Alzhéimer

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Este é un dos 1000 artigos que toda Wikipedia debería ter.
Alzhéimer
Clasificación e recursos externos

Comparación entre un cerebro normal e un cerebro afectado de alzhéimer.
ICD-10 G30 F00
ICD-9 331.0 290.1
OMIM 104300
DiseasesDB 490
MedlinePlus 000760
eMedicine neuro/13
MeSH D000544
GeneReviews NBK1161
Aviso médico.
Advertencia: A Wikipedia non dá consellos médicos.
Se cre que pode requirir tratamento, por favor, consúltello ao médico.

A doenza de Alzheimer, mal de Alzheimer ou simplemente alzhéimer[1] é unha enfermidade dexenerativa e desmielinizante do cerebro, caracterizada por unha perda das facultades cognitivas superiores, manifestándose inicialmente como alteracións da memoria episódica. Estes déficits amnésicos agrávanse coa progresión da doenza, e están posteriormente acompañados por déficits visio-espaciais e de linguaxe. O inicio da doenza pode darse moitas veces como simples alteracións da personalidade, con ideación paranoide. Caracterízase na súa forma típica por unha perda da memoria inmediata e doutras capacidades mentais, a medida que as células nerviosas (neuronas) morren e diferentes zonas do cerebro se atrofian. A enfermidade adoita ter unha duración media aproximada despois do diagnóstico de 10 anos,[2] aínda que isto pode variar en proporción directa coa severidad da enfermidade ao momento do diagnóstico.

A enfermidade de alzhéimer é a forma máis común de demencia, é incurable e terminal, que aparece con maior frecuencia en persoas maiores de 65 anos de idade.[3] Os síntomas da enfermidade como unha entidade nosolóxica definida foi identificada por Emil Kraepelin,[4] mentres que a neuropatoloxía característica foi observada por primeira vez por Alois Alzheimer en 1906.[5][6][7] Así pois, o descubrimento da enfermidade foi obra de ambos psiquiatras, que traballaban no mesmo laboratorio. Con todo, dada a gran importancia que Kraepelin daba a atopar a base neuropatolóxica dos desordes psiquiátricos, decidiu nomear a enfermidade alzhéimer en honor ao seu compañeiro.

Polo xeral, o síntoma inicial é a inhabilidade de adquirir novas memorias, pero adoita confundirse con actitudes relacionadas coa vellez ou ao estrés.[8] Ante a sospeita do alzhéimer, o diagnóstico realízase con avaliacións de conduta e cognitivas, así como neuroimáxes, de estar dispoñibles.[9] A medida que progresa a enfermidade, aparecen confusión mental, irritabilidade e agresión, cambios do humor, trastornos da linguaxe, perda da memoria de longo prazo e unha predisposición a illarse a medida que os sentidos do paciente diminúen.[8][10] Gradualmente pérdense as funcións biolóxicas que finalmente levan á morte.[11] O prognóstico para cada individuo é difícil de determinar. O promedio xeral é de 7 anos,[12] menos do 3% dos pacientes viven por máis de 14 anos despois do diagnóstico.[13]

A causa do alzhéimer permanece descoñecida, aínda que as últimas investigacións parecen indicar que están implicados procesos de tipo prionico.[14] As investigacións adoitan asociar a enfermidade á aparición de placas senís e nobelos neurofibrilares.[15] Os tratamentos actuais ofrecen moderados beneficios sintomáticos, pero non hai tratamento que atrase ou deteña o progreso da enfermidade.[16] Para a prevención do alzhéimer, suxeríronse un número variado de hábitos conductuais, pero non hai evidencias publicadas que destaquen os beneficios desas recomendacións, incluíndo estimulación mental e dieta equilibrada.[17] O papel que xoga o cuidador do suxeito con alzhéimer é fundamental,[18] aínda cando as presións e demanda física deses coidados poden chegar a ser unha gran carga persoal.[19][20][21]

O Día Internacional do Alzheimer celébrase o 21 de setembro, data elixida pola OMS e a Federación Internacional do Alzhéimer, data na cal celébranse en diversos países actividades para concienciar e axudar a previr a enfermidade..

Historia[editar | editar a fonte]

Auguste Deter, paciente na que Alois Alzheimer identificou por primeira vez os síntomas da enfermidade que levaría o seu nome.

Médicos gregos e romanos asociaron á vellez coa demencia.[7] pero non foi ata 1901 cando o psiquiatra alemán Alois Alzheimer identificou o primeiro caso do que se coñece hoxe como enfermidade de Alzheimer,[22] nunha muller de cincuenta anos de idade, a quen chamou «Auguste D». O investigador fixo o seguimento do seu paciente ata a súa morte en 1906, momento en que por primeira vez reportou o caso públicamente.[23]

Un dos primeiros síntomas dunha muller de 51 anos foi un forte sentimento de celos cara ao seu marido. Pronto mostrou progresivos fallos de memoria, non podía atopar o seu camiño a casa, arrastraba obxectos sen sentido, escondíase ou ás veces pensaba que outras persoas querían matala, de forma que empezaba a gritar.

Durante a súa internalización os seus xestos mostraban unha completa impotencia. Estaba desorientada en tempo e espazo. De cando en cando dicía que non entendía nada, que se sentía confusa e totalmente perdida. Ás veces consideraba a chegada do médico como a visita dun oficial e pedía perdón por non acabar o seu traballo, mentres que outras veces comezaba a gritar por temor a que o médico quixese operala. En ocasións despedíao completamente indignada, berrando frases que indicaban o seu temor a que o médico quixese ferir o seu honor. De cando en vez estaba completamente delirante, arrastrando as mantas dun lado a outro, chamando ao seu marido e á súa filla, e con aspecto de ter alucinacións auditivas. Con frecuencia gritaba durante horas e cunha voz horrible.

A regresión mental avanzou gradualmente. Tras catro anos e medio de enfermidade a paciente faleceu. Ao final estaba completamente apática e confinada na cama onde adoptaba unha posición fetal.
Extractos do texto de Alois Alzheimer, 1907[23][24]

Trala morte da muller, Alzheimer examinoulle o cerebro ao microscopio. Anotou as alteracións das "neurofibriñas", elementos do citoesqueleto tinguidos cunha solución de prata.

A preparación de prata de Bielchowsky mostrou cambios moi característicos das neurofibriñas. Con todo, no interior da célula de aspecto normal podíase observar unha ou varias fibras únicas que eran prominentes pola súa grosor e a súa impregnabilidade. Nunha etapa máis avanzada moitas fibriñas dispostas en paralelo mostraban os mesmos cambios. Logo acumulábanse formando densas faces e gradualmente avanzaban cara á superficie da célula. Algunhas veces, o núcleo e o citoplasma desaparecían, e só un conxunto de faces de fibriñas indicaba o lugar onde existiu unha neurona. Como estas fibras podían ser tinguidas con tincións diferentes das neurofibriñas normais, tiña que haberse producido unha transformación química da sustancia fibrilar. Esta podería ser a razón pola que as fibriñas sobrevivían á destrución da célula. Parece que a transformación das fibriñas coincide co almacenamento dun produto patolóxico aínda non ben coñecido do metabolismo da neurona. Ao redor dun cuarto ou un terzo de todas as neuronas da cortiza cerebral mostraban esas alteracións. Numerosas neuronas, especialmente nas capas celulares altas, desapareceran totalmente.
Extraído do texto de Alois Alzheimer, 1907[23][24]

Durante os seguintes cinco anos, a literatura médica reportou polo menos once casos similares, algúns deles utilizando xa o término «enfermidade de Alzheimer».[7] A enfermidade foi categorizada por primeira vez por Emil Kraepelin logo da supresión dalgúns elementos clínicos concomitantes como delirios e alucinacións, así como características histológicas irrelevantes para a enfermidade como os cambios arterioscleróticos, os cales figuraban no informe orixinal sobreAuguste D.[25] Na oitava edición do seu libro de texto de Psiquiatría, publicado en 1910, incluíu á enfermidade de Alzheimer, denominada tamén por Kraepelin «demencia presenil», como un subtipo de demencia senil.[26]

Durante a maior parte do século XX, o diagnóstico do alzhéimer era reservada para as persoas entre as idades de 45 e 65 anos con síntomas de demencia. A terminoloxía cambiou desde 1977 cando, nunha conferencia sobre alzhéimer, chegouse á conclusión de que as manifestacións clínicas e patolóxicas da demencia presenil e senil eran case idénticas, aínda que os autores tamén agregaron que iso non descarta a posibilidade de que tivesen causas diferentes.[27] Isto, a longo prazo, levou a que se faga o diagnóstico do alzhéimer independentemente da idade.[28] O término demencia senil do tipo alzhéimer foi empregado durante un tempo para describir o trastorno naqueles maiores de 65 anos, mentres que a enfermidade clásica de alzhéimer reservábase para os de idades menores. Finalmente, o término enfermidade de alzhéimer foi aprobado oficialmente na nomenclatura médica para describir a individuos de todas as idades cun patrón de síntomas: característica, curso da enfermidade e neuropatoloxía comúns.[29]

Epidemioloxía[editar | editar a fonte]

Tasas de incidencia do alzhéimer despois dos 65 anos de idade [30]
Idade Incidencia
(novos casos)
por cada mil
persoas-idade
65–69  3
70–74  6
75–79  9
80–84 23
85–89 40
90–   69

A incidencia en estudos de cohortes, mostra taxas entre 10 e 15 novos casos cada mil persoas ao ano para a aparición de calquera forma de demencia e entre 5 e 8 para a aparición do alzhéimer.[30][31] É dicir, a metade de todos os casos novos de demencia cada ano son pacientes con alzhéimer. Tamén hai diferenzas de incidencia dependendo do sexo, xa que se aprecia un risco maior de padecer a enfermidade nas mulleres, en particular entre a poboación maior de 85 anos.[31][32]

A prevalencia é a porcentaxe dunha poboación dada cunha enfermidade. A idade avanzada é o principal factor de risco para sufrir alzhéimer: maior frecuencia a maior idade. Nos Estados Unidos, a prevalencia do alzhéimer foi dun 1,6% no ano 2000, tanto na poboación xeral como na comprendida entre os 65 e 74 anos. Apreciouse un aumento do 19% no grupo dos 75 aos 84 anos e do 42% nos maiores de 84 anos de idade;[33] con todo, as taxas de prevalencia nas rexións menos desenvolvidas do mundo son inferiores.[34] A Organización Mundial da Saúde estimou que en 2005 o 0,379% das persoas a nivel mundial tiñan demencia e que a prevalencia aumentaría a un 0,441% en 2015 e a un 0,556% en 2030.[35] doutra banda, para o ano 2010 a Alzheimer's Disease International estimou unha prevalencia de demencia do 4,7% a nivel mundial para persoas con 60 anos ou máis,[36] representando por certo cifras ao alza respecto de varios estudos publicados con anterioridade (10% superiores ás estimadas para The Lancet en 2005).[34]

Outro estudo estimou que no ano 2006, un 0,4% da poboación mundial (entre 0,17 e o 0,89%; valor absoluto aproximadamente 26,6 millóns ou entre 11,4 e o 59,4 millóns) veríase afectado por alzhéimer e que a prevalencia triplicaría para o ano 2050.[37]

Etioloxía[editar | editar a fonte]

As causas do alzhéimer non foron completamente descubertas. Existen tres principais hipóteses para explicar o fenómeno: o déficit da acetilcolina, a acumulación de amiloide ou tau e os trastornos metabólicos.

