Apolipoproteína E

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
PBB Protein APOE.jpg
PDB 1b68
Apolipoproteína E
Identificadores
Símbolo APOE
Símbolos alt. AD2; APO-E; LDLCQ5; LPG
Entrez 348
OMIM 107741
RefSeq NP_000032
UniProt P02649
Outros datos
Locus Cr. 19 :(44.91 – 44.91 Mb)

A apolipoproteína E (APOE, ApoE) é unha clase de apolipoproteína que forma parte das lipoproteínas que circulan polo sangue do tipo dos quilomicrons e das lipoproteínas de densidade intermedia (IDLs), que é esencial para que haxa un normal catabolismo dos compoñentes das lipoproteínas ricas en triglicéridos.[1] A proteína ten varias isoformas. Nos tecidos periféricos, a APOE prodúcese principalmente no fígado e nos macrófagos, e funciona como mediadora no metabolismo do colesterol de maneira dependente da isoforma. No sistema nervioso central, a APOE prodúcena principalmente os astrocitos, e transporta colesterol ás neuronas por medio de receptores de APOE, que son membros da familia de xenes do receptor de lipoproteína de baixa densidade.[2] Esta proteína está implicada na enfermidade de Alzheimer e en enfermidades cardiovasculares.[3]

Estrutura[editar | editar a fonte]

Xene[editar | editar a fonte]

O xene APOE que codifica esta proteína foi mapado no cromosoma 19 humano formando un cluster cos xenes de apolipoproteína C1 e apolipoproteína C2. O xene APOE consta de catro exóns e tres intróns, cun total de 3597 pares de bases. A APOE é activada transcricionamente polo receptor X hepático (un importante regulador da homeostase do colesterol, os ácidos graxos, e a glicosa) e o receptor activado polo proliferador do peroxisoma γ, que son receptores nucleares que forman heterodímeros cos receptores X retinoides.[4] En melanocitos a expresión do xene APOE pode ser regulada polo MITF.[5]

Proteína[editar | editar a fonte]

A APOE é unha proteína de 299 aminoácidos e contén moitas hélices α anfipáticas. Os estudos cristalográficos indican que hai unha rexión bisagra que conecta as rexións N- e C-terminais da proteína. A rexión N-terminal (residuos de 1 ao 167) forma un feixe de catro hélices antiparalelas situado de modo que os lados non polares miran cara ao interior da proteína. O dominio C-terminal (residuos do 206 ao 299) contén tres hélices α que forman unha gran superficie hidrofóbica exposta e interaccionan coas do dominio de feixe de hélices N-terminal por medio de pontes de hidróxeno e pontes salinas. A rexión C-terminal tamén contén un sitio de unión ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR).[6]

Polimorfismos[editar | editar a fonte]

A APOE é unha proteína polimórfica,[7][8] cuxo xene ten tres alelos principais, que son: ApoE2 (cys112, cys158), ApoE3 (cys112, arg158), e ApoE4 (arg112, arg158).[3][9][10] Aínda que estas formas alélicas difiren unha doutra en só un ou dous aminoácidos nas posicións 112 e 158,[11][12][13] estas diferenzas alteran a estrutura e función da APOE. Isto ten as seguintes consecuencias fisiolóxicas:

Aínda queda moito por aprender destas isoformas da APOE, como a interacción con outros polimorfismos xenéticos potencialmente protectores, polo que se debe ter precaución á hora de facer afirmacións rotundas sobre a influencia dos polimorfismos da APOE, e isto é especialmente certo en relación coa súa influencia sobre a cognición e o desenvolvemento da enfermidade de Alzheimer. Ademais, non hai probas de que os polimorfismos da APOE inflúan na cognición en grupos de idade máis novos (distintos dun posible incremento da capcidade de memoria episódica e a eficiencia neural en grupos de idade máis novos de APOE4), nin hai probas de que as isoformas APOE4 orixinen un maior risco de ter doenzas infecciosas.[36]

Función[editar | editar a fonte]

