Ligando

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Este artigo trata sobre os ligandos en bioquímica. Para os ligandos en coordinación de metais en química inorgánica ver ligando (química inorgánica).
A mioglobina (azul) co seu grupo prostético hemo (laranxa) unido. O osíxeno é o ligando do grupo hemo. Baseado en PDB - 1MBO.
Esquema dun receptor de membrana ao que se une un ligando (verde), que provoca nel un cambio conformacional e uns efectos (effetti) intracelulares.

En bioquímica e farmacoloxía, un ligando (do latín ligandum, unión) é unha substancia (xeralmente unha pequena molécula), que forma un complexo cunha biomolécula (proteína ou ácido nucleico) para realizar unha función biolóxica, como a estabilización estrutural, catálise, modulación dunha actividade encimática, transmisión dun sinal. Nun senso máis estrito, é unha molécula que desencadea un sinal ao unirse a un sitio de unión nunha proteína diana. Entre os ligandos están entre outros os substratos, inhibidores encimáticos, activadores, hormonas e neurotransmisores.

A unión do ligando ten lugar por forzas intermoleculares, como enlaces iónicos, enlaces de hidróxeno e forzas de van der Waals. A unión ou "atraque" co receptor (a asociación entre ambos) é xeralmente reversible, polo que despois se produce a disociación. É raro nos sistemas biolóxicos que se una por medio dun enlace covalente irreversible. A diferenza do significado que ten ligando en metalorgánica e química inorgánica, en bioquímica é irrelevante que o ligando se una a un sitio metálico, pero si ocorre nalgúns casos, como na hemoglobina.

Os ligandos poden unirse entre outros a encimas, receptores de membrana ou intracelulares, canais iónicos, proteínas de transporte ou almacenamento, proteínas reguladoras, ou anticorpos.

A unión do ligando a un receptor (proteína receptora) altera a súa forma tridimensional (conformación). O estado conformacional dunha proteína receptora determina o seu estado funcional. A tendencia ou forza de unión co seu receptor denomínase afinidade. A afinidade de unión está determinada non só polas interaccións directas, senón tamén polos efectos do disolvente, que pode chegar a ter un efecto indirecto dominante na formación de enlaces non covalentes na solución.[1]

Os radioligandos son compostos etiquetados con radioisótopos, que se utilizan in vivo como trazadores nos estudos con tomografía de emisión de positróns (PET) e para estudos de unión de ligandos in vitro.

Afinidade da unión entre o receptor e o ligando[editar | editar a fonte]

As interaccións da maioría dos ligandos cos seus sitios de unión poden caracterizarse en termos de afinidade de unión. En xeral, a unión de alta afinidade de ligandos débese a que as forzas intermoleculares entre o ligando e o seu receptor son grandes, mentres que a unión de baixa afinidade do ligando implica menores forzas intermoleculares entre o ligando e o seu receptor. En xeral, a unión de alta afinidade implica que o ligando permanece máis tempo no seu sitio de unión no receptor que cando a afinidade de unión é baixa. A alta afinidade de unión dos ligandos cos receptores é moitas veces importante fisioloxicamente cando parte da enerxía de unión pode utilizarse para causar un cambio conformacional no receptor, o que ten como resultado unha alteración no comportanmento dun canal iónico ou encima asociados.

Dous agonistas con afinidade de unión similar (nM = nanomolar).

Un ligando que pode unirse ao seu receptor que altera a función do receptor e desencadea unha resposta fisiolóxica dise que é un agonista para ese receptor. Os agonistas que se unen a un receptor poden caracterizarse pola cantidade de resposta fisiolóxica que se orixina e pola concentración do agonista que se necesita para producir a resposta fisiolóxica. Cando un ligando ten alta afinidade iso significa que unha concentración relativamente baixa do ligando é dabondo para unha máxima ocupación do sitio de unión ao ligando e desencadear unha resposta fisiolóxica. Cando un ligando ten baixa afinidade iso significa que cómpre unha concentración relativamente alta do ligando para que o sitio de unión presente unha ocupación máxima e haxa unha resposta fisiolóxica máxima. No exemplo da gráfica da dereita, dous ligandos diferentes únense ao mesmo sitio de unión do receptor. Só un dos agonistas que se mostran pode estimular ao máximo ao receptor e, así, pode ser definido como un "agonista completo". Un agonista que só pode activar parcialmente a resposta fisiolóxica denomínase "agonista parcial". Os ligandos que se unen a un receptor pero non poden activar a resposta fisiolóxica son "antagonistas" do receptor. Neste exemplo, a concentración á cal o agonista completo(curva vermella) pode activar ao receptor á metade do valor máximo é de aproximadaente 5,0 nanomolar.