A máis antiga delas, e na que se basean a maioría dos tratamentos dispoñibles na actualidade, é a hipótese colinérxica, a cal suxire que o alzhéimer débese a unha redución na síntese do neurotransmisor acetilcolina. Esta hipótese non mantivo apoio global por razón de que os medicamentos que tratan unha deficiencia colinérxica teñen reducida efectividade na prevención ou cura do alzhéimer, aínda que se propuxo que os efectos da acetilcolina dan inicio a unha acumulación a tan grandes escalas que leva á neuroinflamación xeneralizada que deixa de ser tratable simplemente promovendo a síntese do neurotransmisor.[38][39]

Outra hipótese proposta en 1991,[40] relacionouse coa acumulación anómala de proteínas beta-amiloide (tamén chamada amiloide Aβ) e tau no cerebro dos pacientes con alzhéimer.[41] Nunha minoría de pacientes, a enfermidade prodúcese pola aparición de mutacións nos xenes PSEN1, PSEN2 e no xene da APP, localizado no cromosoma 21. Neste último caso a enfermidade aparece clasicamente en persoas co síndrome de Down (trisomía no cromosoma 21), case universalmente a os 40 anos de vida e transmítese de pais a fillos (polo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzhéimer nos pacientes que desenvolven a enfermidade en idades precoces). Esa relación co cromosoma 21, e a tan elevada frecuencia de aparición da enfermidade nas trisomías dese cromosoma, fan que a teoría sexa moi evidente.[42][43]

Para poder falar das presenilinas, debemos recordar que o alzhéimer está caracterizado por depósitos amiloideos no cerebro (como apoia a segunda teoría deste artigo).[44] O seu compoñente principal é o péptido beta amiloide de 42 aminoácidos (βA42), en cuxo proceso de produción, é fundamental a participación da γ-secretasa, a cual depende a súa vez das presenilinas (PSEN).[45]

Deste xeito institúese un novo grupo de moléculas implicadas na xénese da enfermidade do Alzheimer e fundamental para a súa comprensión. Ademais son de notable actualidade debido ao seu relativo recente descubrimento e ás posibilidades que ofrecen como dianas terapéuticas.[46] Para comprender que son estas moléculas, debemos sinalar que se tratan dun grupo de sustancias peptídicas producidas principalmente no cerebro.[47][46] Hai dous tipos, PSEN 1 e PSEN 2, cunha estrutura similar. A función principal que desempeñan ambas PSEN consiste no procesamento proteolítico de numerosas proteínas de membrana de tipo 1, entre elas a APP, formando parte da γ secretasa; de aí a importancia das PSEN na enfermidade do Alzheimer, xa que a través da regulación da γ secretasa determinan a forma de Aβ que se xera e xa que logo a súa acumulación no tecido cerebral.[48][45][49] O alzhéimer de inicio cedo relacionouse con mutacións no cromosoma 21, que contén o xene da PPA, e os cromosomas 14 e 1, que codifican para PSEN1 e PSEN2 respectivamente; estas mutacións teñen como resultado, entre outros efectos, o aumento da concentración de βA. Mentres que o alzhéimer de inicio tardío relaciónase con mutacións no xene da apolipoproteina E.[44][50] O xene que codifica a PSEN1, do que se coñecen 177 mutacións distintas, é o responsable da aparición do alzhéimer de inicio tan cedo como aos 23 anos. A mutación da PSEN2 é o causante de menos do 1% dos casos de alzhéimer autosómicos dominantes, influíndo máis nestes portadores os factores ambientais.[51][50][52][53] A revisión de diferentes artigos conduciunos á conclusión de que existe unha relación entre as PSEN e o alzhéimer. Actualmente o avance nas técnicas de secuenciación do xenoma aportou gran cantidade de información sobre as PSEN, a súa función, a súa localización nos nosos xenes, a implicación destas na formación de βA etc. No entanto hoxe día, aínda suscítanse lagoas sobre os mecanismos moleculares nos que están implicadas as PSEN.

Outro gran factor de risco xenético é a presenza do xene da APOE4, o cal tende a producir unha acumulación amiloide no cerebro antes da aparición dos primeiros síntomas do alzhéimer. Polo tanto, a deposición do amiloide Aβ tende a preceder a clínica do alzhéimer.[54] Outras evidencias parten dos achados en ratos xeneticamente modificados, os cales só expresan un xene humano mutado, o da APP, o cal invariablemente cáusalles o desenvolvemento de placas amiloides fibrilares.[55] Descubriuse unha vacina experimental que causaba a eliminación destas placas pero non tiña efecto sobre a demencia.[56]

Os depósitos das placas non teñen correlación coa perda neuronal.[57] Esta observación apoia a hipótese tau, a cal defende que é esta proteína a que dá inicio á cascada de trastornos da enfermidade do Alzheimer. De acordo a este modelo, as tau hiperfosforiladas adoptan formas anómalas distribuíndose en longas fileiras. Eventualmente forman ovillos de neurofibriñas dentro dos corpos das células nerviosas.[58] Cando isto ocorre, os microtúbulos desintegranse colapsando o sistema de transporte da neurona. Iso pode dar inicio ás primeiras disfuncións na comunicación bioquímica entre unha neurona e a outra e conlevar á morte destas células.[59]

Un número de investigacións recentes relacionou a demencia,[60] incluíndo a enfermidade de Alzheimer,[61] con desordes metabólicos,[62] particularmente coa hiperglicemia e a resistencia á insulina. A expresión de receptores da insulina foi demostrada nas neuronas do sistema nervioso central, preferentemente nas do hipocampo. Nestas neuronas, cando a insulina se une ao seu receptor celular, promovese a activación de cascadas de señalización intracelular que conducen ao cambio da expresión dos xenes relacionados cos procesos de plasticidade sináptica e das enzimas relacionadas co despexe da mesma insulina e do beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promoven a disminución da toxicidade debida ao amiloide en modelos animais.

Algúns estudos suxeriron unha hipótese sobre a relación desta enfermidade co aluminio. Dita hipótese suxire que os utensilios de aluminio contaminan con trazas de ións alúmina nos alimentos. Estes ións focalizanse nos receptores producindo degradación e formación de plaquetas amiloide, este feito está sendo proposto nos centros de investigación da enfermidade.[63] Malia a polémica existente en torno ao papel que ten o aluminio como factor de risco do alzhéimer, nos últimos anos os estudos científicos mostraron que este metal podería estar relacionado co desenvolvemento da enfermidade. Os resultados mostran que o aluminio asóciase a varios procesos neurofisiolóxicos que provocan a característica dexeneración do alzhéimer.[64]

Patoxenia[editar | editar a fonte]

Imaxe histopatolóxica de placas senis vista na cortiza cerebral dun paciente coa enfermidade de Alzheimer. Impregnación con prata.

A enfermidade de Alzheimer caracterízase pola perda de neuronas e sinapse no córtex cerebral e en certas rexións subcorticais. Esta perda resulta nunha atrofia das rexións afectadas, incluíndo unha dexeneración no lobo temporal e parietal e partes da cortiza frontal e a circunvolución cingulada.[39]

Neuropatoloxía[editar | editar a fonte]

As placas son depósitos densos, insolubles, da proteína beta-amiloide e de material celular, que se localizan fóra e ao redor das neuronas. Estas continúan crecendo ata formar fibras entretexidas dentro da célula nerviosa, os chamados ovillos. É probable que moitos individuos, na súa vellez, desenvolvan estas placas e ovillos como parte do proceso normal do envexecemento, con todo, os pacientes con Alzheimer teñen un maior número en lugares específicos do cerebro como o lóbulo tempora.[65]

Bioquímica[editar | editar a fonte]

A enfermidade do Alzheimer definiuse como unha enfermidade que desdobra proteínas ou proteopatía, debido á acumulación de proteínas Aβ e tau, anormalmente dobradas, no cerebro.[66] As placas neuríticas están constituídas por pequenos péptidos de 39 a 43 aminoácidos de lonxitude, chamados beta-amiloides (abreviados A-beta ou Aβ). O beta-amiloide é un fragmento que provén dunha proteína de maior tamaño coñecida como Proteína Precursora de Amiloide (APP, polas súas siglas en inglés). Esta proteína é indispensable para o crecemento das neuronas, para a súa supervivencia e a súa reparación postdano.[67][68] Na enfermidade do Alzheimer, un proceso aínda descoñecido é o responsable de que a APP sexa dividida en varios fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan un proceso de proteólise.[69] Un destes fragmentos é a fibra do beta-amiloide, o cal agrúpase e depositase fóra das neuronas en formacións microscópicamente densas coñecidas como placas senis.[15][70]

A enfermidade do Alzheimer considérase tamén una tauopatía, debido á agregación anormal da proteína tau. As neuronas sas están compostas por citoesqueleto, unha estrutura intracelular de soporte, parcialmente feitas de microtúbulos. Estes microtúbulos actúan como rieis que guían os nutrientes e outras moléculas desde o corpo ata os extremos dos axóns e viceversa. Cada proteína tau estabiliza os microtúbulos cando é fosforilado e por esa asociación denomínaselle proteína asociada ao microtúbulo. No alzhéimer, a tau procede por cambios químicos que resultan da súa hiperfosforilación, únese con outras hebras tau creando madeixas de neurofibriñas e, deste xeito, desintegra o sistema de transporte da neurona.[71]

Enzimas actuando sobre a proteína precursora de Amiloides (APP) cortándoa en fragmentos de beta-amiloide, os cales son indispensables para a formación das placas seniles do Alzheimer.