A APOE transporta lipoproteínas, vitaminas liposolubles, e colesterol ao sistema linfático e despois ao sangue. Sintetízase principalmente no fígado, pero encóntrase tamén noutros tecidos como os do cerebro, riles, e bazo.[9] No sistema nervioso os tipos celulares non neuronais, principalmente a astroglía e a microglía, son os principais produtores de APOE, mentres que as neuronas expresan preferencialmente os receptores de APOE.[37] Identificáronse en mamíferos sete receptores de APOE, que pertencen á familia do LDLR conservada evolutivamente.[38]

A APOE foi recoñecida inicialmente como moi importante no metabolismo das lipoproteínas e nas enfermidades cardiovasculares. Defectos na APOE causan a disbetalipoproteinemia familiar tamén chamada hiperlipoproteinemia de tipo III (HLP III), na cal os incrementos plasmáticos de colesterol e triglicéridos son consecuencia da alteración da eliminación ou aclarado de restos de quilomicrons, VLDL e LDL.[1] Máis recentemete, estudouse o seu papel en varios procesos biolóxicos non directamente relacionados co transporte de lipoproteínas, como a enfermidade de Alzheimer, a inmunorregulación, e a cognición.[3] Aínda que polo momento non se esclareceron os mecanismos exactos, parece que a isoforma 4 da APOE, codificada por un dos alelos APOE, está asociada cun incremento dos niveis de ión calcio e a apoptose despois dunha lesión mecánica no sistema nervioso.[39]

No eido da regulación inmunitaria, un crecente número de estudos apuntan á interacción da APOE con moitos procesos inmunolóxicos, como a proliferación de células T supresoras, regulación do funcionamento dos macrófagos, a facilitación da presentación de antíxenos lipídicos (por CD1) [40] ás células T asasinas naturais así como a modulación da inflamación e a oxidación.[41] A APOE prodúcena os macrófagos e a secreción de APOE está restrinxida a monocitos clásicos en PBMC, e a secreción de APOE polos monocitos é regulada á baixa por citocinas inflamatorias e regulada á alza polo TGF-beta.[42]

Importancia médica[editar | editar a fonte]

Enfermidade de Alzheimer[editar | editar a fonte]

A variante E4 é o factor de risco xenético coñecido maior para a enfermidade de Alzheimer esporádica de comezo tardío en varios grupos étnicos.[43] Os portadores caucásicos e xaponeses de dous alelos E4 teñen entre 10 e 30 veces máis de risco de desenvolver alzhéimer aos 75 anos de idade, en comparación cos que non portan eses alelos. No se determinou exactamente aínda o mecanismo mediante o cal E4 causa eses drásticos efectos, pero presentáronse probas que suxiren unha interacción co amiloide.[44] A enfermidade de Alzheimer caracterízase por acumulacións de agregados de péptidos beta-amiloides. A apolipoproteína E potencia a rotura proteolítica dese péptido, tanto dentro como entre as células. A isoforma ApoE-ε4 non é efectiva, a diferenza das outras, para promover estas reaccións, o que ten como resultado un inremento na vulnerabilidade ao alzhéimer en persoas con esa variación xenética.[45]

O papel central exercido por ApoE no alzhéimer foi identificado primeiramente por análises de ligamento por Margaret Pericak-Vance[46] cando traballaba no laboratorio Roses na Universidade Duke[47] Aos estudos de ligamento seguíronlles estudos de análise de asociación que confirmaron o papel do alelo da ApoE4 como un forte factor xenético de risco para a enfermidade de Alzheimer.[22][23]

