Amiloide

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
"Placa amiloide" redirixe aquí. Ver tamén Beta-amiloide, Placa senil e Proteína precursora amiloide.
Micrografía dunha preparación de tecido do intestino delgado, que mostra depósitos amiloides (rosa) con tinguidura de hematoxilina-eosina.

Os amiloides son agregados de proteínas fibrosas insolubles, que teñen características estruturais específicas. Orixínanse a partir de polo menos 18 versións de proteínas e polipéptidos incorrectamente pregados presentes de forma natural no corpo.[1] Estas estruturas incorrectamente pregadas teñen tan alterada a súa configuración normal que interaccionan erradamente unhas con outras ou con outros compoñentes celulares formando fibrilas insolubles. Foron asociados coa patoloxía de máis de 20 doenzas graves humanas, xa que a acumulación anormal de fibrilas amiloides en certos órganos pode orixinar amiloidose. Por exemplo, poden xogar un papel en varios trastornos neurodexenerativos, como é o caso das placas de beta-amiloide no alzhéimer.

Definición[editar | editar a fonte]

O nome amiloide débese a que inicialmente estes agregados foron incorrectamente identificados como amidón (amylum en latín), baseándose en técnicas de tinguidura con iodo cru. Durante un período, a comunidade científica debateu se os depósitos amiloides eran ou non depósitos de lípidos ou de carbohidratos ata que finalmente se descubriu que eran depósitos de material proteináceo.[2] Téñense utilizado dúas difinicións de amiloide:

Micrografía na que se observan depósitos amiloides nunha preparación de intestino delgado tinguida con vermello Congo.
  • A clásica definición histopatolóxica de amiloide é que se trata dun depósito proteináceo extracelular con estrutura de folla beta. É común para a maioría das estruturas de tipo beta cruzado (ver máis abaixo) que sexan identificadas xeralmente con birrefrinxencia verde mazá ao tinguilas con vermello congo e observadas con luz polarizada. Estes depósitos con frecuencia recrutan varios azucres e outros compoñentes como o compoñente do amiloide sérico P, orixinando estruturas complexas e ás veces non homoxéneas.[3] Recentemente esta definición foi posta en cuestión, xa que algúns tipos clásicos de amiloide foron observados en localizacións claramente intracelulares.[4]
  • Unha definición biofísica máis recente e máis ampla, que será a que se utilice neste artigo a partir de agora, é a que define o amiloide como calquera polipéptido que se polimeriza para formar unha estrutura beta cruzada, in vivo, ou in vitro. Algúns destes depósitos, aínda que se pode demostrar que son láminas beta cruzadas, non mostran algunhas características histopatolóxicas clásicas como a birrefrinxencia con vermello Congo. Os microbiólogos e biofísicos adoptaron xa bastante xeneralizadamente esta definición,[5][6] o que orixinou certos conflitos entre a comunidade biolóxica sobre problemas terminolóxicos.

Doenzas que presentan amiloides[editar | editar a fonte]

Doenza Proteína caracterísitca Abreviatura oficial
Enfermidade de Alzheimer Beta-amiloide[7][8][9]
Diabetes mellitus tipo 2 IAPP (Amilina)[10][11] AIAPP
Enfermidade de Parkinson Alfa-sinucleína[8] ningunha
Encefalopatía esponxiforme transmisible por exemplo encefalopatía esponxiforme bovina PrPSc[12] APrP
Enfermidade de Huntington Huntingtina[13][14] ningunha
Carcinoma de tiroide medular Calcitonina[15] ACal
Arritmias cardíacas, amiloidose auricular illada Factor natriurético auricular AANF
Aterosclerose Apolipoproteína AI AApoA1
Artrite reumatoide Amiloide sérico A AA
Amiloide medial aórtico Medina AMed
Prolactinomas Prolactina APro
Polineuropatía amiloide familiar Transtiretina ATTR
Amiloidose sistémica non neuropática hereditaria Lisocima ALys
Amiloidose relacionada coa diálise Beta 2 microglobulina Aβ2M
Amiloidose finlandesa Xelsolina AGel
Distrofia corneal reticular Queratoepitelina AKer
Anxiopatía amiloide cerebral Beta amiloide[16]
Anxiopatía amiloide cerebral (tipo islandés) Cistatina ACys
Amiloidose AL sistémica Cadea lixeira da inmunoglobulina AL[15] AL
Mieloma múltiple
Miosite de corpos de inclusión esporádica S-IBM ningunha