Patoloxía[editar | editar a fonte]

Na enfermidade do Alzheimer, os cambios na proteína tau producen a desintegración dos microtúbulos nas células cerebrais.

Non se explicou por completo como a produción e agregación dos péptidos Aβ xogan un rol no alzheimer.[72] A fórmula tradicional da hipótese amiloide apunta á acumulación dos péptidos Aβ como o evento principal que conleva a dexeneración neuronal. A acumulación das fibras amiloides, que parece ser a forma anómala da proteína responsable da perturbación da homeostase do ion calcio intracelular, induce a morte celular programada, chamada apoptose.[73] Sábese tamén, que a Aβ acumúlase selectivamente nas mitocondrias das células cerebrais afectadas no Alzheimer e que é capaz de inhibir certas funcións enzimáticas, así como alterar a utilización da glicosa polas neuronas.[74]

Varios mecanismos inflamatorios e a intervención das citoquinas poden tamén xogar un papel na patoloxía da enfermidade do Alzheimer. A inflamación é o marcador xeral de dano nos tecidos en calquera enfermidade e pode ser secundario ao dano producido polo alzhéimer, ou ben, a expresión dunha resposta inmunolóxica.[75]

Xenética[editar | editar a fonte]

A gran maioría dos pacientes desta enfermidade teñen ou han ter algún familiar con devandita enfermidade. Tamén hai que dicir que unha pequena representación dos pacientes de Alzheimer é debido a unha xeración autosomal dominante, facendo que a enfermidade apareza de forma temperá. En menos dun 10% dos casos, o alzhéimer aparece antes dos 60 anos de idade como consecuencia de mutacións autosómicas dominantes, representando, apenas, un 0,01% de todos os casos.[76][77][78] Estas mutacións descubríronse en tres xenes distintos: o xene da proteína precursora de amiloide (APP) e os xenes das presenilinas 1 e 2.[76]Aínda que a forma de aparición temperá da enfermidade do Alzheimer ocorre por mutacións en tres xenes básicos, a forma máis común non se puido explicar cun modelo puramente xenético. A presenza do xene da apolipoproteína E é o factor de risco xenético máis importante para padecer Alzheimer, pero non permite explicar todos os casos da enfermidade.[76]

En 1987, descubriuse a relación da enfermidade do Alzheimer co cromosoma 21. Isto foi importante porque a maioría dos afectados pola "síndrome de Down" ou trisomía do cromosoma 21, padecen lesións neuropatolóxicas similares ás do Alzheimer. Dentro do cromosoma 21 atopamos o xene PPA. John Hardy e os seus colaboradores en 1991 afirmaron que este xene estaba implicado na Enfermidade do Alzheimer nun reducido número de familias. Con todo, considérase que entre o 5-10% dos familiares coa enfermidade precoz padécena debido a unha mutación deste xene. As investigacións dentro deste xene centráronse no péptido Ab (todas as mutacións atópanse ao redor deste péptido). As mutacións producían un aumento das concentracións do péptido Ab. Isto levou á formación da hipótese de "cascada amieloide" nos anos 90. A "cascada amieloide" consiste en que a gran produción de Ab levaría á formación de depósitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles serían nocivas para as células que producirían madeixas neurofibrilares, a morte celular e a demencia. Máis tarde viuse nun grupo amplo de familias o ligamento da enfermidade do Alzheimer co cromosoma 14. Pero isto levou a unha cadea de erros e con iso unhas conclusións erróneas. Rudy Tanzi e Peter St George-Hyslop en 1995, mediante as técnicas de clonaxe descubriron outro xene S182 ou Presenilin-1 (PS1). Este xene atópase entre os dominios 9 e 8 de transmembrana (con dúas rexións hidrofílicas) e atoparonse máis de 30 mutacións. Este xene intervén en procesos de apoptose e é fundamental durante o desenvolvemento. A maioría das mutacións do xene Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio na estrutura primaria. A PS1 e a enfermidade do Alzheimer non teñen unha clara relación, pero hai que destacar que os pacientes que tiveron mutacións aumentan o péptido Ab no plasma. Pouco máis tarde descubriuse un novo xene que se denomina presenilina-2 (PS2) e tamén provoca o ascenso na concentración do péptido Ab, aínda que as mutacións observadas son de menor cantidade que os outros xenes (PPA e PS1). A PS2 está formada por 8-9 dominios transmembrana.

A maioría das mutacións no xene da APP e nos das presenilinas, aumentan a produción dunha pequena proteína chamada beta-amiloide (Abeta 2), a cal é o principal compoñente das placas seniles.[79]

Aínda que a maioría dos casos de Alzheimer non se deben a unha herdanza familiar, certos xenes actúan como factores de risco. Un exemplo é a transmisión familiar do alelo e4 do xene da apolipoproteína E. Este xene considérase un factor de risco para a aparición do Alzheimer esporádico en fases tardías producindo un 50% dos casos de Alzheimer.[80]Ademais deste, ao redor de 400 xenes foron tamén investigados pola súa relación co Alzheimer esporádico en fase tardía.[81] Así pois, os xenetistas coinciden en que hai máis xenes que actúan como factores de risco, aínda que tamén afirman que existen outros que teñen certos efectos protectores que conlevan a atrasar a idade da aparición do Alzheimer.[76] Un exemplo é a alteración no xene da reelina, que contribúe a aumentar o risco de aparición do alzhéimer en mulleres.[82]

Características[editar | editar a fonte]

O transcurso da enfermidade divídese en catro etapas, con modelos progresivos de impedimentos cognitivos e funcionais

Predemencia[editar | editar a fonte]

Os primeiros síntomas que se manifestan adoitan ser confundidos por simples efectos da idade ou causas do estrés.[8] Un test neuropsicolóxico detallado pode revelar lixeiras dificultades cognitivas ata oito anos antes de que a persoa cumpra os criterios clínicos que definen o diagnóstico de Alzheimer.[83] Estes primeiros síntomas poden afectar ás actividades cotiás máis complexas.[84] O déficit que máis destaca é a perda de memoria, que se expresa como unha dificultade para recordar feitos sucedidos recentemente e a incapacidade de reter nova información.[83][85]

Nestes primeiros momentos tamén resultan sintomáticamente significativos os problemas sutís con funcións executivas ou de atención, de planificar, de flexibilidade e de pensamento abstracto ou ben deterioro da memoria semántica (recordar o significado das palabras e poder relacionar conceptos ).[83] Tamén é probable observar apatía, que acaba sendo o síntoma neuropsiquiátrico máis persistente ao longo do desenvolvemento da enfermidade.[86] Este estadio preclínico tamén se chamou deterioro cognitivo leve,[85] pero discútese si este térmo corresponde a unha fase de diagnóstico diferente ou se se identifica como o primeiro chanzo da enfermidade do Alzheimer.[87]

Demencia precoz[editar | editar a fonte]

A disminución na destreza da coordinación muscular de pequenos movementos, como o tecer, comezan a aparecer no paciente de Alzheimer nas fases iniciais da enfermidade.

Os síntomas nesta fase inicial van desde unha simple e insignificante, pero ás veces recurrente, perda de memoria (como a dificultade en orientarse un mesmo en lugares como rúas ao estar conducindo o automóbil), ata unha constante e máis persuasiva perda da memoria coñecida como memoria a curto prazo, presentando dificultades ao interactuar en áreas de índole familiar como a veciñanza onde o individuo habita. É frecuente que o diagnóstico definitivo se dea aos enfermos xa con deterioro na aprendizaxe e na memoria. Con todo. nunha pequena parte deles, as dificultades coa linguaxe, as funcións executivas, a percepción (agnosia) ou a execución de movementos (apraxia) son máis prominentes que os problemas de memoria.[88] Aínda así, o Alzheimer non afecta a todas as capacidades da memoria por igual: os feitos e os recordos recentes vense afectados en maior grado que os recordos antigos da propia vida (memoria episódica), os datos aprendidas (memoria semántica) e a memoria implícita (a memoria de como manexar o corpo para facer cousas, como usar un tenedor para comer).[89][90]

Os problemas coa linguaxe, por outra banda, caracterízanse principalmente por unha disminución tanto do vocabulario como da fluidez da fala, o que implica un empobrecemento en xeral do linguaxe oral e escrito.[88][91] Neste punto, con todo, o paciente normalmente é capaz de comunicar adecuadamente as súas ideas básicas.[88][91][92] Aínda así, cando realiza tarefas de motricidad fina como escribir, pintar ou vestirse, adoita presentar algunha dificultade de coordinación ou planificación de movementos (apraxia), pero a miúdo soen pasar desapercibidas.[88] A medida que a enfermidade progresa, os pacientes con alzhéimer a miúdo poden continuar levando a cabo de forma independente algunhas tarefas, pero adoitan necesitar axuda, asistencia ou supervisión nalgunhas das actividades máis cognitivas.[88]

Nesta etapa é frecuente que a persoa se desoriente na rúa e chegue a perderse, polo que se recomenda tomar precaucións:

  • Colocando na súa boneca unha pulsera cun número de teléfono de contacto.
  • Avisar a coñecidos da situación para que alerten á familia en caso de atopar ao enfermo de alzhéimer deambulando.
  • Usando un localizador GPS para persoas con alzhéimer, co que a familia sempre poida saber onde está. Hai localizadores por teleasistencia, nos que o cuidador ten que chamar a unha teleoperadora para saber a posición da persoa que leva o dispositivo, e localizadores directos, nos que o cuidador ten un receptor co que pulsando un botón ve na pantalla un mapa e a posición exacta da persoa.

