Proteína precursora amiloide

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Ver tamén Beta amiloide, Placa senil e Amiloide.
PBB Protein APP image.jpg
Proteína precursora amiloide (A4) PDB 1aap
proteína precursora do amiloide-beta (A4) (peptidase nexina-II, enfermidade de Alzheimer)
Identificadores
Símbolo APP
Símbolos alt. AD1
Entrez 351
HUGO 620
OMIM 104760
RefSeq NM_000484
UniProt P05067
Outros datos
Locus Cr. 21 q21.2
Dominio de unión a metais da APP cun ión cobre unido. As cadeas laterais de dous residuos de histidinas e unha tirosina que xogan un papel na coordinación de metais móstranse nas conformacións ligadas a Cu(I), a Cu(II), e non ligadas, as cales difiren só en pequenos cambios de orientación.
Dominio extracelular E2, unha hélice superenrolada dimérica e unha das rexións máis conservadas da proteína desde Drosophila aos humanos. Este dominio, que lembra á estrutura da espectrina, pénsase que se une ao proteoglicano heparán sulfato.[1]

A proteína precursora amiloide ou do amiloide ou APP (do inglés amyloid precursor protein) é unha proteína integral de membrana expresada en moitos tecidos biolóxicos e concentrada nas sinapses das neuronas, a partir da cal se forman os depósitos amiloides que se observan en doenzas como o Alzheimer. A súa función primaria non se coñece, pero foi implicada na regulación da formación das sinapses,[2] plasticidade neural[3] e exportación de ferro.[4] Polo que mellor se coñece a APP é por ser a molécula precursora que por proteólise xera o beta amiloide (Aβ), que é un péptido de 37 a 49 aminoácidos cuxa forma fibrilar amiloide é o compoñente principal das placas amiloides que se encontran nos cerebros dos pacientes da enfermidade de Alzheimer.

Xenética[editar | editar a fonte]

A APP é unha proteína moi antiga e moi conservada.[5] Nos humanos o xene que codifica a APP está localizado no cromosoma 21 e contén polo menos 18 exóns e 240 quilobases.[6][7] Nos humanos hai varias isoformas de splicing alternativo da APP, que varían en lonxitude desde os 365 aos 770 aminoácidos, e certas isoformas exprésanse preferencialmente nas neuronas; os cambios na proporción neuronal destas isoformas foron asociadas coa enfermidade de Alzheimer.[8] Identificáronse proteínas homólogas noutros organismos como a mosca da froita Drosophila, o verme nematodo C. elegans, e en todos os mamíferos.[9] A rexión amiloide beta da proteína, localizada no dominio de membrana, non está ben conservada entre especies e non ten unha conexión obvia coas funcións biolóxicas do estado nativo da APP.[9]

As mutacións en rexións críticas da proteína precursora amiloide, incluíndo a rexión que xera o amiloide beta (Aβ), causan un aumento da susceptibilidade a ter a enfermidade de Alzheimer familiar.[10][11][12] Por exemplo, varias mutacións situadas fóra da rexión Aβ asociadas co Alzheimer familiar incrementan drásticamente a produción de Aβ.[13]

A mutación A673T no xene da APP protexe contra a enfermidade de Alzheimer. Esta substitución está adxacente ao sitio de clivaxe da beta-secretase e dá lugar a un 40% de redución na formación de amiloide beta in vitro.[14]

Estrutura[editar | editar a fonte]

Identificáronse varios dominios estruturais que en grande medida se pregan independentemente na secuencia da APP. A rexión extracelular, que é moito máis grande que a intracelular, está dividida nos dominios E1 e E2, unidos por un dominio ácido (AcD); o E1 contén dous subdominios incluíndo o dominio similar ao do factor de crecemento (GFLD) e un dominio para a unión ao cobre (CuBD) que interaccionan estreitamente.[15] Un dominio inhibidor da serina protease, ausente na isoforma que se expresa diferencialmente no cerebro, encóntrase entre a rexión ácida e o dominio E2.[16] A estrutura cristalina completa da APP non foi aínda resolta; porén, cristalizáronse con éxito dominios individuais, o dominio similar ao do factor de crecementoi,[17] o dominio de unión ao cobre,[18] o dominio E1 completo[15] e o dominio E2.[1]

Procesamento postraducional[editar | editar a fonte]

