Citocromo P450

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Citocromo P450
CytP450Oxidase-1OG2.png
Citocromo P450 oxidase (CYP2C9)
Identificadores
Símbolo p450
Pfam PF00067
InterPro IPR001128
PROSITE PDOC00081
SCOP 2cpp
SUPERFAMILY 2cpp
OPM superfamily 41
OPM protein 2bdm

O citocromo P450 é unha superfamilia de encimas monooxixenases (oficialmente abreviadas como CYP) constituída por un grupo grande e diverso de encimas que catalizan a oxidación de compostos orgánicos. Os substratos dos encimas CYP son intermediatos metabólicos como lípidos e hormonas esteroides, ou substancias xenobióticas como fármacos e compostos químicos tóxicos. As CYPs son os principais encimas implicados no metabolismo de fármacos e a bioactivación, e realizan un 75% do total de reaccións metabólicas de degradación e modificación de drogas.[1] Aínda que se chamen citocromos, non intervén nas transferencias de electróns da cadea respiratoria da membrana mitocondrial interna como outros citocromos, senón que as súas transferencias de electróns teñen funcións catalíticas.

A reacción máis común catalizada polos citocromos P450 é a reacción monooxixenase; por exemplo, a inserción dun átomo de oxíxeno na posición alifática dun substrato orgánico (RH) mentres que o outro átomo de oxíxeno é reducido a auga:

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

Os citocromos P450 (CYPs) pertencen a unha superfamilia de proteínas que conteñen o cofactor hemo, polo que son hemoproteínas. As CYPs usan como substratos diversas moléculas pequenas e grandes en reaccións encimáticas. Son en xeral os encimas oxidases terminais en cadeas de reaccións de transferencia de electróns, xeralmente denominadas sistemas que conteñen P450. O termo P450 deriva do pico espectrofotométrico do máximo de absorción de luz do encima, que ten unha lonxitude de onda de 450 nm cando está en estado reducido e en complexo co monóxido de carbono (CO).

Os encimas CYP foron identificados en todos os dominios da vida: animais, plantas, fungos, protistas, bacterias, arqueas, e mesmo en virus.[2] Porén, estes encimas non se atoparon nalgunhas bacterias como Escherichia coli.[3][4] Coñécense máis de 18.000 proteínas CYP distintas.[5]

A maioría das CYPs necesitan unha proteína compañeira para ceder un ou máis electróns para reducir o ferro (e finalmente o oxíxeno molecular). Baseándose na natureza da transferencia de electróns as proteínas CYPs poden ser clasificadas en varios grupos, que son:[6]

  • Sistemas P450 microsómicos nos cales se transfiren electróns desde o NADPH por medio da citocromo P450 redutase (CPR, POR, ou CYPOR). O citocromo b5 (cyb5) pode tamén contribuír ao poder redutor deste sistema despois de ser reducido pola citocromo b5 redutase (CYB5R).
  • Sistemas P450 mitocondriais, que empregan adrenodoxina redutase e adrenodoxina para transferiren electróns desde o NADPH ao P450.
  • Sistemas P450 bacterianos, que empregan unha ferredoxina redutase e unha ferredoxina para transferiren electróns ao P450.
  • Sistemas CYB5R/cyb5/P450, nos cales ambos os electróns que require a CYP proceden do citocromo b5.
  • Sistemas FMN/Fd/P450, que se encontraron orixinalmente nas bacterias Rhodococcus sp. nos cales unha redutase que contén un dominio FMN se fusiona co CYP.
  • Sistemas P450 sós, que non requiren poder redutor externo. Os máis salientables son o CYP5 (tromboxano sintase), CYP8 (prostaciclina sintase), e CYP74A (alene óxido sintase).