Demencia moderada[editar | editar a fonte]

O paciente con Alzheimer non morre pola enfermidade, senón por infeccións secundarias como unha chaga de presión ou úlcera de decúbito, lesións que se producen cando unha persoa permanece nunha soa posición por moito tempo.[93]

O deterioro progresivo acaba dificultando a independencia, e os pacientes deixan de ser capaces de levar a cabo as actividades máis básicas do día a día.[88] Ademais, as dificultades no fala convértense evidentes debido a unha crecente incapacidade de recordar vocabulario, que conduce a frecuentes sustitucións de palabras incorrectas (parafàsia). Do mesmo xeito, a capacidade de escribir e ler tamén se perden progresivamente,[88][92] e as secuencias motoras complexas vólvense menos coordinadas a medida que a enfermidade avanza, incrementando o risco de caídas.[88] Durante esta fase, os problemas de memoria empeoran, e o paciente pode chegar a non recordar parentes próximos.[88] A memoria a longo prazo, que ata ese momento permanecía intacta, resulta totalmente deteriorada.[88]

Nesta etapa vólvense máis notorios os cambios na conduta. As manifestacións neuropsiquiátricas máis comúns son as distracciones, o desvarío e os episodios de confusión ao final do día (agravados pola fatiga, a pouca luz ou a escuridade),[94]asi como a irritabilidade e a labilidade emocional, que inclúen choros ou risas inapropiadas, agresión non premeditada e ata a resistencia ás persoas a cargo dos seus coidados.[88] En aproximadamente o 30% dos pacientes aparecen ilusións no recoñecemento de persoas.[88] Ademais, tamén perden a noción do proceso da súa enfermidade e as súas limitacións (anosognosia),[88] desenvolvendo problemas como a incontinencia urinaria.[88] Estes síntomas estresan aos familiares e as persoas a cargo do coidado do paciente e poden verse reducidos si se traslada a un centro de coidados a longo prazo.[88].[95]

Demencia avanzada[editar | editar a fonte]

Durante esta etapa na enfermidade de alzhéimer, o paciente xa é completamente dependente dos seus coidadores.[88] O linguaxe quedou reducido a frases curtas e simples, ou ben a palabras soltas, e é moi frecuente que a persoa se trabuque completamente ao intentar falar.[88][92] Malia esta perda das habilidades lingüísticas, a miúdo os pacientes entenden e responden a sinais emocionais.[88] Aínda que a agresividade pode persistir, a apatía e o esgotamento son resultados moito máis comúns.[88] Ao cabo, os pacientes non poden levar a cabo nin as tarefas máis simples sen axuda.[88] A masa muscular e a mobilidade están totalmente deterioradas ata o punto de que os enfermos xacen prostrados na cama, e non poden nin alimentarse por si mesmos.[88]Neste punto se evidencia que o alzhéimer é unha enfermidade terminal, aínda que a causa de morte non adoita ser a enfermidade por si soa, senón un factor externo como unha infección das úlceras ou unha pneumonía.[88]

Diagnóstico[editar | editar a fonte]

Tomografía do cerebro dun paciente con alzhéimer mostrando pérdida da función no lóbulo temporal.

O diagnóstico basase primeiro na historia e nas observacións clínicas, tanto do profesional da saude como a que é referida polos familiares, baseada nas características neurolóxicas e psicológicas, así como na ausencia de condicións alternativas: un diagnóstico de exclusión.[96][97] Durante unhas semanas ou meses realízanse probas de memoria e de funcionamento ou avaliación intelectual.[8] Tamén se efectúan análise de sangue e escáner para descartar diagnósticos alternativos. Non existe un test pre mortem para diagnosticar concluientemente o alzhéimer. Conseguiuse aproximar a certeza do diagnóstico a un 85%, pero o definitivo debe facerse con probas histolóxicas sobre tecido cerebral, xeralmente obtidas na autopsia.[98] As probas de imaxe cerebral -Tomografía axial computarizada (TAC), Resonancia magnética nuclear (RMN), tomografía por emisión de positróns (TEP) ou a tomografía computarizada por emisión de fotón único- poden mostrar diferentes signos de que existe unha demencia, pero non especifica de cal se trata .[99] Polo tanto, o diagnóstico da enfermidade de Alzheimer baséase tanto na presenza de certas características neurolóxicas e neuropsicolóxicas, coma na ausencia dun diagnóstico alternativo e apóiase no escáner cerebral para detectar signos de demencia. Actualmente estanse a desenvolver novas técnicas de diagnóstico baseadas no procesamento de sinais electroencefalográficas.

Unha vez identificada, a expectativa media de vida dos pacientes que viven coa enfermidade de Alzheimer é aproximadamente de 7 a 10 anos, aínda que se coñecen casos nos que se chega antes á etapa terminal, entre 4 e 5 anos; tamén existe o outro extremo, onde poden sobrevivir ata 21 anos.

Criterios de diagnóstico[editar | editar a fonte]

A Asociación do Alzheimer é o organismo que estableceu os criterios diagnósticos máis comúnmente usados, rexistrados nos Criterios NINCDS-ADRDA do Alzheimer.[100] Estas pautas requiren que a presenza dun trastorno cognitivo e a sospeita dunha síndrome demencial sexan confirmadas cunha avaliación neuropsicolóxica con vistas a categorizar o diagnóstico do Alzheimer en dous: posible ou probable. A confirmación histolóxica, que inclúe un exame microscópico do tecido cerebral, precísase para o diagnóstico definitivo do Alzheimer. Estes criterios inclúen que a presenza dun trastorno cognitivo e a sospeita dunha síndrome demencial sexan confirmados por avaliacións neuropsicolóxicas para distinguir entre un diagnóstico posible ou un probable da enfermidade do Alzheimer. Mostrouse fiabilidade e validez estatística entre os criterios diagnósticos e a confirmación histolóxica definitiva.[101] Son oito os dominios cognitivos que con máis frecuencia dánanse no alzhéimer: a memoria, o linguaxe, a percepción, a atención, as habilidades constructivas e de orientación, a resolución de problemas e as capacidades funcionais. Estes parámetros son equivalentes aos evaluados nos Criterios NINCDS-ADRDA publicados pola Asociación Americana de Psiquiatría.[102][103]

Ferramentas de diagnóstico[editar | editar a fonte]

As avaliacións neuropsicolóxicas poden axudar ao diagnóstico do alzhéimer. Nelas afaise facer que o paciente copie debuxos similares á imaxe, que recorde palabras, lea ou some.

As avaliacións neuropsicolóxicas, inclusive o exame minimental, son amplamente usadas para evaluar os trastornos cognitivos necesarios para o diagnóstico do alzhéimer. Outra serie de exames máis comprensivos son necesarios para unha maior fiabilidade nos resultados, especialmente nas fases iniciais da enfermidade.[104][105] O exame neurolóxico nos inicios do alzhéimer é crucial para o diagnóstico diferencial do alzhéimer e outras enfermidades.[8] As entrevistas a familiares tamén serven para evaluar a enfermidade. Os cuidadores poden prover información e detalles importantes sobre as habilidades rutineiras, así como a diminución no tempo da función mental do paciente.[106] O punto de vista da persoa a cargo do paciente é de especial importancia debido a que o paciente, polo xeral, non está ao tanto das súas propias deficiencias.[107] Moitas veces, os familiares teñen desafíos na detección dos síntomas e signos iniciais da demencia e poida que non comuniquen a información de xeito acertado ao profesional de saúde especializado.[108]

Os exames adicionais poden proporcionar información dalgúns elementos da enfermidade e tenden a ser usados para descartar outros diagnósticos. Os exames de sangue poden identificar outras causas de demencia que non sexa o alzhéimer,[8] que poden ser, en poucos casos, enfermidades reversíbeis.[109] O exame psicolóxico para a depresión é de valor, posto que a depresión pode aparecer de xeito concomitante co alzhéimer, ou ben ser a causa dos trastornos cognitivos.[110][111]

Nos casos en que estean dispoñibles imaxes neurolóxicas especializadas, como a TEP ou a tomografía de fotón único, poden servir para confirmar o diagnóstico do alzhéimer xunto coas avaliacións do estatus mental do individuo.[112] A capacidade dunha tomografía computarizada por emisión de fotón único, para distinguir entre o alzhéimer e outras posibles causas en alguén que xa foi diagnosticado de demencia, parece ser superior aos intentos de diagnóstico mediante exames mentais e a historia do paciente.[113] Unha nova técnica, coñecida como PiB PET, desenvolveuse para tomar imaxes, directamente e de forma clara, dos depósitos beta-amiloides in vivo, co uso dun radiofármaco que se une selectivamente aos depósitos Aβ.[114] Outro marcado obxectivo recente da enfermidade de Alzheimer é a análise do líquido cefalorraquídeo en busca de amiloides beta ou proteínas tau.[115] Ambos avances da imaxe médica derivaron en propostas para cambiar os criterios diagnósticos.[100][8]

Tratamento[editar | editar a fonte]

O tratamento busca confortar o paciente e retardar o máximo posíbel a evolución da doenza. Algunhas drogas son útiles no inicio, e a súa dose debe personalizarse. Son os inhibidores da acetil-colinesterasa, medicacións que inhiben a encima responsábel da degradación da acetilcolina producida e liberada por un núcleo na base do cerebro (núcleo basal de Meynert). A deficiencia de acetilcolina considérase epifenómeno da doenza de Alzhéimer, mais non é o único evento bioquímico/fisiopatolóxico que ocorre. Máis recentemente, un grupo de medicacións coñecido como inhibidores dos receptores do tipo NMDA(N-Metil-D-Aspartato) do glutamato entrou no mercado. A memantina é tal droga, e a súa acción dáse pola inhibición da ligazón do glutamato, neurotransmisor excitatorio do sistema nervioso central a os seus receptores. O glutamato é responsábel das reaccións de excitotoxicidade con liberación de radicais libres e lesións de tecidos e neuronas. Hai unha máxima na medicina que di que unha doenza pode ser intratábel, mais o paciente non.

Actualmente estase probando unha nova vacina preventiva contra o alzhéimer. O neurólogo Gurutz Linazasoro é o encargado da mesma e afirma que "A valoración non pode ser máis positiva. Por fin temos algo que abre unha fiestra á esperanza" (refiriendose á vacina). O seu obxectivo, segundo deu a coñecer o científico, é deter a principal lesión cerebral vinculada ao alzhéimer: a produción de placas amiloides. A vacina produciría anticorpos encargados de eliminar os beta amiloides 40 e 42, que son os causantes da neurodexeneración cerebral. Os ensaios da vacina realizaranse en Austria, onde 48 pacientes probarana nas instalacións dunha empresa local especializada en monitorización de ensaios. De acreditarse a sua inocuidade, a vacina non estará no mercado ata dentro de seis ou sete anos, tempo que Linazasoro considera lóxico e necesario. Como aínda non está en vixencia no mercado mundial, e non é do todo seguro, hai tratamentos que intentan reducir o grado de progresión da enfermidade e os seus síntomas, de modo que son de natureza paliativa. O tratamento dispoñible pódese dividir en farmacolóxico, psicosocial e coidados.