A APP sofre amplas modificacións postraducionais como glicosilacións, fosforilacións, e sulfatación de tirosina, e moitos tipos de procesamento proteolítico para xerar fragmentos de péptidos.[19] Xeralmente é clivada por proteases da familia das secretases; a alfa secretase e a beta secretase poden ambas as dúas cortar o dominio extracelular case completo para liberar fragmentos C-terminais que estaban ancorados á maembrana, os cales poden estar asociados coa apoptose.[9] A clivaxe feita pola gamma-secretase no dominio de membrana despois da clivaxe da beta-secretase, xera o fragmento de amiloide-beta. A gamma-secretase é un grande complexo de moitas unidades cuxos compoñentes non foron aínda ben caracterizados, pero inclúen a presenilina, cuxo xene foi identificado como un factor de risco xenético principal para o Alzheimer.[20]

O procesamento amiloidoxénico da APP foi ligado á súa poresenza en balsas lipídicas. Cando as moléculas de APP ocupan unha rexión da membrana de balsa lipídica, son máis acesibles ao encima e clivados diferencialmente pola beta-secretase, mentres que as moléculas de APP fóra dunha balsa son clivadas diferencialmente pola alfa-secretase non amiloidoxénica.[21] A actividade de gamma-secretase foi tamén asocidada con balsas lipídicas.[22] O papel do colesterol no mantemento das balsas lipídicas foi citado como unha posible explicación das observacións de que os xenotipos con niveis altos de colesterol e de apolipoproteína E son fctores de risco importantes para a enfermidade de Alzheimer.[23]

Función biolóxica[editar | editar a fonte]

Aínda que o papel biolóxico nativo da APP é de interese obvio para a investigación do Alzheimer, non se conseguiu ter unha comprensión completa das súas funcións.

Formación e reparación sináptica[editar | editar a fonte]

O papel máis claro exercido pola APP é na formación e reparación de sinapses.[2] A súa expresión está regulada á alza durante a diferenciación neuronal e despois dunha lesión neural. Propuxéronse tamén funcións na sinalización celular, potenciación a longo prazo, e adhesión celular apoiándose en investigacións aínda limitadas.[9] En particular, as semellanzas no procesamento postraducional motivaron comparacións co papel de sinalización da proteína receptora de superficie Notch.[24]

Os ratos knockout para APP son viables e teñen efectos fenotipicos menores incluíndo a alteración da potenciación a longo prazo e a perda de memoria sen unha perda de neuronas xeral.[25] Por outra parte, os ratos transxénicos coa expresión da APP regulada á alza tamén mostran unha potenciación a longo prazo alterada.[26]

A inferencia lóxica é que ao acumularse excesivamente o na enfermidade de Alzheimer, os niveis do seu precursor a APP, deberían estar elevados tamén. Porén, os corpos das células neuronais conteñen menos APP en función da súa proximidade ás placas amiloides.[27] Os datos indican que este déficit na APP orixínase dun declive na produción máis que dun incremento na catálise. A perda da APP das neuronas pode afectar a déficit fisiolóxicos que contribúen á demencia.

Exportación de ferro[editar | editar a fonte]

Un estudo feito en ratos revelou unha perspectiva diferente sobre a enfermidade de Alzheimer, xa que encontrou que a APP posuía actividade ferroxidase similar á da ceruloplasmina, a cal facilita a exportación de ferro por medio da interacción coa ferroportina. Parece que esta actividade está bloqueada polo cinc atrapado polo Aβ que se acumula no Alzheimer.[4] Atopouse que un polimorfismo dun só nucleótido na 5'UTR do ARNm da APP pode alterar a súa tradución.[28]

A hipótese de que a APP ten unha actividade de ferroxidase no seu dominio E2 e facilita a exportación do Fe(II) é posiblemente incorrecta xa que o sitio ferroxidase proposto da APP localizado no dominio E2 en realidade non ten actividade de ferroxidase.[29][30]

Regulación hormonal[editar | editar a fonte]

A proteína precursoa do amiloide β e todas as secretases asociadas exprésanse moi cedo no desenvolvemento e xogan un papel chave na endocrinoloxía da reprodución, na que hai un procesamento diferencial da proteína precursora do amiloide β polas secretases que regula a proliferación das células nais embrionarias humanas (hESC) e a súa diferenciación celular en células precursoras neurais (NPC). A hormona do embarazo gonadotropina coriónica humana (hCG) incrementa a expresión da proteína precursora do amiloide β[31] e a proliferacións das células nais embrionarias humanas, mentres que a proxesterona dirixe o procesamento da proteína precursora do amiloide β cara á vía non amiloidoxénica, o cal promove a diferenciación das célula nais embrionarias en células precursoras neurais.[32][33][34]