Nomenclatura[editar | editar a fonte]

Os xenes que codifican os encimas CYP e os propios encimas, desígnanse coa abreviatura CYP, seguida dun número que indica a familia xénica, unha letra maiúscula que indica a subfamilia, e un número para o xene concreto. A convención é poñer en cursivas o nome cando se trata do xene e sen cursivas cando se trata do encima. Por exemplo, CYP2E1 é o xene que codifica o encima CYP2E1 (un dos encimas implicados no metabolismo do paracetamol). A nomenclatura CYP é a convención oficial para nomealos, aínda que ocasionalmente (e non moi correctamente) poden verse nomes como CYP450 ou CYP450. Porén, algúns nomes de xenes ou encimas CYPs poden non seguir esta nomenclatura, para indicar a actividade catalítica e o nome do composto usado como substrato. Exemplos son: CYP5A1, tromboxano A2 sintase, abreviada como TBXAS1 (TromBoXano A2 Sintase 1), e CYP51A1, lanosterol 14-α-desmetilase, ás veces abreviada de forma non oficial como LDM segundo o seu substrato (Lanosterol) e actividade (DesMetilación).[7]

As directrices da nomenclatura actual sinalan que os membros das familias de CYPs comparten >40% de identidade na secuencia de aminoácidos, mentres que os membros das subfamilias deben compartir >55% de identidade de aminoácidos. Hai comités de nomenclatura que asignan os nomes dos xenes base (Páxina do citocromo P450) e dos alelos (Comité de Nomenclatura dos Alelos CYP).

Mecanismo[editar | editar a fonte]

Artigo principal: Sistemas que conteñen P450.
O ciclo catalítico do P450.

O sitio activo do citocromo P450 contén un centro hemo con ferro. O ferro está ligado á proteína P450 por un enlace tiolato derivado dun residuo de cisteína. Esta cisteína e varios residuos que a flanquean están moi conservados en todos os CYPs coñecidos e teñen o patrón de consenso de sinatura PROSITE [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - [GAD].[8] Debido á grande variedade de reaccións que catalizan os CYPs, as actividades e propiedades de moitos CYPs difiren en moitos aspectos. En xeral, o ciclo catalítico do P450 é o seguinte:

  1. O substrato únese ao sitio activo do encima, que está moi próximo do grupo hemo no lado oposto da cadea peptídica. O substrato unha vez unido induce un cambio na conformación do sitio activo, a miúdo desprazando unha molécula de auga da posición de coordinación axial distal do ferro hémico,[9] e ás veces cambiando o estado do ferro hémico de baixo spin a alto spin.[10] Isto dá lugar a un cambio nas propiedades espectrais do encima, cun incremento na absorbancia a 390 nm e unha diminución a 420 nm. Isto pode medirse por espectrometría diferencial e denomínase espectro de diferenza de "tipo I" (ver o gráfico incluído na figura). Algúns substratos causan un cambio oposto nas propiedades espectrais, orixinando o espectro de "tipo I inverso", por procesos que non están aínda claros. Os inhibidores e certos substratos que se unen directamente ao ferro do hemo dan lugar a un espectro de diferenza de "tipo II", cun máximo a 430 nm e un mínimo a 390 nm (ver o gráfico incluído na figura). Se non están dispoñibles equivalentes de redución, este complexo pode permanecer estable, o que permite que o grao de unión sexa determinado a partir de medidas de absorbancia in vitro.[11]
  2. O cambio no estado electrónico do sitio activo favorece a transferencia dun electrón do NAD(P)H por medio da citocromo P450 redutase ou outra redutase asociada.[12] Isto ten lugar por medio dunha cadea de transferencia de electróns, como se describiu arriba, reducindo o ferro hémico do estado férrico ao estado ferroso.
  3. O oxíxeno molecular únese covalentemente á posición de coordinación axial distal do ferro do hemo. O ligando cisteína é un mellor doante de electróns que a histidina, a cal se encontra normalmente en proteínas que conteñen hemo. Como consecuencia, o oxíxeno é activado en maior medida noutras hemoproteínas. Porén, isto ás veces permite que o enlace ferro-oxíxeno se disocie, causando a chamada "reacción de desacoplamento", que libera un radical superóxido reactivo e interrompe o ciclo catalítico.[9]
  4. Transfírese un segundo electrón por medio do sistema de transporte de electróns, desde o citocromo P450 redutase, ou desde ferredoxinas, ou o citocromo b5, reducindo o aducto dioxíxeno a un grupo peroxo cargado negativamente. Este é un estado intermedio de curta vida.
  5. O grupo peroxo formado no paso 4 é rapidamente protonado dúas veces por transferencia local desde a auga ou desde as cadeas laterais de amninoácidos que o rodean, liberando unha molécula de auga, e formando unha especie moi reactiva xeralmente chamada P450 Composto 1 ( ou Composto I). Este intermediario moi reactivo non se puido "ver en acción" ata 2010,[13] aínda que fora estudado teoricamente durante moitos anos.[9] O P450 Composto 1 é moi probablemente unha especie ferro(IV)oxo (ou ferril) cun equivalente oxidante adicional deslocalizado sobre a porfirina e os ligandos tiolato. Non hai evidencias da alternativa que sería un perferril ferro(V)-oxo.[9][13]
  6. Dependendo do substrato e encima implicados, os encimas P450 poden catalizar unha ampla variedade de reaccións. Na ilustración móstrase unha hidroxilación hipotética. Despois de que se libera o produto do sitio activo, o encima volve ao seu estado orixinal, e unha molécula de auga volve a ocupar a posición de coordinación distal do núcleo de ferro.