A Sociedade Internacional da Amiloidose (International Society of Amyloidosis) clasifica as fibrilas amiloides baseándose nas proteínas asociadas.[17]

Amiloides funcionais e non asociados a doenzas[editar | editar a fonte]

  • Amiloides nativos encontrados en distintos organismos son:[18]
  • Proteínas e péptidos obtidos por enxeñaría para producir amiloides que teñean propiedades específicas, como ligandos que se unen a receptores da superficie celular[19]
  • Varios prións de lévedos están baseados nun amiloide infeccioso, por exemplo, [PSI+] (Sup35p); [URE3] (Ure2p); [PIN+] (Rnq1p); [SWI1+] (Swi1p) e [OCT8+] (Cyc8p)

Biofísica dos amiloides[editar | editar a fonte]

Os amiloides caracterízanse por presentar unha estrutura cuaternaria en folla beta cruzada. Os amiloides son identificados xeralmente utilizando colorantes fluorescentes, polarimetría de tinguidura, dicroísmo circular, ou FTIR (que son todos métodos indirectos), pero a proba estándar para saber se unha estrutura contén fibras beta cruzadas é facer unha observación de difracción de raios X. O termo "beta cruzada" está baseado na observación de dous conxuntos de liñas de difracción, unha lonxitudinal e outra transversal, que forman un característico patrón "cruzado".[20] Hai dous sinais de difracción de dispersión característicos producidos a 4,7 e 10 Å (0,47 nm e 1,0 nm), correspondentes coas distancias entre fibras e de apiamento nas follas beta.[21] Os "apiamentos" de follas beta son curtos e atravesan o largo da fibrila amiloide; a lonxitude da fibrila amiloide está constituída polas cadeas beta aliñadas.

Recentes estudos de difracción de raios X de microcristais revelaron detalles atómicos da rexión central do amiloide.[22][23] Na estrutura cristalográfica curtos tramos de rexións con tendencia amiloide das proteínas amiloidoxénicas discorren perpendicularmente ao eixe do filamento, o que confirma o modelo "beta cruzada". Ademais, dúas capas de folla beta interdixítanse para crear unha interface compacta deshidratada denominada interface de cremalleira estérica. Hai oito clases de interfaces de cremalleira estérica, dependendo do tipo de folla beta (paralela e antiparalela) e da simetría entre dúas follas beta adxacentes.

A polimerización amiloide (agregación ou polimerización non covalente) é xeralmente sensible á secuencia, é dicir, causar mutacións na secuencia pode impedir a autoensamblaxe, especialmente se a mutación interrompe a folla beta, como cando se introduce prolina ou ácido alfa-aminoisobutírico non codificado.[24] Por exemplo, os humanos producen amilina, un péptido amiloidoxénico asociado coa diabetes tipo II, pero nas ratas a amilina non é amiloidoxénica, a non ser que se lle introduzan mutacións. [25]

Hai dúas grandes clases de secuencias polipeptídicas formadoras de amiloides. Os polipéptidos ricos en glutamina son importantes na amiloidoxénese de prións de lévedos e mamíferos, así como os trastornos de repetición de trinucleótido incluíndo a enfermidade de Huntington. Cando os péptidos están nunha conformación en folla beta, incluíndo os casos en que as cadeas beta están dispostas paralelamente e "en rexistro" (é dicir, causando o aliñamento dos residuos), as glutaminas poden unir a estrutura formando enlaces de hidróxeno entre as cadeas que se establecen entre os carbonilos da amida e os grupos dos nitróxenos. Isto observouse en estudos sobre a enfermidade de Huntington de comezo a idades temperás (canto máis longa era a secuencia de poliglutamina, antes aparecían os síntomas), e foi confirmado nun sistema modelo de C. elegans con péptidos de poliglutamina producidos por enxeñaría.[26]