A proteína precursora do amiloide β e os seus produtos de clivaxe non promoven a proliferación e diferenciación de neuronas posmitóticas; senón que a sobreexpresión do tipo salvaxe ou do mutante da proteína precursora do amiloide β en neuronas posmitóticas induce a morte apoptótica que segue á súa reentrada no ciclo celular.[35] Postulouse que a perda de esteroides sexuais (incluíndo a proxesterona) pero a elevación na hormona luteinizante, que é o equivalente adulto da hCG, na posmenopausa e durante a andropausa leva á produción de amiloide-β[36] e á reentrada das neuronas posmitóticas no ciclo celular.

Artrite[editar | editar a fonte]

Recentemente, demostrouse a orixe da APP con animais artritoxénicos. A fonte atopada é a degradación de inmunocomplexos, nos que os agregados amiloides quedan degradados e únense para formar estruturas de tipo enrolado que non son reabsorbidas. Ademais, induce a inflamación secundaria, que pode causar danos locais.[37]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A proteína precursora amiloide interacciona con:

A APP interacciona coa reelina, unha proteína implicada en diversos trastornos do cerebro, como a enfermidade de Alzheimer.[58]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 PDB 1RW6; Wang Y, Ha Y (August 2004). "The X-ray structure of an antiparallel dimer of the human amyloid precursor protein E2 domain". Mol. Cell 15 (3): 343–53. PMID 15304215. doi:10.1016/j.molcel.2004.06.037. 
  2. 2,0 2,1 Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J (July 2006). "Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein". J. Neurosci. 26 (27): 7212–21. PMID 16822978. doi:10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006. 
  3. Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC (May 2003). "Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory". Prog. Neurobiol. 70 (1): 1–32. PMID 12927332. doi:10.1016/S0301-0082(03)00089-3. 
  4. 4,0 4,1 Duce JA; et al. (2010). "Iron-Export Ferroxidase Activity of β- Amyloid Precursor Protein Is Inhibited by Zinc in Alzheimer's Disease". Cell 142 (6): 857–67. PMC 2943017. PMID 20817278. doi:10.1016/j.cell.2010.08.014. 
  5. Sarkar IN, Tharp G (April 2013). "Origins of amyloid-beta.". BMC Genomics 14 (1): 290. PMID 23627794. doi:10.1186/1471-2164-14-290. 
  6. Yoshikai S, Sasaki H, Doh-ura K, Furuya H, Sakaki Y (March 1990). "Genomic organization of the human amyloid beta-protein precursor gene". Gene 87 (2): 257–63. PMID 2110105. doi:10.1016/0378-1119(90)90310-N. 
  7. Lamb BT, Sisodia SS, Lawler AM, Slunt HH, Kitt CA, Kearns WG, Pearson PL, Price DL, Gearhart JD (September 1993). "Introduction and expression of the 400 kilobase amyloid precursor protein gene in transgenic mice [corrected]". Nat. Genet. 5 (1): 22–30. PMID 8220418. doi:10.1038/ng0993-22. 
  8. Matsui T, Ingelsson M, Fukumoto H, Ramasamy K, Kowa H, Frosch MP, Irizarry MC, Hyman BT (August 2007). "Expression of APP pathway mRNAs and proteins in Alzheimer's disease". Brain Res. 1161: 116–23. PMID 17586478. doi:10.1016/j.brainres.2007.05.050. 
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 Zheng H, Koo EH (2006). "The amyloid precursor protein: beyond amyloid". Mol Neurodegener 1 (1): 5. PMC 1538601. PMID 16930452. doi:10.1186/1750-1326-1-5. 
  10. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, Giuffra L, Haynes A, Irving N, James L (February 1991). "Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease". Nature 349 (6311): 704–6. PMID 1671712. doi:10.1038/349704a0. 