Aínda que o 40-65% dos pacientes de alzhéimer teñen polo menos unha copia do alelo ε4, o ApoE4 non é determinante da doenza, xa que polo menos un terzo dos pacientes de alzhéimer que son ApoE4 negativos e algúns que son homocigotos ApoE4 nunca desenvolven a doenza. Porén, os que teñen dous alelos ε4 teñen ata 20 veces máis risco de desenvolver a enfermidade de Alzheimer.[48] Hai tamén probas de que o alelo ApoE2 pode ter un papel protector na enfermidade de Alzheimer.[49] Así, o xenotipo con máis risco de ter alzhéimer e a unha idade máis temperá é ApoE 4,4. Usando o xenotipo ApoE 3,3 como estándar de comparación (as persoas con este xenotipo considérase que teñen un nivel de risco de 1,0), as persoas con xenotipo ApoE4,4 teñen unha probabilidade de 14,9 de desenvolver o alzhéimer. Os individuos co xenotipo ApoE 3,4 teñen unha probabilidade de 3,2, e as persoas cunha copia do alelo 2 e do 4 (ApoE2,4), teñen unha probabilidade de 2,6. As persoas cunha copia dos alelos 2 e 3 (ApoE2,3) teñen unha probabilidade de 0,6. E nas que teñen dúas copias do alelo 2 (ApoE2,2) tamén é de 0,6.[50]

Estimación das frecuencias alélicas humanas en todo o mundo de ApoE * en poboación caucásica[50]
Alelo ε2 ε3 ε4
Frecuencia xeral 8,4% 77,9% 13,7%
Frecuencia de Alzhéimer 3,9% 59,4% 36,7%

Aterosclerose[editar | editar a fonte]