Outros polipéptidos e proteínas como a amilina e a proteína beta do Alzheimer non teñen unha secuencia consenso simple e crese que operan por asociación hidrofóbica.[27] Entre os residuos hidrofóbicos, os aminoácidos aromáticos son os que teñen a máis alta propensión amiloidoxénica.[28][29]

Para estes péptidos a polimerización cruzada (fibrilas dunha secuencia polipeptídica que causan a formación doutras fibrilas doutra secuencia) obsérvase in vitro e posiblemente in vivo. Este fenómeno é importante, xa que explicaría a propagación de prións entre especies.

Patoloxía amiloide[editar | editar a fonte]

As razóns da asociación dos amiloides coas enfermidades non está clara. Nalgúns casos, os depósitos interrompen fisicamente a arquitectura dos tecidos, o que suxire que interrompen a súa función por algún proceso masivo. Unha explicación cada vez con maior consenso implica na causa da morte celular aos intermediatos prefibrilares, máis que ás fibras amiloides maduras.[30] [9]

Certos estudos mostraron que a deposición amiloide está asociada coa disfunción mitocondrial e a xeración resultante de especies reactivas do osíxeno (ROS), que poden iniciar unha vía de sinalización celular que leva á apoptose.[31]

Existen informes que indican que os polimeros amiloides (como os que forma a huntingtina) poden inducir a polimerización de proteínas amiloidoxénicas esenciais, que deberían ser deletéreas para as células. Ademais, estas proteínas esenciais poden tamén ser secuestradas dentro dos agregados[32]

Tinguidura histolóxica[editar | editar a fonte]

Clinicamente, as doenzas amiloides son identificadas xeralmente por un cambio na intensidade da fluorescencia de colorantes planares aromáticos como a tioflavina T ou o vermello congo. A positividade do vermello congo segue sendo o estándar para a diagnose da amiloidose. Isto atribúese xeralmente ao cambio no ambiente no que está o colorante, xa que eses colorantes se intercalan entre as cadeas beta. As placas amiloides congofílicas xeralmente producen unha birrefrinxencia verde mazá cando se ven a través de filtros polarimétricos cruzados. Para evitar tinguiduras non específicas, úsanse outras tinguiduras histolóxicas, como a da hematoxilina e eosina, que permiten amortecer a actividade do colorante noutras partes da célula como o núcleo, ás que o colorante se podería unir. A tecnoloxía de anticorpos moderna e a inmunohistoquímica fixeron máis fácil a tinguidura específica, pero con frecuencia isto pode causar problemas porque os epitopos poden estar agochados nos pregamentos do amiloide; unha estrutura proteica amiloide ten xeralmente unha conformación diferente da que o anticorpo recoñece.

