Natl Acad Sci USA 84 (23): 8628–32. DOI:10.1073/pnas.84.23.8628. PMC 299599. PMID 3317417. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=299599. 
  14. Westermark P, Wernstedt C, Wilander E, Hayden DW, O'Brien TD, Johnson KH (1987). "Amyloid fibrils in human insulinoma and islets of Langerhans of the diabetic cat are derived from a neuropeptide-like protein also present in normal islet cells". Proc Natl Acad Sci USA 84 (11): 3881–3885. DOI:10.1073/pnas.84.11.3881. PMC 304980. PMID 3035556. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=304980. 
  15. "SYMLIN (pramlintide acetate)". Amylin Pharmaceuticals, Inc.. 2006. http://www.amylin.com/pipeline/symlin.cfm/. Consultado o 2008-05-28. 
  16. Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ (October 2006). "Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism". Nature 443 (7113): 870–4. DOI:10.1038/nature05143. PMID 17051221. 
  17. Hay DL, Christopoulos G, Christopoulos A, Sexton PM (2004). "Amylin receptors: molecular composition and pharmacology". Biochem Soc Trans 32 (5): 865–7. DOI:10.1042/BST0320865. PMID 15494035. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Outras lecturas[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]