S (da figura): Unha ruta alternativa para a monooxixenación é por medio da "derivación peróxido": A interacción con doantes dun só átomo de oxíxeno como os peróxidos e hipocloritos pode levar directamente á formación do intermediario fero-oxo, permitindo que o ciclo catalítico se complete sen pasar polos pasos 2, 3, 4, e 5.[11] No diagrama móstrase un hipotético peróxido "XOOH".

C (da figura): Se o monóxido de carbono (CO) se une ao P450 reducido, o ciclo catalítico interrómpese. Esta reacción produce o clásico espectro de diferenza de CO cun máximo a 450 nm.

O P450s en humanos[editar | editar a fonte]

Os CYPs humanos son principalmente proteínas asociadas a membranas[14] localizadas na membrana mitocondrial interna ou nas membranas do retículo endoplasmático. Os CYPs metabolizan miles de compostos químicos endóxenos e exóxenos. Algúns CYPs metabolizan só un (ou moi poucos) substratos, como é o caso de CYP19 (aromatase), mentres que outros poden metabolizar moitos substratos. Destas dúas características depende a súa importancia central en medicina. Os encimas citocromos P450 están presentes na maioría dos tecidos do corpo, e xogan importantes papeis na síntese de hormonas e a súa degradación (incluíndo a síntese e metabolismo de estróxenos e testosterona), síntese do colesterol, e metabolismo da vitamina D. Os encimas citocromos P450 tamén funcionan metabolizando compostos potencialmente tóxicos, como fármacos e produtos do metabolismo endóxeno como a bilirrubina, principalmente no fígado.

O Proxecto Xenoma Humano identificou 57 xenes humanos que codifican varios encimas citocromos P450.[15]

Metabolismo de fármacos[editar | editar a fonte]

Proporción de drogas antifúnxicas metabolizadas por distintas familias de CYPs.[16]

Os CYPs son os principais encimas implicados no metabolismo de fármacos (drogas, xenobióticos), que comprende o 75% do total do metabolismo de degradación e modificación de drogas.[1] A maioría dos fármacos son desactivados polos CYPs, quer de forma directa quer por excreción facilitada do corpo. Tamén, moitas substancias son bioactivadas polos CYPs para formaren os seus compostos activos.

Interaccións con fármacos[editar | editar a fonte]

Moitas drogas poden aumentar ou diminuír a actividade de varios isoencimas CYP ao induciren a síntese dun isoencima (indución de encimas) ou por inhibiren directamente a actividade dos CYP (inhibición encimática). Esta é a orixe principal das interaccións adversas entre fármacos, xa que os cambios na actividade dos encimas CYP poden afectar ao metabolismo e á eliminación do corpo de diversos fármacos. Por exemplo, se un fármaco inhibe o metabolismo mediado por CYPs doutro fármaco, o segundo fármaco pode acumularse dentro do corpo ata niveis tóxicos. Por tanto, estas interaccións entre fármacos poden necesitar axustes na dosificación ou a elección de fármacos que non interaccionen co sistema CYP. Estas interaccións entre fármacos son especialmente importantes para telas en conta cando se usan fármacos de vital importancia para o paciente, fármacos con importantes efectos adversos ou con fiestras terapéuticas pequenas, pero calquera fármaco pode estar suxeito a ter unha concentración alterada no plasma debido a unha alteración do metabolismo de fármacos.