Os ratos knockout que carecen do xene funcional da apolipoproteína E (ApoE/) desenvolven unha extrema hipercolesterolemia cando son alimentados cunha dieta rica en graxas.[51]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 "Entrez Gene: APOE apolipoprotein E". 
  2. Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G (Feb 2013). "Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy". Nature Reviews. Neurology 9 (2): 106–18. PMID 23296339. doi:10.1038/nrneurol.2012.263. 
  3. 3,0 3,1 3,2 (ed.), Ian P. Stolerman (2010). Encyclopedia of psychopharmacology (Online-Ausg. ed.). Berlin: Springer. ISBN 9783540686989. 
  4. Chawla A, Boisvert WA, Lee CH, Laffitte BA, Barak Y, Joseph SB, Liao D, Nagy L, Edwards PA, Curtiss LK, Evans RM, Tontonoz P (Jan 2001). "A PPAR gamma-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis". Molecular Cell 7 (1): 161–71. PMID 11172721. doi:10.1016/S1097-2765(01)00164-2. 
  5. Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (Dec 2008). "Novel MITF targets identified using a two-step DNA microarray strategy". Pigment Cell & Melanoma Research 21 (6): 665–76. PMID 19067971. doi:10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x. 
  6. Phillips MC (Sep 2014). "Apolipoprotein E isoforms and lipoprotein metabolism". IUBMB Life 66 (9): 616–23. PMID 25328986. doi:10.1002/iub.1314. 
  7. Singh PP, Singh M, Mastana SS (2006). "APOE distribution in world populations with new data from India and the UK". Annals of Human Biology 33 (3): 279–308. PMID 17092867. doi:10.1080/03014460600594513. 
  8. Eisenberg DT, Kuzawa CW, Hayes MG (Sep 2010). "Worldwide allele frequencies of the human apolipoprotein E gene: climate, local adaptations, and evolutionary history". American Journal of Physical Anthropology 143 (1): 100–11. PMID 20734437. doi:10.1002/ajpa.21298. 
  9. 9,0 9,1 Baars H, van der Smagt J, Doevandans P (2011). Clinical Cardiogenetics. London: Springer. ISBN 9781849964715. 
  10. Ghebranious N, Ivacic L, Mallum J, Dokken C (2005). "Detection of ApoE E2, E3 and E4 alleles using MALDI-TOF mass spectrometry and the homogeneous mass-extend technology". Nucleic Acids Research 33 (17): e149. PMC 1243648. PMID 16204452. doi:10.1093/nar/gni155. 
  11. Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) APOE3 isoform, hyperlipoproteinemia, type III, autosomal recessive -107741#0015
  12. Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) APOE3 isoform, APOE, CYS112 and ARG158 -107741#0001
  13. Zuo L, van Dyck CH, Luo X, Kranzler HR, Yang BZ, Gelernter J (2006). "Variation at APOE and STH loci and Alzheimer's disease". Behavioral and Brain Functions 2 (1): 13. PMC 1526745. PMID 16603077. doi:10.1186/1744-9081-2-13. 
  14. 14,0 14,1 14,2 "Alzheimer Research Forum: Meta-Analyses of apolipoprotein E AD Association Studies". 
  15. Weisgraber KH, Innerarity TL, Mahley RW (Mar 1982). "Abnormal lipoprotein receptor-binding activity of the human E apoprotein due to cysteine-arginine interchange at a single site". The Journal of Biological Chemistry 257 (5): 2518–21. PMID 6277903. 
  16. Breslow JL, Zannis VI, SanGiacomo TR, Third JL, Tracy T, Glueck CJ (Nov 1982). "Studies of familial type III hyperlipoproteinemia using as a genetic marker the apoE phenotype E2/2". Journal of Lipid Research 23 (8): 1224–35. PMID 7175379. 
  17. Feussner G, Feussner V, Hoffmann MM, Lohrmann J, Wieland H, März W (1998). "Molecular basis of type III hyperlipoproteinemia in Germany". Human Mutation 11 (6): 417–23. PMID 9603433. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:6<417::AID-HUMU1>3.0.CO;2-5. 
  18. Civeira F, Pocoví M, Cenarro A, Casao E, Vilella E, Joven J, González J, Garcia-Otín AL, Ordovás JM (Dec 1996). "Apo E variants in patients with type III hyperlipoproteinemia". Atherosclerosis 127 (2): 273–82. PMID 9125318. doi:10.1016/S0021-9150(96)05969-2. 
  19. Huang X, Chen PC, Poole C (Jun 2004). "APOE-[epsilon]2 allele associated with higher prevalence of sporadic Parkinson disease". Neurology 62 (12): 2198–202. PMID 15210882. doi:10.1212/01.wnl.0000130159.28215.6a. 