  11. Murrell J, Farlow M, Ghetti B, Benson MD (October 1991). "A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer's disease". Science 254 (5028): 97–9. PMID 1925564. doi:10.1126/science.1925564. 
  12. Chartier-Harlin MC, Crawford F, Houlden H, Warren A, Hughes D, Fidani L, Goate A, Rossor M, Roques P, Hardy J (October 1991). "Early-onset Alzheimer's disease caused by mutations at codon 717 of the beta-amyloid precursor protein gene". Nature 353 (6347): 844–6. PMID 1944558. doi:10.1038/353844a0. 
  13. Citron M, Oltersdorf T, Haass C, McConlogue L, Hung AY, Seubert P, Vigo-Pelfrey C, Lieberburg I, Selkoe DJ (December 1992). "Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimer's disease increases beta-protein production". Nature 360 (6405): 672–4. PMID 1465129. doi:10.1038/360672a0. 
  14. Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, Stefansson H, Sulem P, Gudbjartsson D, Maloney J, Hoyte K, Gustafson A, Liu Y, Lu Y, Bhangale T, Graham RR, Huttenlocher J, Bjornsdottir G, Andreassen OA, Jönsson EG, Palotie A, Behrens TW, Magnusson OT, Kong A, Thorsteinsdottir U, Watts RJ, Stefansson K (July 2012). "A mutation in APP protects against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline". Nature 487. doi:10.1038/nature11283. Resumo divulgativoThe New York Times. 
  15. 15,0 15,1 Dahms SO, Hoefgen S, Roeser D, Schlott B, Gührs KH, Than ME (March 2010). "Structure and biochemical analysis of the heparin-induced E1 dimer of the amyloid precursor protein". Proc Natl Acad Sci U S A 107 (12): 5381–6. PMC 2851805. PMID 20212142. doi:10.1073/pnas.0911326107. ; ver tamén PDB ID 3KTM
  16. Sisodia SS, Koo EH, Hoffman PN, Perry G, Price DL (July 1993). "Identification and transport of full-length amyloid precursor proteins in rat peripheral nervous system". J. Neurosci. 13 (7): 3136–42. PMID 8331390. 
  17. Rossjohn J, Cappai R, Feil SC, Henry A, McKinstry WJ, Galatis D, Hesse L, Multhaup G, Beyreuther K, Masters CL, Parker MW (April 1999). "Crystal structure of the N-terminal, growth factor-like domain of Alzheimer amyloid precursor protein". Nat Struct Biol 6 (4): 327–31. PMID 10201399. doi:10.1038/7562. ; ver tamén PDB ID 1MWP
  18. Kong GK, Adams JJ, Harris HH, Boas JF, Curtain CC, Galatis D, Masters CL, Barnham KJ, McKinstry WJ, Cappai R, Parker MW (March 2007). "Structural studies of the Alzheimer's amyloid precursor protein copper-binding domain reveal how it binds copper ions". J Mol Biol 367 (1): 148–61. PMID 17239395. doi:10.1016/j.jmb.2006.12.041. ; Ver tamén 2007 PDB IDs 2FJZ, 2FK2, 2FKL.
  19. De Strooper B, Annaert W (June 2000). "Proteolytic processing and cell biological functions of the amyloid precursor protein". J. Cell. Sci. ( Pt 11): 1857–70. PMID 10806097. 
  20. Chen F, Hasegawa H, Schmitt-Ulms G, Kawarai T, Bohm C, Katayama T, Gu Y, Sanjo N, Glista M, Rogaeva E, Wakutani Y, Pardossi-Piquard R, Ruan X, Tandon A, Checler F, Marambaud P, Hansen K, Westaway D, St George-Hyslop P, Fraser P (April 2006). "TMP21 is a presenilin complex component that modulates gamma-secretase but not epsilon-secretase activity". Nature 440 (7088): 1208–12. PMID 16641999. doi:10.1038/nature04667. 
  21. Ehehalt R, Keller P, Haass C, Thiele C, Simons K (January 2003). "Amyloidogenic processing of the Alzheimer beta-amyloid precursor protein depends on lipid rafts". J. Cell Biol. 160 (1): 113–23. PMC 2172747. PMID 12515826. doi:10.1083/jcb.200207113. 
  22. Vetrivel KS, Cheng H, Lin W, Sakurai T, Li T, Nukina N, Wong PC, Xu H, Thinakaran G (October 2004). "Association of gamma-secretase with lipid rafts in post-Golgi and endosome membranes". J. Biol. Chem. 279 (43): 44945–54. PMC 1201506. PMID 15322084. doi:10.1074/jbc.M407986200. 