Un exemplo clásico son os fármacos antiepilépticos. A Phenytoin, por exemplo, induce os encimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A4. Os substratos deste último poden ser fármacos cunha dosificación crítica, como amiodarone ou carbamazepina, cuxa concentración no plasma sanguíneo pode incrementarse debido á inhibición do encima no caso do primeiro deles, ou ben diminuír debido á indución do encima no caso do último.

Interación con outras substancias[editar | editar a fonte]

Os compostos naturais poden tamén inducir ou inhibir a actividade CYP. Por exemplo, certos compostos bioactivos que se encontran no zume de pomelo e algúns outros zumes de froitas, como o bergamotín, dihidroxibergamotín, e paradicina-A, inhiben o metabolismo mediado por CYP3A4 de certos medicamentos, o que produce un incremento da biodispoñibilidade e, deste modo, unha elevada posibilidade de sobredose.[17] Debido a este risco, moitas veces se aconsella evitar tomar zume de pomelo e pomelo fresco cando se toman certos fármacos.[18]

Outros exemplos:

  • A concentracións relativamente altas, o zume de carambola (Averrhoa carambola) tamén inhibe a CYP2A6 e outros CYPs.[22]
  • O agrón (Nasturtium officinale) é un inhibidor do CYP2E1, o que pode orixinar unha alteración do metabolismo dos fármacos en individuos tratados con certos medicamentos (exemplo, chlorzoxazone).[23]

Outras funcións específicas das CYP[editar | editar a fonte]

Esteroidoxénese, na que se mostran moitas actividades encimáticas realizadas polos encimas citocromos P450.

Un grupo de encimas citocromos P450 exercen importantes funcións na síntese de hormonas esteroides (esteroidoxénese) que ten lugar nas glándulas adrenais, gónadas, e tecidos periféricos. Entre eles están:

  • CYP11A1 (tamén chamado P450scc ou P450c11a1) nas mitocondrias adrenais. Efectúa a “actividade antes coñecida como 20,22-desmolase” (esteroide 20α-hidroxilase, esteroide 22-hidroxilase, escisión da cadea lateral do colesterol).
  • CYP11B1 (proteína P450c11β). Encóntrase na membrana mitocondrial interna do córtex adrenal e ten actividades de esteroide 11β-hidroxilase, esteroide 18-hidroxilase, e esteroide 18-metiloxidase.
  • CYP11B2 (proteína P450c11AS). Encóntrase só nas mitocondrias da zona glomerulosa adrenal, e ten actividades de esteroide 11β-hidroxilase, esteroide 18-hidroxilase, e esteroide 18-metiloxidase.
  • CYP17A1. Actúa no retículo endoplasmático do córtex adrenal, e ten actividades de esteroide 17α-hidroxilase e 17,20-liase.
  • CYP21A1 (P450c21) do córtex adrenal realiza a actividade 21-hidroxilase.
  • CYP19A (P450arom, aromatase) do retículo endoplasmático das gónadas, cerebro, tecido adiposo, e doutras partes, que cataliza a aromatización dos andróxenos a estróxenos.

Familias de CYPs en humanos[editar | editar a fonte]

Os humanos teñen 57 xenes e máis de 59 pseudoxenes relacionados con estes encimas, divididos en 18 familias de xenes de citocromos P450 e 43 subfamilias.[24] Na táboa hai un resume dos xenes e das proteínas que codifican. Véxase a páxina web do Comité de Nomenclatura dos Citocromos P450 para unha información máis detallada.[15]