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Marina Rami´rez-Alvarado, Jane S. Merkel, and Lynne Regan (2000). "A systematic exploration of the influence of the protein stability on amyloid fibril formation in vitro". PNAS 97 (16): 8979–8984. DOI:10.1073/pnas.150091797. PMID 10908649.
  2. Kyle R.A. (2001). "Amyloidosis: a convoluted story". Brit. J. Haem. 114 (3): 529–538. DOI:10.1046/j.1365-2141.2001.02999.x. PMID 11552976.
  3. Sipe J. D., Cohen A.S. (2000). "Review: History of the Amyloid Fibril". J. Struct. Biol. 130 (2-3): 88–98. DOI:10.1006/jsbi.2000.4221. PMID 10940217.
  4. Lin CY, Gurlo T, Kayed R, et al. (May 2007). "Toxic human islet amyloid polypeptide (h-IAPP) oligomers are intracellular, and vaccination to induce anti-toxic oligomer antibodies does not prevent h-IAPP-induced beta-cell apoptosis in h-IAPP transgenic mice". Diabetes 56 (5): 1324–32. DOI:10.2337/db06-1579. PMID 17353506.
  5. Nilsson MR (September 2004). "Techniques to study amyloid fibril formation in vitro". Methods (San Diego, Calif.) 34 (1): 151–60. DOI:10.1016/j.ymeth.2004.03.012. PMID 15283924.
  6. Fändrich M (August 2007). "On the structural definition of amyloid fibrils and other polypeptide aggregates". Cellular and molecular life sciences : CMLS 64 (16): 2066–78. DOI:10.1007/s00018-007-7110-2. PMID 17530168.
  7. Chiang PK, Lam MA, Luo Y (September 2008). "The many faces of amyloid beta in Alzheimer's disease". Current molecular medicine 8 (6): 580–4. DOI:10.2174/156652408785747951. PMID 18781964. http://www.benthamdirect.org/pages/content.php?CMM/2008/00000008/00000006/0013M.SGM.
  8. 8,0 8,1 Irvine GB, El-Agnaf OM, Shankar GM, Walsh DM (2008). "Protein aggregation in the brain: the molecular basis for Alzheimer's and Parkinson's diseases". Molecular medicine (Cambridge, Mass.) 14 (7-8): 451–64. DOI:10.2119/2007-00100.Irvine. PMC 2274891. PMID 18368143. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2274891.
  9. 9,0 9,1 Ferreira ST, Vieira MN, De Felice FG (2007). "Soluble protein oligomers as emerging toxins in Alzheimer's and other amyloid diseases". IUBMB life 59 (4-5): 332–45. DOI:10.1080/15216540701283882. PMID 17505973.
  10. Haataja L, Gurlo T, Huang CJ, Butler PC (May 2008). "Islet amyloid in type 2 diabetes, and the toxic oligomer hypothesis". Endocrine Reviews 29 (3): 303–16. DOI:10.1210/er.2007-0037. PMC 2528855. PMID 18314421. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2528855.
  11. Höppener JW, Ahrén B, Lips CJ (August 2000). "Islet amyloid and type 2 diabetes mellitus". The New England Journal of Medicine 343 (6): 411–9. DOI:10.1056/NEJM200008103430607. PMID 10933741. http://content.nejm.org/cgi/pmidlookup?view=short&pmid=10933741&promo=ONFLNS19.
  12. "More than just mad cow disease", Nature Structural Biology 8, 281 (2001) doi 10.1038/86132
  13. Truant R, Atwal RS, Desmond C, Munsie L, Tran T (September 2008). "Huntington's disease: revisiting the aggregation hypothesis in polyglutamine neurodegenerative diseases". The FEBS journal 275 (17): 4252–62. DOI:10.1111/j.1742-4658.2008.06561.x. PMID 18637947.
  14. Weydt P, La Spada AR (August 2006). "Targeting protein aggregation in neurodegeneration--lessons from polyglutamine disorders". Expert opinion on therapeutic targets 10 (4): 505–13. DOI:10.1517/14728222.10.4.505. PMID 16848688.
  15. 15,0 15,1 "Amyloidosis, Overview" by Bruce A Baethge and Daniel R Jacobson
  16. Dotti CG, De Strooper B (February 2009). "Alzheimer's dementia by circulation disorders: when trees hide the forest". Nat. Cell Biol. 11 (2): 114–6. DOI:10.1038/ncb0209-114. PMID 19188916.
  17. Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, et al. (September 2010). "Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International Society of Amyloidosis". Amyloid 17 (3-4): 101–104. DOI:10.3109/13506129.2010.526812. PMID 21039326. http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/13506129.2010.526812.