Atrasar o avance[editar | editar a fonte]

O avance da enfermidade pode ser máis rápido ou máis lento en función da contorna da persoa con alzhéimer. Non é unha situación fácil e a familia terá que facer grandes esforzos para ofrecerlle á persoa con alzhéimer unha contorna o máis favorable posible.

Aceleradores da enfermidade[editar | editar a fonte]

  • Estrés familiar
  • Cambios bruscos nas rutinas diarias
  • Cambio a un domicilio novo e descoñecido (como son as residencias de maiores).

Retrasadores da enfermidade[editar | editar a fonte]

  • Ambiente familiar feliz
  • Facer exercicio
  • Socializar cos amigos ou outras persoas

Tratamentos farmacolóxicos[editar | editar a fonte]

Probouse a eficacia de fármacos anticolinesterásicos que teñen unha acción inhibidora da colinesterasa, a encima encargada de descompoñer a acetilcolina (neurotransmisor que falta na enfermidade de Alzheimer e que incide sustancialmente na memoria e outras funcións cognitivas). Incorporáronse ao tratamento da enfermidade novos fármacos que interveñen na regulación da neurotransmisión glutaminérxica. Con todo isto mellorouse o comportamento do enfermo en canto á apatía, a iniciativa, a capacidade funcional e as alucinacións, mellorando a súa calidade de vida. Con todo, é preciso remarcar que na actualidade (2008) a melloría obtida con devanditos fármacos é discreta, é dicir, non se conseguiu alterar o curso da demencia subxacente.

O primeiro fármaco anticolinesterásico comercializado foi a tacrina, que deixouse de empregarse pola súa hepatotoxicidade. En 2008, en Europa e Norteamérica existían 4 fármacos dispoñibles, tres deles son inhibidores da acetilcolinesterasa: donepezila (comercializado como Aricept),[116] rivastigmina (comercializado como Exelon o Prometax)[117] incluiendo o parche de Exelon,[118] e galantamina (comercializado como Reminyl).[119]

Os tres presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos secundarios. Estes últimos adoitan ser alteracións gastrointestinais, anorexia e trastornos do ritmo cardíaco. O cuarto medicamento é un antagonista dos receptores NMDA, a memantina. Ningún dos catro é indicado para retardar ou deter o progreso da enfermidade.

A redución na actividade das neuronas colinérxicas é unha das características recoñecidas da enfermidade de Alzheimer.[120] Os inhibidores da acetilcolinesterasa empréganse para reducir a taxa de degradación da acetilcolina, mantendo así concentracións adecuadas do neurotransmisor no cerebro e detendo a súa perda causada pola morte das neuronas colinérxicas.[121] Existen evidencias de que estes medicamentos teñen eficacia nas etapas leves e moderadas da enfermidade,[122] aínda que un pouco menos de que sexan útiles na fase avanzada. Só a donepezila aprobouse para este estado da demencia.[123] O uso destes fármacos nos trastornos cognitivos leves non mostrou ser capaz de retardar a aparición do alzhéimer.[124] Os efectos adversos máis comúns inclúen náuseas e vómitos, ambos ligados ao exceso colinérxico que deles deriva. Estes efectos aparecen entre un 10 e un 20% aproximadamente dos tratados e teñen severidade leve a moderada. Entre os efectos secundarios menos frecuentes figuran cambras musculares, disminución da frecuencia cardíaca, disminución do apetito e do peso corporal e un incremento na produción de zume gástrico.[125]

A memantina é un fármaco cun mecanismo de acción diferente,[126] que está indicado nas fases moderadas e avanzadas da enfermidade. O seu mecanismo de acción teórico baséase en antagonizar os receptores NMDA glutaminérxicos, usado nun principio como un axente antigripal.[127] O glutamato é un neurotransmisor excitatorio do sistema nervioso central. Ao parecer, un exceso de estimulación glutaminérxica podería producir ou inducir unha serie de reaccións intraneuronais de carácter tóxico, causando a morte celular por un proceso chamado excitotoxicidade, que consiste nunha sobreestimulación dos receptores do glutamato. Esta excitotoxicidade non só ocorre en pacientes con alzhéimer, senón tamén noutras enfermidades neurodexenerativas, como a enfermidade de Parkinson e a esclerose múltiple.[127] Os ensaios clínicos demostraron unha eficacia moderada nestes pacientes e un perfil de efectos secundarios aceptable. No 2005 aprobouse tamén a súa indicación en fases moderadas da enfermidade, pero os efectos nas fases iniciais son aínda descoñecidos.[128] Os efectos adversos da memantina son infrecuentes e leves e inclúen alucinacións, confusión, mareos, dor de cabeza e fatiga.[129] A combinación de memantina e donepezila mostrou ser estadísticamente significativa pero marxinalmente exitosa desde o punto de vista clínico.[130]

Ademais existen fármacos que melloran algúns dos síntomas que produce esta enfermidade, entre os que se atopan ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos e antidepresivos. Os fármacos antipsicóticos indícanse para reducir a agresión e a psicose en pacientes con alzhéimer que teñen problemas de conduta, pero úsanse con moderación e non de forma rutineira por razón dos serios efectos secundarios, como eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidais e unha redución cognitiva.[131]

Intervención psicosocial[editar | editar a fonte]

Existen certas evidencias de que a estimulación das capacidades cognitivas axuda a ralentizar a perda destas funcións e habilidades. Esta estimulación consiste en traballar aquelas áreas que aínda conserva o paciente, de forma que o adestramento permita compensar as perdas que o paciente está sufrindo coa enfermidade.

As intervencións psicosociales úsanse conxuntamente co tratamento farmacolóxico e clasifícanse en abordaxes orientados ao comportamento, as emocións, o cognitivo e a estimulación. As investigacións sobre a efectividade destas intervencións aínda non se atopan dispoñibles e, de feito, de cando en cando son específicas ao alzhéimer, enfocándose na demencia en xeral.[132]

As intervencións na área do comportamento intentan identificar e reducir os antecedentes e consecuencias dos problemas da conduta. Este abordaxe non mostrou éxito en mellorar o funcionamento xeral do paciente, en especial en relación coa súa contorna,[133] pero puido axudar a reducir certos problemas específicos do comportamento, como a incontinencia urinaria.[134]

Evolución[editar | editar a fonte]

A evolución do empeoramento é arredor do 5 ao 15% da cognición (consciencia de si mesmo e dos demais) por ano de doenza, cun período en media de oito anos do seu inicio e o seu último estadio. Coa progresión da doenza pasa a non recoñecer máis os familiares ou ata mesmo a non realizar tarefas simples de hixiene e vestir roupas. No estadio final necesita axuda para todo. Os síntomas depresivos son comúns, con inestabilidade emocional e choros. O delirios e as psicoses son difíciles de avaliar debido á total perda de noción de lugar e de tempo. En xeral a doenza instálase en persoas con máis de 65 anos, mais existen pacientes con inicio aos corenta anos, e relatos raros de inicio na infancia, de probábel cuño xenético. Poden aparecer varios casos nunha mesma familia, e tamén pode acontecer casos únicos, sen ningún outro parente afectado, ditos esporádicos.

A teoría do aluminio[editar | editar a fonte]

Algúns investigadores consideran que as feridas neurofibrilares observadas na enfermidade do Alzheimer e outras demencias poden deberse a un exceso de aluminio no cerebro. Os afectados co Alzheimer e outras enfermidades de demencia senil presentan altos niveis de aluminio no seu cerebro. Na revista médica The Lancet (Vol. 343, 23-Ab-94) publicouse un artigo no que se menciona o aluminio como a toxina responsable desta epidemia moderna: "a inxestión de hidróxido de aluminio foi implicada na acumulación de aluminio nos cerebros destes pacientes (que mostran cambios neuropáticos semellantes ao Alzheimer)". A pesar da polémica existente en torno ao papel que ten o aluminio como factor de risco da EA, nos últimos anos os estudos científicos mostraron que este metal podería estar relacionado co desenvolvemento da enfermidade[64].

Notas[editar | editar a fonte]