Familia Función Membros Nomes
CYP1 metabolismo de drogas e esteroides (especialmente estróxenos), toxificación do benzo(a)pireno 3 subfamilias, 3 xenes, 1 pseudoxene CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
CYP2 metabolismo de drogas e esteroides 13 subfamilias, 16 xenes, 16 pseudoxenes CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1
CYP3 metabolismo de drogas e esteroides (incluíndo a testosterona) 1 subfamilia, 4 xenes, 2 pseudoxenes CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
CYP4 metabolismo do ácido araquidónico ou ácidos graxos 6 subfamilias, 12 xenes, 10 pseudoxenes CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
CYP5 tromboxano A2 sintase 1 subfamilia, 1 xene CYP5A1
CYP7 7-alfa hidroxilase de núcleo esteroide, biosíntese de ácidos biliares 2 subfamilias, 2 xenes CYP7A1, CYP7B1
CYP8 variada 2 subfamilias, 2 xenes CYP8A1 (prostaciclina sintase), CYP8B1 (biosíntese de ácidos biliares)
CYP11 biosíntese de esteroides 2 subfamilias, 3 xenes CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17 biosíntese de esteroides, 17-alfa hidroxilase 1 subfamilia, 1 xene CYP17A1
CYP19 biosíntese de esteroides: a aromatase sintesiza estróxenos 1 subfamilia, 1 xene CYP19A1
CYP20 función descoñecida 1 subfamilia, 1 xene CYP20A1
CYP21 biosíntese de esteroides 2 subfamilias, 1 xene, 1 pseudoxene CYP21A2
CYP24 degradación da vitamina D 1 subfamilia, 1 xene CYP24A1
CYP26 ácido retinoico hidroxilase 3 subfamilias, 3 xenes CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27 variada 3 subfamilias, 3 xenes CYP27A1 (biosíntese de ácidos biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1-alfa hidroxilase, activa a vitamina D3), CYP27C1 (función descoñecida)
CYP39 7-alfa hidroxilación do 24-hidroxicolesterol 1 subfamilia, 1 xene CYP39A1
CYP46 colesterol 24-hidroxilase 1 subfamilia, 1 xene CYP46A1
CYP51 biosíntese do colesterol 1 subfamilia, 1 xene, 3 pseudoxenes CYP51A1 (lanosterol 14-alfa desmetilase)

O P450s noutras especies[editar | editar a fonte]

Animais[editar | editar a fonte]

Moitos animais teñen tantos ou máis xenes de CYPs coma os humanos. Por exemplo, os ratos teñen xenes para 101 CYPs, e o ourizo de mar ten aínda máis, uns 120.[25] A maioría dos encimas CYP crese que teñen actividade monooxixenase, como ocorre coa maioría dos encimas CYPs de mamíferos que foron investigados (excepto algúns como a CYP19 e a CYP5). Non obstante, a rápida secuenciación de xenes e xenomas está deixando atrás a caracterización bioquímica da función encimática, que é máis lenta, pero aínda así, atopáronse moitos xenes con moita homoloxía cos CYPs dos que se coñece a función.

Os tipos de CYPs que se investigan máis a miúdo en animais non humanos son os implicados no desenvolvemento (por exemplo, no metabolismo do ácido retinoico ou hormonas) ou no metabolismo de compostos tóxicos (como aminas heterocíclicas ou hidrocarburos poliaromáticos). Con frecuencia hai diferenzas na regulación xénica ou función encimática dos CYPs en animais relacionados que explican as diferenzas observadas na susceptibilidade a compostos tóxicos (por exemplo, a incapacidade dos caninos de metabolizaren as xantinas como a cafeína). Algunhas drogas metabolízanse en dúas especies por medio de encimas diferentes, dando lugar a diferentes metabolitos, mentres que outras drogas son metabolizadas nunha especie pero excretadas sen cambios na outra. Por esta razón, a reacción cun substrato nunha especie non é unha indicación fiable sobre os efectos dese substrato nos humanos.

Os CYPs foron examinados intensamente en ratos, ratas, cans, e menos no peixe cebra, para facilitar o seu uso como organismos modelo para o descubrimento de drogas e toxicoloxía. Recentemente os CYPs foron descubertos tamén en especies de aves, en particular en pavos, que poderíann chegar a ser un bo organismo modelo para a investigación do cancro en humanos.[26] Nos pavos o CYP1A5 e o CYP3A37 son moi similares aos CYP1A2 e CYP3A4 humanos, respectivamente, en canto ás súas propiedades cinéticas e no metabolismo da aflatoxina B1.[27]

Os CYPs foron tamén moi estudados en insectos, xeralmente para comprender a resistencia a pesticidas. Por exemplo, o CYP6G1 está ligado á resistencia a insecticidas nas moscas Drosophila melanogster resistentes ao DDT[28] e o CYP6Z1 do mosquito vector da malaria Anopheles gambiae pode metabolizar directamente o DDT,[29]

Microbios[editar | editar a fonte]

Os citocromos P450 microbianos adoitan ser encimas solubles e están implicados en procesos metabólicos fundamentais. Tres exemplos que contribuíron significativamente aos estudos do mecanismo de acción e estruturais son os que se indican a continuación, pero existen moitas familias diferentes.