  18. Hammer ND, Wang X, McGuffie BA, Chapman MR (May 2008). "Amyloids: friend or foe?". Journal of Alzheimer's disease : JAD 13 (4): 407–19. PMC 2674399. PMID 18487849. http://iospress.metapress.com/openurl.asp?genre=article&issn=1387-2877&volume=13&issue=4&spage=407.
  19. Bongiovanni, M.N.; et al. (2011). "Functional fibrils derived from the peptide TTR1-cycloRGDfK that target cell adhesion and spreading". Biomaterials 26: 6099-110. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21636126.
  20. Wormell RL. New fibres from proteins. Academic Press, 1954, pg 106.
  21. Sunde M., Serpell L. C. et al. (1997). "Common core structure of amyloid fibrils by synchrotron X-ray diffraction". J Mol Biol 273 (3): 729–39. DOI:10.1006/jmbi.1997.1348. PMID 9356260.
  22. Rebecca, Nelson; M. Sawaya, M. Balbirnie, A. Madsen, C. Riekel, R. Grothe, and D. Eisenberg (9). "Structure of the cross-beta spine of amyloid-like fibrils". Nature 435 (7043): 773–778. DOI:10.1038/nature03680. PMC 1479801. PMID 15944695. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1479801.
  23. Sawaya, Michael; Sambashivan S, Nelson R, Ivanova MI, Sievers SA, Apostol MI, Thompson MJ, Balbirnie M, Wiltzius JJ, McFarlane HT, Madsen AØ, Riekel C, Eisenberg D. (24). "Atomic structures of amyloid cross-beta spines reveal varied steric zippers". Nature 447 (7143): 453–457. DOI:10.1038/nature05695. PMID 17468747.
  24. Gilead S, Gazit E (August 2004). "Inhibition of amyloid fibril formation by peptide analogues modified with alpha-aminoisobutyric acid". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 43 (31): 4041–4. DOI:10.1002/anie.200353565. PMID 15300690.
  25. Green J, Goldsbury C, Mini T, Sunderji S, Frey P, Kistler J, Cooper G, Aebi U. Full-length rat amylin forms fibrils following substitution of single residues from human amylin. J Mol Biol. 2003 Feb 28;326(4):1147-56. PMID:12589759. [1]
  26. Morley JF, Brignull HR, Weyers JJ, Morimoto RI. The threshold for polyglutamine-expansion protein aggregation and cellular toxicity is dynamic and influenced by aging in Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10417-22. Epub 2002 Jul 16. PMID 12122205. [2]
  27. Ronald D. Hills, Jr. and Charles L. Brooks. Hydrophobic cooperativity as a mechanism for amyloid nucleation. J Mol Biol. 2007 May 4; 368(3): 894–901. Published online 2007 February 24. doi: 10.1016/j.jmb.2007.02.043. PMCID: PMC1997311. NIHMSID: NIHMS21930. [3]
  28. Gazit E (January 2002). "A possible role for pi-stacking in the self-assembly of amyloid fibrils". FASEB J. 16 (1): 77–83. DOI:10.1096/fj.01-0442hyp. PMID 11772939.
  29. Pawar A. P., Dubay K. F. et al. (2005). "Prediction of "Aggregation-prone" and "Aggregation-susceptible" Regions in Proteins Associated with Neurodegenerative Diseases". J Mol Biol 350 (2): 379–92. DOI:10.1016/j.jmb.2005.04.016. PMID 15925383.
  30. Demuro A, Mina E, Kayed R, Milton SC, Parker I, Glabe CG (April 2005). "Calcium dysregulation and membrane disruption as a ubiquitous neurotoxic mechanism of soluble amyloid oligomers". The Journal of Biological Chemistry 280 (17): 17294–300. DOI:10.1074/jbc.M500997200. PMID 15722360.>
  31. Kadowaki H. et al. (2005). "Amyloid beta induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation". Cell Death Differ 12 (1): 19–24. DOI:10.1038/sj.cdd.4401528. PMID 15592360. http://www.nature.com/cdd/journal/v12/n1/full/4401528a.html.
  32. Kochneva-Pervukhova, NV; Alexandrov, AI, Ter-Avanesyan, MD (2012). "Amyloid-mediated sequestration of essential proteins contributes to mutant huntingtin toxicity in yeast.". PLoS ONE 7 (1): e29832. DOI:10.1371/journal.pone.0029832. PMC 3256205. PMID 22253794. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3256205.

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]