  1. DiRAG: alzhéimer, substantivo masculino. Medicina. Enfermidade dexenerativa do sistema nervioso central con demencia progresiva, que comeza habitualmente despois da etapa media da vida. Moitos dos casos de demencia débense ao alzhéimer.
  2. Reportouse que, máis ou menos, o alzhéimer ten unha sobrevida despois do diagnóstico entre:
    • 10 anos: MUNOZ CHACON, Yalile. Demencia, el reto del presente siglo (artigo completo dispoñible en castelán). Acta méd. costarric. [online]. jun. 2003, vol.45, no.2 [Consultado o 2 de xaneiro de 2010], p.42-42. ISSN 0001-6002.
    • 8-10 anos: A enfermidade de Alzheimer no ano 2000 (artigo completo dispoñible en castelán). Rev Panam Salud Publica [online]. 2001, vol.10, n.4 [Consultado o 3 de xaneiro de 2010], pp. 268-276. ISSN 1020-4989. doi: 10.1590/S1020-49892001001000012.
    • 7-9 anos: DONOSO S, Archibaldo y BEHRENS P, María Isabel. Variabilidade e variantes da enfermidade do Alzheimer (artigo completo dispoñible en castelán). Rev. méd. Chile [online]. 2005, vol.133, n.4 [Consultado el 2 de xaneiro de 2010], pp. 477-482. ISSN 0034-9887. doi: 10.4067/S0034-98872005000400013.
    • 7-8 anos: DONOSO S, Archibaldo. A enfermidade do Alzheimer (artigo completo dispoñible en castelán). Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.41 supl.2 Santiago nov. 2003. Último acceso 28 de xullo de 2013. ISSN 0717-9227. doi: 10.4067/S0717-92272003041200003.
  3. Brookmeyer R., Gray S., Kawas C. (setembro 1998). «Projections of Alzheimer's disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset». American Journal of Public Health (en inglés) 88 (9): 1337/42. doi:10.2105/AJPH.88.9.1337. PMC 1509089. PMID 9736873. 
  4. E. Kraepelin. Psychiatrie: Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte. II. Band (Barth Verlag, Leipzig, 1910)
  5. A. Alzheimer. Allg. Z. Psychiatr. 64,146 (1907)
  6. A. Alzheimer. Z. Ges. Neurol. Psychiat. 4, 356 (1911)
  7. 7,0 7,1 7,2 Berchtold NC, Cotman CW (1998). «Evolution in the conceptualization of dementia and Alzheimer's disease: Greco-Roman period to the 1960s». Neurobiol. Aging (en inglés) 19 (3): 173/89. doi:10.1016/S0197-4580(98)00052-9. PMID 9661992. 
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 Waldemar G, Dubois B, Emre M et al. (January 2007). «Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline». Eur J Neurol 14 (1): e1–26. doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01605.x. PMID 17222085. 
  9. Alzheimer's Research Trust (ed.). «Alzheimer's diagnosis of AD». Consultado o 29-02-2008. 
  10. Tabert MH, Liu X, Doty RL, Serby M, Zamora D, Pelton GH, Marder K, Albers MW, Stern Y, Devanand DP (2005). «A 10-item smell identification scale related to risk for Alzheimer's disease». Ann. Neurol. 58 (1): 155–160. doi:10.1002/ana.20533. PMID 15984022. 
  11. National Institute on Aging, ed. (26-10-2007). «Understanding stages and symptoms of Alzheimer's disease» (en inglés). Consultado o 21-02-2008. 
  12. Mölsä PK, Marttila RJ, Rinne UK (August 1986). «Survival and cause of death in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia». Acta Neurol Scand (en inglés) 74 (2): 103/7. doi:10.1111/j.1600-0404.1986.tb04634.x. PMID 3776457. 
  13. Mölsä PK, Marttila RJ, Rinne UK (March 1995). «Long-term survival and predictors of mortality in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia». ActaNeurol Scand 91 (3): 159–64. PMID 7793228. 
  14. Prion Prion protein and Alzheimer disease.
  15. 15,0 15,1 Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (Xuño 2004). «The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD». Neurology 62 (11): 1984–9. PMID 15184601. 
  16. US National Institutes of Health (ed.). «Alzheimer's Disease Clinical Trials» (en inglés). Consultado o 18-08-2008. 
  17. National Institute on Aging, ed. (29-08-2006). «Can Alzheimer's disease be prevented» (PDF) (en inglés). Arquivado dende o orixinal (PDF) o 2006-10-02. Consultado o 29-02-2008. 
  18. MetLife Mature Market Institute, ed. (agosto 2006). «The MetLife study of Alzheimer's disease: The caregiving experience» (PDF). Consultado o 12-02-2008. 
  19. Thompson CA, Spilsbury K, Hall J, Birks Y, Barnes C, Adamson J (2007). «Systematic review of information and support interventions for caregivers of people with dementia». BMC Geriatr 7: 18. doi:10.1186/1471-2318-7-18. PMC 1951962. PMID 17662119. 
  20. Schneider J, Murray J, Banerjee S, Mann A (agosto 1999). «EUROCARE: a cross-national study of co-resident spouse carers for people with Alzheimer's disease: I—Factors associated with carer burden». International Journal of Geriatric Psychiatry 14 (8): 651–661. doi:10.1002/(SICI)1099-1166(199908)14:8<651::AID-GPS992>3.0.CO;2-B. PMID 10489656. 
  21. Murray J, Schneider J, Banerjee S, Mann A (August 1999). «EUROCARE: a cross-national study of co-resident spouse carers for people with Alzheimer's disease: II—A qualitative analysis of the experience of caregiving». International Journal of Geriatric Psychiatry 14 (8): 662–667. doi:10.1002/(SICI)1099-1166(199908)14:8<662::AID-GPS993>3.0.CO;2-4. PMID 10489657. 
  22. «Alois Alzheimer». Whonamedit?. Consultado o 2011-10-21. 
  23. 23,0 23,1 23,2 Auguste D.:
    • Alzheimer Alois (1907). «Über eine eigenartige Erikrankung der Hirnrinde [About a peculiar disease of the cerebral cortex]» [Acerca de una peculiar enfermedad de la corteza cerebral. en castelán]. Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie und Psychisch-Gerichtlich Medizin (en alemán) 64 (1–2): 146–148. 
    • Alzheimer Alois (1987). «About a peculiar disease of the cerebral cortex. By Alois Alzheimer, 1907 (Translated by L. Jarvik and H. Greenson).». Alzheimer Dis Assoc Disord 1 (1): 3–8. PMID 3331112. 
    • Maurer Ulrike, Maurer Konrad (2003). Columbia University Press, ed. Alzheimer: the life of a physician and the career of a disease. Nova York. p. 270. ISBN 0-231-11896-1. 
  24. 24,0 24,1 Bick et al., 1987, pags 1-3
  25. Berrios G E (1990). «Alzheimer's disease: a conceptual history». Int. J. Ger. Psychiatry 5: 355–365. doi:10.1002/gps.930050603. 
  26. Kraepelin Emil, Diefendorf A. Ross (translated by). (17-01-2007). Kessinger Publishing, ed. Clinical Psychiatry: A Textbook For Students And Physicians (Reprint). p. 568. ISBN 1-4325-0833-4. 
  27. Katzman Robert, Terry Robert D, Bick Katherine L (editors). (1978). Raven Press, ed. Alzheimer's disease: senile dementia and related disorders. Nova York. p. 595. ISBN 0-89004-225-X. 
  28. Boller F, Forbes MM (xuño 1998). «History of dementia and dementia in history: an overview». J. Neurol. Sci. 158 (2): 125–33. doi:10.1016/S0022-510X(98)00128-2. PMID 9702682. 
  29. giancarlo LA, Rocca WA, Schoenberg BS (setembro 1986). «Origin of the distinction between Alzheimer's disease and senile dementia: how history can clarify nosolog». Neurology 62 (41): 1497–9. PMID 3531918. 
  30. 30,0 30,1 Bermejo-Pareja F, Benito-León J, Vega S, Medrano MJ, Román GC (xaneiro 2008). «Incidence and subtypes of dementia in three elderly populations of central Spain». J. Neurol. Sci. 264 (1-2): 63–72. doi:10.1016/j.jns.2007.07.021. PMID 17727890. 
  31. 31,0 31,1 Di Carlo A, Baldereschi M, Amaducci L et al. (febreiro 2002). «Incidence of dementia, Alzheimers disease, and vascular dementia in Italy. The ILSA Study». J Am Geriatr Soc 50 (1): 41–8. PMID 12028245. 
  32. Andersen K, Launer LJ, Dewey ME et al. (decembro 1999). «Gender differences in the incidence of AD and vascular dementia: The EURODEM Studies. EURODEM Incidence Research Group». Neurology 53 (9): 1992–7. PMID 10599770. 
  33. Estimacións para 2000 U.S.A.:
    • Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, Bennett DA, Evans DA (agosto 2003). «Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census». Arch. Neurol. 60 (8): 1119–22. doi:10.1001/archneur.60.8.1119. PMID 12925369. 
  34. 34,0 34,1 Ferri, CP,; Prince, M.; Brayne, C.; Brodaty, H.; Fratiglioni, L.; Ganguli, M.; Hall, K.; Hasegawa, K.; Hendrie, H.; Huang, Y.; Jorm, A.; Mathers, C.; Menezes, PR.; Rimmer, E.; Scazufca, M.; Alzheimer's Disease International (decembro 2005). «Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study» (PDF). The Lancet 366 (9503): 2112–7. doi:10.1016/S0140-6736(05)67889-0. PMID 16360788. Consultado o 2008-06-13. 
  35. World Health Organization (2006). World Health Organization, ed. Neurological Disorders: Public Health Challenges. Suíza. pp. 204–207. ISBN 978-92-4-156336-9. 
  36. Alzheimer's Disease International (2010). Alzheimer's Disease International, ed. World Alzheimer Report 2010: The Global Economic Impact of Dementia (PDF). Irlanda. p. 56. 
  37. 2006 prevalence estimate:
  38. Shen ZX (2004). «Brain cholinesterases: II. The molecular and cellular basis of Alzheimer's disease». Med. Hypotheses 63 (2): 308–21. doi:10.1016/j.mehy.2004.02.031. PMID 15236795. 
  39. 39,0 39,1 Wenk GL (2003). «Neuropathologic changes in Alzheimer's disease». J Clin Psychiatry. 64 Suppl 9: 7–10. PMID 12934968. 
  40. Hardy J, Allsop D (outubro 1991). «Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease». Trends Pharmacol. Sci. 12 (10): 383–88. PMID 1763432. 
  41. Mudher A, Lovestone S (January 2002). «Alzheimer's disease-do tauists and baptists finally shake hands?». Trends Neurosci. 25 (1): 22–26. PMID 11801334. 
  42. Nistor M, Don M, Parekh M et al. (outubro 2007). «Alpha- and beta-secretase activity as a function of age and beta-amyloid in Down syndrome and normal brain». Neurobiol. Aging 28 (10): 1493–1506. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2006.06.023. PMID 16904243. 