  23. Riddell DR, Christie G, Hussain I, Dingwall C (August 2001). "Compartmentalization of beta-secretase (Asp2) into low-buoyant density, noncaveolar lipid rafts". Curr. Biol. 11 (16): 1288–93. PMID 11525745. doi:10.1016/S0960-9822(01)00394-3. 
  24. Selkoe D, Kopan R (2003). "Notch and Presenilin: regulated intramembrane proteolysis links development and degeneration". Annu. Rev. Neurosci. 26 (1): 565–97. PMID 12730322. doi:10.1146/annurev.neuro.26.041002.131334. 
  25. Phinney AL, Calhoun ME, Wolfer DP, Lipp HP, Zheng H, Jucker M (1999). "No hippocampal neuron or synaptic bouton loss in learning-impaired aged beta-amyloid precursor protein-null mice". Neuroscience 90 (4): 1207–16. PMID 10338291. doi:10.1016/S0306-4522(98)00645-9. 
  26. Matsuyama S, Teraoka R, Mori H, Tomiyama T. (2007). Inverse correlation between amyloid precursor protein and synaptic plasticity in transgenic mice. Neuroreport 18(10):1083-7. PMID 17558301
  27. Barger SW, DeWall KM, Liu L, Mrak RE, Griffin WS (August 2008). "Relationships between expression of apolipoprotein E and beta-amyloid precursor protein are altered in proximity to Alzheimer beta-amyloid plaques: potential explanations from cell culture studies". J. Neuropathol. Exp. Neurol. 67 (8): 773–83. PMID 18648325. doi:10.1097/NEN.0b013e318180ec47. 
  28. Rogers JT, Bush AI, Cho HH, Smith DH, Thomson AM, Friedlich AL, Lahiri DK, Leedman PJ, Huang X, Cahill CM (December 2008). "Iron and the translation of the amyloid precursor protein (APP) and ferritin mRNAs: riboregulation against neural oxidative damage in Alzheimer's disease". Biochem. Soc. Trans. 36 (Pt 6): 1282–7. PMC 2746665. PMID 19021541. doi:10.1042/BST0361282. 
  29. Ebrahimi KH, Hagedoorn PL, Hagen WR (2012). "A synthetic peptide with the putative iron binding motif of amyloid precursor protein (APP) does not catalytically oxidize iron". PLoS ONE 7 (8): e40287. PMC 3419245. PMID 22916096. doi:10.1371/journal.pone.0040287. 
  30. Honarmand Ebrahimi K, Dienemann C, Hoefgen S, Than ME, Hagedoorn PL, Hagen WR (2013). "The Amyloid Precursor Protein (APP) Does Not Have a Ferroxidase Site in Its E2 Domain". PLoS ONE 8 (8): e72177. PMID 23977245. doi:10.1371/journal.pone.0072177. 
  31. Porayette P, Gallego MJ, Kaltcheva MM, Meethal SV, Atwood CS (December 2007). "Amyloid-beta precursor protein expression and modulation in human embryonic stem cells: a novel role for human chorionic gonadotropin". Biochem. Biophys. Res. Commun. 364 (3): 522–7. PMID 17959150. doi:10.1016/j.bbrc.2007.10.021. 
  32. Porayette P, Gallego MJ, Kaltcheva MM, Bowen RL, Vadakkadath Meethal S, Atwood CS (August 2009). "Differential processing of amyloid-beta precursor protein directs human embryonic stem cell proliferation and differentiation into neuronal precursor cells". J. Biol. Chem. 284 (35): 23806–17. PMC 2749153. PMID 19542221. doi:10.1074/jbc.M109.026328. 
  33. Gallego MJ, Porayette P, Kaltcheva MM, Meethal SV, Atwood CS (June 2009). "Opioid and progesterone signaling is obligatory for early human embryogenesis". Stem Cells Dev. 18 (5): 737–40. PMC 2891507. PMID 18803462. doi:10.1089/scd.2008.0190. 
  34. Gallego MJ, Porayette P, Kaltcheva MM, Bowen RL, Vadakkadath Meethal S, Atwood CS (2010). "The pregnancy hormones human chorionic gonadotropin and progesterone induce human embryonic stem cell proliferation and differentiation into neuroectodermal rosettes". Stem Cell Res Ther 1 (4): 28. PMC 2983441. PMID 20836886. doi:10.1186/scrt28. 