  • Citocromo P450cam (CYP101), orixinalmente obtido de Pseudomonas putida. Foi utilizado como modelo de moitos citocromos P450 e foi a primeira estrutura proteica tridimensional de citocromo P450 resolta por cristalografía de raios X. Este encima é parte dun ciclo catalítico canfor-hidroxilante que consta de dous pasos de transferencia de electróns desde a putidarredoxina, un cofactor proteico que contén un cluster 2Fe-2S.
  • Citocromo P450 BM3 (CYP102A1) da bacteria do solo Bacillus megaterium cataliza a hidroxilación dependente de NADPH de varios ácidos graxos de cadea longa nas posicióins de ω–1 a ω–3. A diferenza de case calquera outro CYP coñecido (excepto CYP505A1, citocromo P450 foxy), constitúe unha proteína de fusión natural entre o dominio CYP e un cofactor doante de electróns. Así, o BM3 é potencialmente moi útil en aplicacións biotecnolóxicas.[30][31]
  • Citocromo P450 119 (CYP119), illado da arquea termofílica Sulfolobus acidocaldarius.[32] Utilizouse en varios estudos de mecanismo.[13] Como os encimas termofílicos evolucionaron para funcionar a altas temperaturas, tenden a funcionar máis lentamente a temperaturas moderadas ou a non funcionar, e son, por tanto, excelentes modelos para estudar os mecanismos encimáticos.

Fungos[editar | editar a fonte]

O tipo de drogas antifúnxicas de uso común azole funciona inhibindo a citocromo P450 14α-desmetilase fúnxica. Isto interrompe a conversión de lanosterol en ergosterol, que é un compoñente da membrana da célula fúnxica. O produto é útil porque os P450 humanos teñen unha sensibilidade diferente.[33]

Estanse a facer investigacións significativas sobre os P450 fúnxicos, xa que hai diversos fungos patoxénicos para os humanos (como o lévedo Candida e Aspergillus) e para as plantas, aos que se lle podería aplicar este tratamento.

Cunninghamella elegans é un candidato para ser usado como organismo modelo para o estudar o metabolismo de fármacos de mamíferos.

Plantas[editar | editar a fonte]

Os citocromos P450 de plantas están implicados nunha ampla variedade de reaccións biosintéticas, nas que se forman varios conxugados de ácidos graxos, hormonas de plantas, compostos defensivos, ou drogas importantes medicamente. Os terpenoides, que son o tipo máis estenso de compostos naturais de plantas caracterizados, son con frecuencia substratos para os CYPs das plantas.

P450s en biotecnoloxía[editar | editar a fonte]

A importante reactividade e diversidade de substratos dos P450s atraeu desde hai tempo a atención dos químicos.[34] Progresos recentes que indican o grande potencial do uso de P450s para realizar oxidacións difíciles son: (i) evitar a necesidade de cofactores naturais ao substituílos por moléculas baratas que conteñen peróxido,[35] (ii) explorar a compatibilidade dos P450s cos solventes orgánicos,[36] e (iii) usar auxiliares non quirais pequenos para dirixir prediciblemente a oxidación do P450.

Subfamilias en InterPro[editar | editar a fonte]

En InterPro distínguense as seguintes subfamilias:

  • Citocromo P450, clase B IPR002397
  • Citocromo P450, mitocondrial IPR002399
  • Citocromo P450, clase E, grupo I IPR002401
  • Citocromo P450, clase E, grupo II IPR002402
  • Citocromo P450, clase E, grupo IV IPR002403
  • Hidroxilato estróxeno (CYP1A2 e 1B1)