  43. Lott IT, Head E (March 2005). «Alzheimer disease and Down syndrome: factors in pathogenesis». Neurobiol. Aging 26 (3): 383–89. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2004.08.005. PMID 15639317. 
  44. 44,0 44,1 Small D, Klaver D, Foa L. (2010). «Presenilins and the γ-secretase: still a complex problem». Mol Brain.: 1–6. doi:10.1186/1756-6606-3-7. PMC 2845129. 
  45. 45,0 45,1 García S, Vázquez R, Dávalos E, Castillo J, Martínez S, Ortiz A. (2009). «Enfermedad de Alzheimer: una panorámica de su primera descripción hacia una perspectiva molecular». Med Int Mex. 25: 300–312. 
  46. 46,0 46,1 Vetrivel K, Zhang Y, Xu H, Thinakaran G. (2006). «Physiological and pathologycal functions of presenilines». J Mol Neurosci. 1: 1–12. doi:10.1186/1750-1326-1-4. PMC 1513131. 
  47. Perez N, Menendez S, Rodriguez J. (2002). «inas, Apo E y enfermedad de Alzheimer.». Rev Cuba Inve Biom. 21: 262–269. 
  48. Bekris L, Yu C, Bird T, Tsuang D. (2010). «Genetics of Alzheimer Disease». J Geri Psyc Neur. 23: 213–227. doi:10.1177/0891988710383571. PMC 3044597. 
  49. Crews L, Masliah E. (2010). «Molecular mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer’s disease.». Hum Mol Genet.: 2–9. PMC 2875049. PMID 20413653. 
  50. 50,0 50,1 Theuns J, Del-Favero J, Dermaut B, van Duijin C, Backhovens H, Van den Broeck M et al. (2009). «Genetic variability in the regulatory region of presenilin 1 associated with risk for Alzheimer’s disease and variable expression.». Hum Mol Genet. 9: 325–331. doi:10.1093/hmg/9.3.325. 
  51. Tandun A, Fraser P (2002). «The presenilines.». Geno Biol 3: 1–9. PMC 244923. PMID 12429067. 
  52. Sherrington R, Froelich S, Sorbi S, Campion D, Chi H, Rogaeval EA et al. (1996). «Alzheimer’s disease associated with mutations in presenilin 2 is rare and variably penetrant.». Hum Mol Genet. 5: 985–988. PMID 8817335. 
  53. Levy-Lahad E, Wasco W, Poorkaj P, Romano DM, Oshima J, Pettingell WH et al. (1995). «Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer’ disease locus.». Science. 269: 973–977. PMID 7638622. 
  54. Polvikoski T, Sulkava R, Haltia M et al. (November 1995). «Apolipoprotein E, dementia, and cortical deposition of beta-amyloid protein». N. Engl. J. Med. 333 (19): 1242–47. PMID 7566000. 
  55. Ratones trasgénicos:
    • Games D, Adams D, Alessandrini R et al. (febreiro 1995). «Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein». Nature 373 (6514): 523–27. doi:10.1038/373523a0. PMID 7845465. 
    • Masliah E, Sisk A, Mallory M, Mucke L, Schenk D, Games D (setembro 1996). «Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein and Alzheimer's disease». J. Neurosci. 16 (18): 5795–811. PMID 8795633. 
    • Hsiao K, Chapman P, Nilsen S et al. (outubro 1996). «Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice». Science (journal). 274 (5284): 99–102. PMID 8810256. 
  56. Holmes C, Boche D, Wilkinson D et al. (xullo 2008). «Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial». Lancet 372 (9634): 216–23. doi:10.1016/S0140-6736(08)61075-2. PMID 18640458. 
  57. Schmitz C, Rutten BP, Pielen A et al. (abril 2004). «Hippocampal neuron loss exceeds amyloid plaque load in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease». Am. J. Pathol. 164 (4): 1495–1502. PMC 1615337. PMID 15039236. 
  58. Goedert M, Spillantini MG, Crowther RA (xullo 1991). «Tau proteins and neurofibrillary degeneration». Brain Pathol. 1 (4): 279–86. PMID 1669718. 
  59. Chun W, Johnson GV (2007). «The role of tau phosphorylation and cleavage in neuronal cell death». Front. Biosci. 12: 733–56. PMID 17127334. 
  60. Stewart R, Liolitsa D. Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and dementia. Diabet Med. 1999 Feb;16(2):93-112. PMID: 10229302.
  61. Diabetes y Alzheimer:
    • Biessels GJ, Kappelle LJ; Utrecht Diabetic Encephalopathy Study Group. [Increased risk of Alzheimer's disease in Type II diabetes: insulin resistance of the brain or insulin-induced amyloid pathology?] (en inglés). Biochem Soc Trans. 2005 Nov;33(Pt 5):1041-4. PMID: 16246041.
    • Pasquier F, Boulogne A, Leys D, Fontaine P. Diabetes mellitus and dementia. (en inglés). Diabetes Metab. 2006 Nov;32(5 Pt 1):403-14. PMID: 17110895.
    • Reed BR, Mungas DM, Kramer JH, Ellis W, Vinters HV, Zarow C, Jagust WJ, Chui HC. Profiles of neuropsychological impairment in autopsy-defined Alzheimer's disease and cerebrovascular disease. Brain. 2007 Mar;130(Pt 3):731-9. Epub 2007 Jan 31. PMID: 17267522.
  62. Jagua A, Avila A. Insulina y enfermedad de Alzheimer: una diabetes tipo 3? Rev Fac Med Univ Nac Colomb 2007; 55(1):6-70
  63. Suay Llopis, Loreto; Ballester Díez, Ferran (2002) Revisión de los estudios sobre exposición al aluminio y enfermedad de Alzheimer, en Revista Española de Salud Pública, novembro-decembro de 2002, Vol. 76, n.º 6. Ministerio de Sanidad y Consumo, España
  64. 64,0 64,1 FERREIRA, Pricilla Costa, PIAI, Kamila de Almeida, TAKAYANAGUI, Angela Maria Magosso et al. Aluminum as a risk factor for Alzheimer's disease. Rev. Latino-Am. Enfermagem [online]. 2008, vol. 16, no. 1 [citado 2008-09-10], pp. 151-157. Disponible en la World Wide Web: [1]. ISSN 0104-1169. doi: 10.1590/S0104-11692008000100023
  65. Bouras C, Hof PR, Giannakopoulos P, Michel JP, Morrison JH (1994). «Regional distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex of elderly patients: a quantitative evaluation of a one-year autopsy population from a geriatric hospital». Cereb. Cortex (en inglés) 4 (2): 138–50. PMID 8038565. 
  66. Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E (2003). «Role of protein aggregation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases». Neuromolecular Med. (en inglés) 4 (1-2): 21–36. doi:10.1385/NMM:4:1-2:21. PMID 14528050. 
  67. Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J (xullo 2006). «Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein». J. Neurosci. (en inglés) 26 (27): 7212–21. doi:10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006. PMID 16822978. 
  68. Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC (maio 2003). «Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory». Prog. Neurobiol. (en inglés) 70 (1): 1–32. PMID 12927332. 
  69. Hooper NM (abril 2005). «Roles of proteolysis and lipid rafts in the processing of the amyloid precursor protein and prion protein». Biochem. Soc. Trans. (en inglés) 33 (Pt 2): 335–8. doi:10.1042/BST0330335. PMID 15787600. 
  70. Ohnishi S, Takano K (marzo 2004). «Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding». Cell. Mol. Life Sci. (en inglés) 61 (5): 511–24. doi:10.1007/s00018-003-3264-8. PMID 15004691. 
  71. Hernández F, Avila J (setembro 2007). «Tauopathies». Cell. Mol. Life Sci. (en inglés) 64 (17): 2219–33. doi:10.1007/s00018-007-7220-x. PMID 17604998. 
  72. Van Broeck B, Van Broeckhoven C, Kumar-Singh S (2007). «Current insights into molecular mechanisms of Alzheimer disease and their implications for therapeutic approaches». Neurodegener Dis 4 (5): 349–65. doi:10.1159/000105156. PMID 17622778. 
  73. Yankner BA, Duffy LK, Kirschner DA (outubro 1990). «Neurotrophic and neurotoxic effects of amyloid beta protein: reversal by tachykinin neuropeptides». Science (journal). 250 (4978): 279–82. PMID 2218531. 
  74. Chen X, Yan SD (decembro 2006). «Mitochondrial Abeta: a potential cause of metabolic dysfunction in Alzheimer's disease». IUBMB Life 58 (12): 686–94. doi:10.1080/15216540601047767. PMID 17424907. 
  75. Greig NH, Mattson MP, Perry T et al. (decembro 2004). «New therapeutic strategies and drug candidates for neurodegenerative diseases: p53 and TNF-alpha inhibitors,». Ann. N. Y. Acad. Sci. 1035: 290–315. doi:10.1196/annals.1332.018. PMID 15681814. 
  76. 76,0 76,1 76,2 76,3 Waring SC, Rosenberg RN (March 2008). «Genome-wide association studies in Alzheimer disease». Arch. Neurol. 65 (3): 329–34. doi:10.1001/archneur.65.3.329. PMID 18332245. 
  77. Hoenicka J (2006 Mar 1-15). «Genes in Alzheimer's disease». Rev Neurol 42 (5): 302–05. PMID 16538594. 
  78. Campion D, Dumanchin C, Hannequin D et al. (setembro 1999). «Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum». Am. J. Hum. Genet. 65 (3): 664–70. doi:10.1086/302553. PMC 1377972. PMID 10441572. 
  79. Selkoe DJ (xuño 1999). «Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer's disease». Nature 399 (6738 Suppl): A23–31. PMID 10392577. 
  80. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D et al. (March 1993). «Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease». Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (5): 1977–81. PMC 46003. PMID 8446617. 
  81. Waring SC, Rosenberg RN (marzo 2008). «Genome-wide association studies in Alzheimer disease». Arch. Neurol. 65 (3): 329–34. doi:10.1001/archneur.65.3.329. PMID 18332245. 
  82. Seripa D, Matera MG, Franceschi M et al. (xullo 2008). «The RELN locus in Alzheimer's disease». J Alzheimers Dis. 14 (3): 335–44. PMID 18599960. 
  83. 83,0 83,1 83,2 Bäckman L, Jones S, Berger AK, Laukka EJ, Small BJ (setembro 2004). J Intern Med, ed. «Multiple cognitive deficits during the transition to Alzheimer's disease» 256 (3). pp. 195–204. doi:10.1111/j.1365-2796.2004.01386.x. PMID 15324363. 
  84. Nygård L (2003). Acta Neurol Scand, ed. «Instrumental activities of daily living: a stepping-stone towards Alzheimer's disease diagnosis in subjects with mild cognitive impairment?». Suppl 179. pp. 42–6. doi:10.1034/j.1600-0404.107.s179.8.x. PMID 12603250. 
  85. 85,0 85,1 Arnáiz E, Almkvist O (2003). Acta Neurol. Scand., Suppl., ed. «Neuropsychological features of mild cognitive impairment and preclinical Alzheimer's disease» 179. pp. 34–41. doi:10.1034/j.1600-0404.107.s179.7.x. PMID 12603249. 