  20. Federoff M, Jimenez-Rolando B, Nalls MA, Singleton AB (May 2012). "A large study reveals no association between APOE and Parkinson's disease". Neurobiology of Disease 46 (2): 389–92. PMC 3323723. PMID 22349451. doi:10.1016/j.nbd.2012.02.002. 
  21. Mahley RW (Apr 1988). "Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology". Science 240 (4852): 622–30. PMID 3283935. doi:10.1126/science.3283935. 
  22. 22,0 22,1 Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Haines JL, Pericak-Vance MA (Aug 1993). "Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families". Science 261 (5123): 921–3. PMID 8346443. doi:10.1126/science.8346443. 
  23. 23,0 23,1 Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, Pericak-Vance M, Enghild J, Salvesen GS, Roses AD (Mar 1993). "Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (5): 1977–81. PMC 46003. PMID 8446617. doi:10.1073/pnas.90.5.1977. 
  24. Deary IJ, Whiteman MC, Pattie A, Starr JM, Hayward C, Wright AF, Carothers A, Whalley LJ (Aug 2002). "Cognitive change and the APOE epsilon 4 allele". Nature 418 (6901): 932. PMID 12198535. doi:10.1038/418932a. 
  25. 25,0 25,1 Farlow MR, He Y, Tekin S, Xu J, Lane R, Charles HC (Nov 2004). "Impact of APOE in mild cognitive impairment". Neurology 63 (10): 1898–901. PMID 15557508. doi:10.1212/01.wnl.0000144279.21502.b7. 
  26. Burt TD, Agan BK, Marconi VC, He W, Kulkarni H, Mold JE, Cavrois M, Huang Y, Mahley RW, Dolan MJ, McCune JM, Ahuja SK (Jun 2008). "Apolipoprotein (apo) E4 enhances HIV-1 cell entry in vitro, and the APOE epsilon4/epsilon4 genotype accelerates HIV disease progression". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (25): 8718–23. PMID 18562290. doi:10.1073/pnas.0803526105. 
  27. Chapman J, Vinokurov S, Achiron A, Karussis DM, Mitosek-Szewczyk K, Birnbaum M, Michaelson DM, Korczyn AD (Feb 2001). "APOE genotype is a major predictor of long-term progression of disability in MS". Neurology 56 (3): 312–6. PMID 11171894. doi:10.1212/wnl.56.3.312. 
  28. Schmidt S, Barcellos LF, DeSombre K, Rimmler JB, Lincoln RR, Bucher P, Saunders AM, Lai E, Martin ER, Vance JM, Oksenberg JR, Hauser SL, Pericak-Vance MA, Haines JL (Mar 2002). "Association of polymorphisms in the apolipoprotein E region with susceptibility to and progression of multiple sclerosis". American Journal of Human Genetics 70 (3): 708–17. PMID 11836653. doi:10.1086/339269. 
  29. Friedman G, Froom P, Sazbon L, Grinblatt I, Shochina M, Tsenter J, Babaey S, Yehuda B, Groswasser Z (Jan 1999). "Apolipoprotein E-epsilon4 genotype predicts a poor outcome in survivors of traumatic brain injury". Neurology 52 (2): 244–8. PMID 9932938. doi:10.1212/wnl.52.2.244. 
  30. McCarron MO, Delong D, Alberts MJ (Oct 1999). "APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease: a meta-analysis". Neurology 53 (6): 1308–11. PMID 10522889. doi:10.1212/wnl.53.6.1308. 
  31. Kadotani H, Kadotani T, Young T, Peppard PE, Finn L, Colrain IM, Murphy GM, Mignot E (Jun 2001). "Association between apolipoprotein E epsilon4 and sleep-disordered breathing in adults". Jama 285 (22): 2888–90. PMID 11401610. doi:10.1001/jama.285.22.2888. 
  32. Gottlieb DJ, DeStefano AL, Foley DJ, Mignot E, Redline S, Givelber RJ, Young T (Aug 2004). "APOE epsilon4 is associated with obstructive sleep apnea/hypopnea: the Sleep Heart Health Study". Neurology 63 (4): 664–8. PMID 15326239. doi:10.1212/01.wnl.0000134671.99649.32. 
  33. Jacobs EG, Kroenke C, Lin J, Epel ES, Kenna HA, Blackburn EH, Rasgon NL (February 2013). "Accelerated cell aging in female APOE-ε4 carriers: implications for hormone therapy use". PLOS ONE 8 (2): e54713. PMC 3572118. PMID 23418430. doi:10.1371/journal.pone.0054713. 
  34. Raber J (May 2008). "AR, apoE, and cognitive function". Hormones and Behavior 53 (5): 706–15. PMC 2409114. PMID 18395206. doi:10.1016/j.yhbeh.2008.02.012. 
  35. Huebbe P, Nebel A, Siegert S, Moehring J, Boesch-Saadatmandi C, Most E, Pallauf J, Egert S, Müller MJ, Schreiber S, Nöthlings U, Rimbach G (Sep 2011). "APOE ε4 is associated with higher vitamin D levels in targeted replacement mice and humans". FASEB Journal 25 (9): 3262–70. PMID 21659554. doi:10.1096/fj.11-180935. 