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 Guengerich FP (January 2008). "Cytochrome p450 and chemical toxicology". Chem. Res. Toxicol. 21 (1): 70–83. DOI:10.1021/tx700079z. PMID 18052394.
  2. Lamb DC, Lei L, Warrilow AG, Lepesheva GI, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL (2009). "The first virally encoded cytochrome P450". Journal of Virology 83 (16): 8266-9. PMID 19515774
  3. Roland Sigel; Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (2007). The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450 Proteins: Metal Ions in Life Sciences. New York. ISBN 0-470-01672-8.
  4. Danielson PB (December 2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans". Curr. Drug Metab. 3 (6): 561–97. DOI:10.2174/1389200023337054. PMID 12369887.
  5. Nelson D. "Cytochrome P450 Homepage". University of Tennessee. http://drnelson.uthsc.edu/CytochromeP450.html. Consultado o 2010-05-04.
  6. Hanukoglu, Israel (1996). "Electron Transfer Proteins of Cytochrome P450 Systems". Advances in Molecular and Cell Biology 14: 29–56. DOI:10.1016/S1569-2558(08)60339-2. ISSN 15692558. http://www.science.co.il/hi/pub/1996-P450-Review.php.
  7. "NCBI sequence viewer". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=protein&id=3915660. Consultado o 2007-11-19.
  8. patrón consenso PROSITE para o P450
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 Meunier B, de Visser SP, Shaik S (September 2004). "Mechanism of oxidation reactions catalyzed by cytochrome p450 enzymes". Chem. Rev. 104 (9): 3947–80. DOI:10.1021/cr020443g. PMID 15352783.
  10. Poulos TL, Finzel BC, Howard AJ (June 1987). "High-resolution crystal structure of cytochrome P450cam". J. Mol. Biol. 195 (3): 687–700. DOI:10.1016/0022-2836(87)90190-2. PMID 3656428.
  11. 11,0 11,1 Ortiz de Montellano, Paul R.; Paul R. Ortiz de Montellano (2005). Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry (3rd ed.). New York. ISBN 0-306-48324-6.
  12. Sligar SG, Cinti DL, Gibson GG, Schenkman JB (October 1979). "Spin state control of the hepatic cytochrome P450 redox potential". Biochem. Biophys. Res. Commun. 90 (3): 925–32. DOI:10.1016/0006-291X(79)91916-8. PMID 228675.
  13. 13,0 13,1 13,2 Rittle J, Green MT (November 2010). "Cytochrome P450 Compound I: Capture, Characterization, and C-H Bond Activation Kinetics". Science 330 (6006): 933–937. Bibcode 2010Sci...330..933R. DOI:10.1126/science.1193478. PMID 21071661.
  14. Berka K et al. J. Phys. Chem. A, 2011 doi 10.1021/jp204488j
  15. 15,0 15,1 "P450 Table". http://drnelson.uthsc.edu/human.P450.table.html.
  16. doctorfungus > Antifungal Drug Interactions Content Director: Russell E. Lewis, Pharm.D. Retrieved on Jan 23, 2010
  17. Bailey DG, Dresser GK (2004). "Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs". Am J Cardiovasc Drugs 4 (5): 281–97. DOI:10.2165/00129784-200404050-00002. PMID 15449971.
  18. Zeratsky K (2008-11-06). "Grapefruit juice: Can it cause drug interactions?". Ask a food & nutrition specialist. MayoClinic.com. http://www.mayoclinic.com/health/food-and-nutrition/AN00413. Consultado o 2009-02-09.
  19. Chaudhary A, Willett KL (January 2006). "Inhibition of human cytochrome CYP 1 enzymes by flavonoids of St. John's wort". Toxicology 217 (2–3): 194–205. DOI:10.1016/j.tox.2005.09.010. PMID 16271822.
  20. Strandell J, Neil A, Carlin G (February 2004). "An approach to the in vitro evaluation of potential for cytochrome P450 enzyme inhibition from herbals and other natural remedies". Phytomedicine 11 (2–3): 98–104. DOI:10.1078/0944-7113-00379. PMID 15070158.
  21. Kroon LA (September 2007). "Drug interactions with smoking". Am J Health Syst Pharm 64 (18): 1917–21. DOI:10.2146/ajhp060414. PMID 17823102.