  86. Landes AM, Sperry SD, Strauss ME, Geldmacher DS (Dec 2001). J Am Geriatr Soc, ed. «Apathy in Alzheimer's disease» 49 (12). pp. 1700–7. doi:10.1046/j.1532-5415.2001.49282.x. PMID 11844006. 
  87. Petersen RC (febreiro 2007). Nat Clin Pract Neurol, ed. «The current status of mild cognitive impairment—what do we tell our patients?» 3 (2). pp. 60–1. doi:10.1038/ncpneuro0402. PMID 17279076. 
  88. 88,00 88,01 88,02 88,03 88,04 88,05 88,06 88,07 88,08 88,09 88,10 88,11 88,12 88,13 88,14 88,15 88,16 88,17 88,18 88,19 88,20 88,21 Förstl H, Kurz A (1999). European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, ed. «Clinical features of Alzheimer's disease» 249 (6). pp. 288–290. doi:10.1007/s004060050101. PMID 10653284. 
  89. Carlesimo GA, Oscar-Berman M (xuño 1992). Neuropsychol Rev, ed. «Memory deficits in Alzheimer's patients: a comprehensive review» 3 (2). pp. 119–69. doi:10.1007/BF01108841. PMID 1300219. 
  90. Jelicic M, Bonebakker AE, Bonke B (1995). International Psychogeriatrics, ed. «Implicit memory performance of patients with Alzheimer's disease: a brief review» 7 (3). pp. 385–392. doi:10.1017/S1041610295002134. PMID 8821346. 
  91. 91,0 91,1 Taler V, Phillips NA (xullo 2008). J Clin Exp Neuropsychol, ed. «Language performance in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a comparative review» 30 (5). pp. 501–56. doi:10.1080/13803390701550128. PMID 1856925. 
  92. 92,0 92,1 92,2 Frank EM (September 1994). J S C Med Assoc, ed. «Effect of Alzheimer's disease on communication function» 90 (9). pp. 417–23. PMID 7967534. 
  93. por MedlinePlus (xullo 2008). «Úlcera de decúbito». Enciclopedia médica en español (en castelán). Consultado o 10 de setembro de 2008. 
  94. Volicer L, Harper DG, Manning BC, Goldstein R, Satlin A (maio 2001). «Sundowning and circadian rhythms in Alzheimer's disease». Am J Psychiatry 158 (5): 704–11. PMID 11329390. Consultado o 2008-08-27. 
  95. J Am Geriatr Soc (xaneiro 1995). «When home caregiving ends: a longitudinal study of outcomes for caregivers of relatives with dementia» 43 (1). pp. 10–6. PMID 7806732. 
  96. Mendez MF (2006). «The accurate diagnosis of early-onset dementia». International Journal of Psychiatry Medicine 36 (4): 401–412. PMID 17407994. 
  97. Klafki HW, Staufenbiel M, Kornhuber J, Wiltfang J (November 2006). «Therapeutic approaches to Alzheimer's disease». Brain 129 (Pt 11): 2840–55. doi:10.1093/brain/awl280. PMID 17018549. 
  98. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM (July 1984). «Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease». Neurology 34 (7): 939–44. PMID 6610841. 
  99. «Dementia: Quick reference guide» (PDF). Londres: (UK) National Institute for Health and Clinical Excellence. Novembro 2006. ISBN 1-84629-312-X. Consultado o 3-11-2014. 
  100. 100,0 100,1 Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al. (agosto 2007). «Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria». Lancet Neurol 6 (8): 734–46. doi:10.1016/S1474-4422(07)70178-3. PMID 17616482. 
  101. Blacker D, Albert MS, Bassett SS, Go RC, Harrell LE, Folstein MF (decembro 1994). «Reliability and validity of NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer's disease. The National Institute of Mental Health Genetics Initiative». Arch. Neurol. 51 (12): 1198–204. PMID 7986174. 
  102. American Psychiatric Association (2000). Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, 4th Edition Text Revision. Washington DC. 
  103. Ito N (maio 1996). «[Clinical aspects of dementia]». Hokkaido Igaku Zasshi (en xapones) 71 (3): 315–20. PMID 8752526. 
  104. Tombaugh TN, McIntyre NJ (setembro 1992). «The mini-mental state examination: a comprehensive review». J Am Geriatr Soc 40 (9): 922–35. PMID 1512391. 
  105. Pasquier F (xaneiro 1999). «Early diagnosis of dementia: neuropsychology». J. Neurol. 246 (1): 6–15. PMID 9987708. 
  106. Harvey PD, Moriarty PJ, Kleinman L et al. (2005). «The validation of a caregiver assessment of dementia: the Dementia Severity Scale». Alzheimer Dis Assoc Disord 19 (4): 186–94. PMID 16327345. 
  107. Antoine C, Antoine P, Guermonprez P, Frigard B (2004). «[Awareness of deficits and anosognosia in Alzheimer's disease.]». Encephale (en francés) 30 (6): 570–7. PMID 15738860. 
  108. Cruz VT, Pais J, Teixeira A, Nunes B (2004). «[The initial symptoms of Alzheimer disease: caregiver perception]». Acta Med Port (en portugués) 17 (6): 435–44. PMID 16197855. 
  109. Clarfield AM (outubro 2003). «The decreasing prevalence of reversible dementias: an updated meta-analysis». Arch. Intern. Med. 163 (18): 2219–29. doi:10.1001/archinte.163.18.2219. PMID 14557220. 
  110. Geldmacher DS, Whitehouse PJ (maio 1997). «Differential diagnosis of Alzheimer's disease». Neurology 48 (5 Suppl 6): S2–9. PMID 9153154. 
  111. Potter GG, Steffens DC (maio 2007). «Contribution of depression to cognitive impairment and dementia in older adults». Neurologist 13 (3): 105–17. doi:10.1097/01.nrl.0000252947.15389.a9. PMID 17495754. 
  112. Bonte FJ, Harris TS, Hynan LS, Bigio EH, White CL (xullo 2006). «Tc-99m HMPAO SPECT in the differential diagnosis of the dementias with histopathologic confirmation». Clin Nucl Med 31 (7): 376–8. doi:10.1097/01.rlu.0000222736.81365.63. PMID 16785801. 
  113. Dougall NJ, Bruggink S, Ebmeier KP (2004). «Systematic review of the diagnostic accuracy of 99mTc-HMPAO-SPECT in dementia». Am J Geriatr Psychiatry 12 (6): 554–70. doi:10.1176/appi.ajgp.12.6.554. PMID 15545324. 
  114. Sobre o PiB PET:
  115. Marksteiner J, Hinterhuber H, Humpel C (xuño 2007). «Cerebrospinal fluid biomarkers for diagnosis of Alzheimer's disease: beta-amyloid(1-42), tau, phospho-tau-181 and total protein». Drugs Today 43 (6): 423–31. doi:10.1358/dot.2007.43.6.1067341. PMID 17612711. 
  116. US National Library of Medicine (Medline Plus)., ed. (8 de xaneiro de 2007). «Donepezil» (en castelán). Consultado o 18/04/2015. 
  117. «Rivastigmina». US National Library of Medicine (Medline Plus). 8 de xaneiro de 2007. Consultado o 18/04/2015. 
  118. US National Library of Medicine (Medline Plus)., ed. (8 de xaneiro de 2007). «Parche Transdérmico de Rivastigmina» (en castelán). Consultado o 18/04/2015. 
  119. US National Library of Medicine (Medline Plus)., ed. (8 de xaneiro de 2007). «Galantamina» (en castelán). Consultado o 18/04/2015. 
  120. Geula C, Mesulam MM (1995). «Cholinesterases and the pathology of Alzheimer disease». Alzheimer Dis Assoc Disord. 9 Suppl 2: 23–28. PMID 8534419. 
  121. Stahl SM (2000). «The new cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease, Part 2: illustrating their mechanisms of action». J Clin Psychiatry 61 (11): 813–814. PMID 11105732. 
  122. Birks J (2006). «Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease». Cochrane Database Syst Rev (1): CD005593. doi:10.1002/14651858.CD005593. PMID 16437532. 
  123. Birks J, Harvey RJ (2006). «Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease». Cochrane Database Syst Rev (1): CD001190. doi:10.1002/14651858.CD001190.pub2. PMID 16437430. 
  124. Raschetti R, Albanese E, Vanacore N, Maggini M (2007). «Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment: a systematic review of randomised trials». PLoS Med 4 (11): e338. doi:10.1371/journal.pmed.0040338. PMID 18044984. 
  125. Información sobre os inhibidores da acetilcolinesterasa:
  126. US National Library of Medicine (Medline)., ed. (4 de xaneiro de 2004). «Memantina» (en castelán). Consultado o 18/04/2015. 
  127. 127,0 127,1 Lipton SA (2006). «Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond». Nat Rev Drug Discov 5 (2): 160–170. doi:10.1038/nrd1958. PMID 16424917. 
  128. Areosa Sastre A, McShane R, Sherriff F (2004). «Memantine for dementia». Cochrane Database Syst Rev (4): CD003154. doi:10.1002/14651858.CD003154.pub2. PMID 15495043. 
  129. Forest Pharmaceuticals (ed.). «Namenda Prescribing Information» (PDF). Consultado o 18/04/2015. 
  130. Raina P, Santaguida P, Ismaila A et al. (2008). «Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline». Annals of Internal Medicine 148 (5): 379–397. PMID 18316756. 
  131. Uso de antipsicóticos:
    • Ballard C, Waite J (2006). «The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer's disease». Cochrane Database Syst Rev (1): CD003476. doi:10.1002/14651858.CD003476.pub2. PMID 16437455. 
    • Ballard C, Lana MM, Theodoulou M et al. (2008). «A Randomised, Blinded, Placebo-Controlled Trial in Dementia Patients Continuing or Stopping Neuroleptics (The DART-AD Trial).». PLoS Med. 5 (4): e76. doi:10.1371/journal.pmed.0050076. PMID 18384230. 
    • Sink KM, Holden KF, Yaffe K (2005). «Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence». JAMA 293 (5): 596–608. doi:10.1001/jama.293.5.596. PMID 15687315. 
  132. American Psychiatric Association, ed. (outubro de 2007). «Practice Guideline for the Treatment of Patients with Alzheimer's disease and Other Dementias» (PDF) (en inglés). doi:10.1176/appi.books.9780890423967.152139. Consultado o 24/05/2015. 
  133. Bottino CM, Carvalho IA, Alvarez AM et al. (2005). «Cognitive rehabilitation combined with drug treatment in Alzheimer's disease patients: a pilot study». Clin Rehabil (en inglés) 19 (8): 861–869. doi:10.1191/0269215505cr911oa. PMID 16323385. 
  134. Doody RS, Stevens JC, Beck C et al. (2001). «Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology». Neurology (en inglés) 56 (9): 1154–1166. PMID 11342679. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Commons
Commons ten máis contidos multimedia na categoría: Alzhéimer Modificar a ligazón no Wikidata

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]