  36. Mondadori CR, de Quervain DJ, Buchmann A, Mustovic H, Wollmer MA, Schmidt CF, Boesiger P, Hock C, Nitsch RM, Papassotiropoulos A, Henke K (Aug 2007). "Better memory and neural efficiency in young apolipoprotein E epsilon4 carriers". Cerebral Cortex 17 (8): 1934–47. PMID 17077159. doi:10.1093/cercor/bhl103. 
  37. Zhang Z, Mu J, Li J, Li W, Song J (Jan 2013). "Aberrant apolipoprotein E expression and cognitive dysfunction in patients with poststroke depression". Genetic Testing and Molecular Biomarkers 17 (1): 47–51. PMID 23171142. doi:10.1089/gtmb.2012.0253. 
  38. Rogers JT, Weeber EJ (Aug 2008). "Reelin and apoE actions on signal transduction, synaptic function and memory formation". Neuron Glia Biology 4 (3): 259–70. PMID 19674510. doi:10.1017/S1740925X09990184. 
  39. Jiang L, Zhong J, Dou X, Cheng C, Huang Z, Sun X (Aug 2015). "Effects of ApoE on intracellular calcium levels and apoptosis of neurons after mechanical injury". Neuroscience 301: 375–83. PMID 26073697. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.06.005. 
  40. van den Elzen P, Garg S, León L, Brigl M, Leadbetter EA, Gumperz JE, Dascher CC, Cheng TY, Sacks FM, Illarionov PA, Besra GS, Kent SC, Moody DB, Brenner MB (Oct 2005). "Apolipoprotein-mediated pathways of lipid antigen presentation". Nature 437 (7060): 906–10. PMID 16208376. doi:10.1038/nature04001. 
  41. Zhang HL, Wu J, Zhu J (2010). "The role of apolipoprotein E in Guillain-Barré syndrome and experimental autoimmune neuritis". Journal of Biomedicine & Biotechnology 2010: 357412. PMC 2825561. PMID 20182542. doi:10.1155/2010/357412. 
  42. Braesch-Andersen S, Paulie S, Smedman C, Mia S, Kumagai-Braesch M (2013). "ApoE production in human monocytes and its regulation by inflammatory cytokines". PLOS ONE 8 (11): e79908. PMC 3828220. PMID 24244577. doi:10.1371/journal.pone.0079908. 
  43. Sadigh-Eteghad S, Talebi M, Farhoudi M (Oct 2012). "Association of apolipoprotein E epsilon 4 allele with sporadic late onset Alzheimer`s disease. A meta-analysis". Neurosciences 17 (4): 321–6. PMID 23022896. 
  44. Wisniewski T, Frangione B (Feb 1992). "Apolipoprotein E: a pathological chaperone protein in patients with cerebral and systemic amyloid". Neuroscience Letters 135 (2): 235–8. PMID 1625800. doi:10.1016/0304-3940(92)90444-C. 
  45. Jiang Q, Lee CY, Mandrekar S, Wilkinson B, Cramer P, Zelcer N, Mann K, Lamb B, Willson TM, Collins JL, Richardson JC, Smith JD, Comery TA, Riddell D, Holtzman DM, Tontonoz P, Landreth GE (Jun 2008). "ApoE promotes the proteolytic degradation of Abeta". Neuron (Cell Press) 58 (5): 681–93. PMC 2493297. PMID 18549781. doi:10.1016/j.neuron.2008.04.010. Resumo divulgativoScienceDaily (2008-06-13). 
  46. "Margaret Pericak-Vance, Ph.D.". Miami Institute of Human Genomics. Arquivado dende o orixinal o 05 de setembro de 2010. 
  47. Pericak-Vance MA, Bebout JL, Gaskell PC, Yamaoka LH, Hung WY, Alberts MJ, Walker AP, Bartlett RJ, Haynes CA, Welsh KA (Jun 1991). "Linkage studies in familial Alzheimer disease: evidence for chromosome 19 linkage". American Journal of Human Genetics 48 (6): 1034–50. PMC 1683100. PMID 2035524. 
  48. Hauser PS, Ryan RO (Oct 2013). "Impact of apolipoprotein E on Alzheimer's disease". Current Alzheimer Research 10 (8): 809–17. PMC 3995977. PMID 23919769. doi:10.2174/15672050113109990156. 
  49. Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Rimmler JB, Locke PA, Conneally PM, Schmader KE (Jun 1994). "Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease". Nature Genetics 7 (2): 180–4. PMID 7920638. doi:10.1038/ng0694-180. 
  50. 50,0 50,1 Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, Myers RH, Pericak-Vance MA, Risch N, van Duijn CM (1997). "Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium". Jama 278 (16): 1349–56. PMID 9343467. doi:10.1001/jama.1997.03550160069041. 
  51. McNeill E, Channon KM, Greaves DR (Jun 2010). "Inflammatory cell recruitment in cardiovascular disease: murine models and potential clinical applications". Clinical Science 118 (11): 641–55. PMID 20210786. doi:10.1042/CS20090488. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]