  22. Zhang JW, Liu Y, Cheng J, Li W, Ma H, Liu HT, Sun J, Wang LM, He YQ, Wang Y, Wang ZT, Yang L (2007). "Inhibition of human liver cytochrome P450 by star fruit juice". J Pharm Pharm Sci 10 (4): 496–503. PMID 18261370.
  23. Leclercq I, Desager JP, Horsmans Y (August 1998). "Inhibition of chlorzoxazone metabolism, a clinical probe for CYP2E1, by a single ingestion of watercress". Clin Pharmacol Ther. 64 (2): 144–9. DOI:10.1016/S0009-9236(98)90147-3. PMID 9728894.
  24. Nelson D (2003). Cytochromes P450 in humans. Retrieved May 9, 2005.
  25. Goldstone JV, Hamdoun A, Cole BJ, Howard-Ashby M, Nebert DW, Scally M, Dean M, Epel D, Hahn ME, Stegeman JJ (December 2006). "The chemical defensome: Environmental sensing and response genes in the Strongylocentrotus purpuratus genome". Dev. Biol. 300 (1): 366–84. DOI:10.1016/j.ydbio.2006.08.066. PMC 3166225. PMID 17097629. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3166225.
  26. Rawal S, Kim JE, Coulombe, R Jr (December 2010). "Aflatoxin B1 in poultry: toxicology, metabolism and prevention". Res. Vet. Sci. 89 (3): 325–31. DOI:10.1016/j.rvsc.2010.04.011. PMID 20462619.
  27. Rawal S, Coulombe, RA Jr (August 2011). "Metabolism of aflatoxin B1 in turkey liver microsomes: the relative roles of cytochromes P450 1A5 and 3A37". Toxicol. Appl. Pharmacol. 254 (3): 349–54. DOI:10.1016/j.taap.2011.05.010. PMID 21616088.
  28. McCart C, Ffrench-Constant RH (June 2008). "Dissecting the insecticide-resistance- associated cytochrome P450 gene Cyp6g1". Pest Manag Sci 64 (6): 639–45. DOI:10.1002/ps.1567. PMID 18338338.
  29. Chiu TL, Wen Z, Rupasinghe SG, Schuler MA (1 Jul 2008). "Comparative molecular modeling of Anopheles gambiae CYP6Z1, a mosquito P450 capable of metabolizing DDT". Proc Natl Acad Sci U S A 105 (26): 8855–60. Bibcode 2008PNAS..105.8855C. DOI:10.1073/pnas.0709249105. PMC 2449330. PMID 18577597. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2449330.
  30. Narhi L, Fulco A (5 June 1986). "Characterization of a catalytically self-sufficient 119,000-dalton cytochrome P-450 monooxygenase induced by barbiturates in Bacillus megaterium". J Biol Chem 261 (16): 7160–9. PMID 3086309. http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=3086309.
  31. Girvan H, Waltham T, Neeli R, Collins H, McLean K, Scrutton N, Leys D, Munro A (2006). "Flavocytochrome P450 BM3 and the origin of CYP102 fusion species". Biochem Soc Trans 34 (Pt 6): 1173–7. DOI:10.1042/BST0341173. PMID 17073779.
  32. R. L. Wright, K. Harris, B. Solow, R. H. White, P. J. Kennelly (1996). "Cloning of a potential cytochrome P450 from the archaeon Sulfolobus solfataricus". FEBS Lett 384 (3): 235–9. DOI:10.1016/0014-5793(96)00322-5. PMID 8617361.
  33. Vanden Bossche H, Marichal P, Gorrens J, Coene MC (September 1990). "Biochemical basis for the activity and selectivity of oral antifungal drugs". Br J Clin Pract Suppl 71: 41–6. PMID 2091733.
  34. Chefson A, Auclair K (2006). "Progress towards the easier use of P450 enzymes". Mol Biosyst. 10 (10): 462–9. DOI:10.1039/b607001a. PMID 17216026.
  35. Chefson A, Zhao J, Auclair K (2006). "Replacement of natural cofactors by selected hydrogen peroxide donors or organic peroxides results in improved activity for CYP3A4 and CYP2D6". Chembiochem 6 (6): 916–9. DOI:10.1002/cbic.200600006. PMID 16671126.
  36. Chefson A, Auclair K. (2007). "CYP3A4 activity in the presence of organic cosolvents, ionic liquids, or water-immiscible organic solvents". Chembiochem 10 (10): 1189–97. DOI:10.1002/cbic.200700128. PMID 17526062.

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns extrernas[editar | editar a fonte]