  35. McPhie DL, Coopersmith R, Hines-Peralta A, Chen Y, Ivins KJ, Manly SP, Kozlowski MR, Neve KA, Neve RL (July 2003). "DNA synthesis and neuronal apoptosis caused by familial Alzheimer disease mutants of the amyloid precursor protein are mediated by the p21 activated kinase PAK3". J. Neurosci. 23 (17): 6914–27. PMID 12890786. 
  36. Bowen RL, Verdile G, Liu T, Parlow AF, Perry G, Smith MA, Martins RN, Atwood CS (May 2004). "Luteinizing hormone, a reproductive regulator that modulates the processing of amyloid-beta precursor protein and amyloid-beta deposition". J. Biol. Chem. 279 (19): 20539–45. PMID 14871891. doi:10.1074/jbc.M311993200. 
  37. Subramanian S (January 2010). "Immunological and Biochemical factors in amyloidosis of adjuvant arthritic rats". Asian Journal of Experimental Biological Sciences 24 (1): 101–105. 
  38. 38,0 38,1 38,2 Biederer T, Cao Xinwei, Südhof Thomas C, Liu Xinran (September 2002). "Regulation of APP-dependent transcription complexes by Mint/X11s: differential functions of Mint isoforms". J. Neurosci. 22 (17): 7340–51. PMID 12196555. 
  39. 39,0 39,1 Borg JP, Ooi J, Levy E, Margolis B (November 1996). "The phosphotyrosine interaction domains of X11 and FE65 bind to distinct sites on the YENPTY motif of amyloid precursor protein". Mol. Cell. Biol. 16 (11): 6229–41. PMC 231626. PMID 8887653. 
  40. 40,0 40,1 Araki Y, Tomita Susumu, Yamaguchi Haruyasu, Miyagi Naomi, Sumioka Akio, Kirino Yutaka, Suzuki Toshiharu (Dec 2003). "Novel cadherin-related membrane proteins, Alcadeins, enhance the X11-like protein-mediated stabilization of amyloid beta-protein precursor metabolism". J. Biol. Chem. 278 (49): 49448–58. PMID 12972431. doi:10.1074/jbc.M306024200. 
  41. Tomita S, Ozaki T, Taru H, Oguchi S, Takeda S, Yagi Y, Sakiyama S, Kirino Y, Suzuki T (January 1999). "Interaction of a neuron-specific protein containing PDZ domains with Alzheimer's amyloid precursor protein". J. Biol. Chem. 274 (4): 2243–54. PMID 9890987. doi:10.1074/jbc.274.4.2243. 
  42. Tanahashi H, Tabira T (February 1999). "X11L2, a new member of the X11 protein family, interacts with Alzheimer's beta-amyloid precursor protein". Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (3): 663–7. PMID 10049767. doi:10.1006/bbrc.1999.0265. 
  43. Zambrano N, Buxbaum J D, Minopoli G, Fiore F, De Candia P, De Renzis S, Faraonio R, Sabo S, Cheetham J, Sudol M, Russo T (March 1997). "Interaction of the phosphotyrosine interaction/phosphotyrosine binding-related domains of Fe65 with wild-type and mutant Alzheimer's beta-amyloid precursor proteins". J. Biol. Chem. 272 (10): 6399–405. PMID 9045663. doi:10.1074/jbc.272.10.6399. 
  44. Guénette SY, Chen J, Jondro P D, Tanzi R E (October 1996). "Association of a novel human FE65-like protein with the cytoplasmic domain of the beta-amyloid precursor protein". PNAS 93 (20): 10832–7. PMC 38241. PMID 8855266. doi:10.1073/pnas.93.20.10832. 
  45. Tanahashi H, Tabira T (February 1999). "Molecular cloning of human Fe65L2 and its interaction with the Alzheimer's beta-amyloid precursor protein". Neurosci. Lett. 261 (3): 143–6. PMID 10081969. doi:10.1016/S0304-3940(98)00995-1. 
  46. Trommsdorff M, Borg J P, Margolis B, Herz J (Dec 1998). "Interaction of cytosolic adaptor proteins with neuronal apolipoprotein E receptors and the amyloid precursor protein". J. Biol. Chem. 273 (50): 33556–60. PMID 9837937. doi:10.1074/jbc.273.50.33556. 
  47. Chow N, Korenberg J R, Chen X N, Neve R L (May 1996). "APP-BP1, a novel protein that binds to the carboxyl-terminal region of the amyloid precursor protein". J. Biol. Chem. 271 (19): 11339–46. PMID 8626687. doi:10.1074/jbc.271.19.11339. 
  48. Zheng P, Eastman J, Vande Pol S, Pimplikar S W (Dec 1998). "PAT1, a microtubule-interacting protein, recognizes the basolateral sorting signal of amyloid precursor protein". PNAS 95 (25): 14745–50. PMC 24520. PMID 9843960. doi:10.1073/pnas.95.25.14745. 
  49. Wang B, Nguyen Mai, Breckenridge David G, Stojanovic Marina, Clemons Paul A, Kuppig Stephan, Shore Gordon C (April 2003). "Uncleaved BAP31 in association with A4 protein at the endoplasmic reticulum is an inhibitor of Fas-initiated release of cytochrome c from mitochondria". J. Biol. Chem. 278 (16): 14461–8. PMID 12529377. doi:10.1074/jbc.M209684200. 
  50. Lefterov IM, Koldamova R P, Lazo J S (September 2000). "Human bleomycin hydrolase regulates the secretion of amyloid precursor protein". FASEB J. 14 (12): 1837–47. PMID 10973933. doi:10.1096/fj.99-0938com. 
  51. Araki Y, Miyagi Naomi, Kato Naoko, Yoshida Tomohiro, Wada Sachiyo, Nishimura Masaki, Komano Hiroto, Yamamoto Tohru, De Strooper Bart, Yamamoto Kazuo, Suzuki Toshiharu (June 2004). "Coordinated metabolism of Alcadein and amyloid beta-protein precursor regulates FE65-dependent gene transactivation". J. Biol. Chem. 279 (23): 24343–54. PMID 15037614. doi:10.1074/jbc.M401925200. 
  52. Ikezu T, Trapp B D, Song K S, Schlegel A, Lisanti M P, Okamoto T (April 1998). "Caveolae, plasma membrane microdomains for alpha-secretase-mediated processing of the amyloid precursor protein". J. Biol. Chem. 273 (17): 10485–95. PMID 9553108. doi:10.1074/jbc.273.17.10485. 
  53. Hashimoto T, Wakabayashi Tomoko, Watanabe Atsushi, Kowa Hisatomo, Hosoda Ritsuko, Nakamura Atsushi, Kanazawa Ichiro, Arai Takao, Takio Koji, Mann David M A, Iwatsubo Takeshi (April 2002). "CLAC: a novel Alzheimer amyloid plaque component derived from a transmembrane precursor, CLAC-P/collagen type XXV". EMBO J. 21 (7): 1524–34. PMC 125364. PMID 11927537. doi:10.1093/emboj/21.7.1524. 
  54. Ohsawa I, Takamura C, Kohsaka S (March 2001). "Fibulin-1 binds the amino-terminal head of beta-amyloid precursor protein and modulates its physiological function". J. Neurochem. 76 (5): 1411–20. PMID 11238726. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00144.x. 
  55. Chauhan VP, Ray I, Chauhan A, Wisniewski H M (May 1999). "Binding of gelsolin, a secretory protein, to amyloid beta-protein". Biochem. Biophys. Res. Commun. 258 (2): 241–6. PMID 10329371. doi:10.1006/bbrc.1999.0623. 
  56. Yan SD, Fu J, Soto C, Chen X, Zhu H, Al-Mohanna F, Collison K, Zhu A, Stern E, Saido T, Tohyama M, Ogawa S, Roher A, Stern D (October 1997). "An intracellular protein that binds amyloid-beta peptide and mediates neurotoxicity in Alzheimer's disease". Nature 389 (6652): 689–95. PMID 9338779. doi:10.1038/39522. 
  57. Tarr PE, Roncarati Roberta, Pelicci Giuliana, Pelicci Pier Giuseppe, D'Adamio Luciano (May 2002). "Tyrosine phosphorylation of the beta-amyloid precursor protein cytoplasmic tail promotes interaction with Shc". J. Biol. Chem. 277 (19): 16798–804. PMID 11877420. doi:10.1074/jbc.M110286200. 
  58. Hoe HS, Lee KJ, Carney RS, Lee J, Markova A, Lee JY, Howell BW, Hyman BT, Pak DT, Bu G, Rebeck GW (June 2009). "Interaction of reelin with amyloid precursor protein promotes neurite outgrowth". J. Neurosci. 29 (23): 7459–73. PMC 2759694. PMID 19515914. doi:10.1523/JNEUROSCI.4872-08.2009. Resumo divulgativoAlzheimer Research Forum. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]