Dous ligandos con diferente afinidade de unión polo receptor.

No exemplo da esquerda, móstranse as curvas de unión ao ligando para dous ligandos con diferentes afinidades de unión. O ligando representado pola curva vermella ten unha maior afinidade de unión e unha menor constante de disociación ou Kd que o ligando representado pola curva verde. Se estes dous ligandos estivesen presentes ao mesmo tempo, uniríase máis cantidade do ligando de alta afinidade aos sitios de unión ao receptor dispoñibles. Así é como o monóxido de carbono pode competir co oxíxeno para unirse á hemoglobina, orixinando un envelenamento por monóxido de carbono.

A afinidade de unión é determinada xeralmente utilizando un ligando marcado radioactivamente, o que se coñece como "ligando quente". Os experimentos de unión competitiva de homologos implican a competición polo sitio de unión entre un "ligando quente" e un "ligando frío" (ligando non marcado).[2] Os métodos sen marcaxe ou etiquetado como a resonancia do plasmón de superficie e interferometría de polarización dual poden tamén cuantificar a afinidade a partir de ensaios baseados na concentración pero tamén a partir da cinética de asociación e disociación, e, no último caso, o cambio conformacional inducido pola unión. Recentemente, desenvolveuse a termoforese a microescala (MST), un método sen inmobilización.[3] Este método permite a determinación da afinidade de unión sen calquera limitación da masa molecular do ligando.[4]

Tamén se usa a mecánica estatística para o estudo cuantitativo da afinidde de unión ligando-receptor.[5]

Potencia do fármaco e afinidade de unión[editar | editar a fonte]

Os datos de afinidade de unión por si sós non determinan a potencia global dun fármaco. A potencia é o resultado das complexas interaccións da afinidade de unión e da eficacia do ligando. A eficacia do ligando refírese á capacidade do ligando de producir unha resposta biolóxica despois de unirse ao seu receptor diana e a medida cuantitativa desa resposta. Esta resposta pode ser como agonista, antagonista, ou agonista inverso, dependendo da resposta fisiolóxica producida.[6]

Selectivos e non selectivos[editar | editar a fonte]

Os ligandos selectivos únense a un ou poucos receptores, mentres que os ligandos non selectivos únense a varios tipos de receptores. Isto é moi importante en farmacoloxía, xa que os fármacos que non son selectivos tenden a presentar máis efectos adversos, porque se unen a varios receptores máis ademais de ao receptor que xera os efectos desexados.

Ligando bivalente[editar | editar a fonte]

Os ligandos bivalentes constan de dúas moléculas conectadas. Utilízanse en investigación científica para detectar receptores dímeros e investigar as súas propiedades. Os ligandos bivalentes son xeralmente grandes e tenden a non ser de "tipo fármaco", o que limita a súa aplicabilidade clínica.[7][8]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Baron, Riccardo; Setny, Piotr; Andrew Mccammon, J. (2010). "Water in Cavity-Ligand Recognition". Journal of the American Chemical Society 132 (34): 12091–12097. DOI:10.1021/ja1050082. PMC 2933114. PMID 20695475. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2933114.
  2. Ver Curvas de unión competitiva de homólogo, unha guía completa de regresión non liñal, curvefit.com.
  3. Baaske P, Wienken CJ, Reineck P, Duhr S, Braun D (Feb 2010). "Optical Thermophoresis quantifies Buffer dependence of Aptamer Binding". Angew. Chem. Int. Ed. 49 (12): 1–5. DOI:10.1002/anie.200903998. PMID 20186894. Lay summary – Phsyorg.com.
  4. Wienken CJ et al. (2010). "Protein-binding assays in biological liquids using microscale thermophoresis". Nature Communications 1 (7): 100. Bibcode 2010NatCo...1E.100W. DOI:10.1038/ncomms1093. PMID 20981028. http://www.nature.com/ncomms/journal/v1/n7/full/ncomms1093.html.
  5. Vu-Quoc, L., [1], 2011.
  6. Kenakin, Terrance P. (November 2006). A pharmacology primer: theory, applications, and methods. Academic Press. p. 79. ISBN 978-0-12-370599-0. http://books.google.com/?id=d0phlW5cCmQC&lpg=PA79&dq=potency%20binding%20affinity%20agonist&pg=PA79#v=onepage&q&f=false.
  7. Shonberg, Jeremy; Scammells, Peter J.; Capuano, Ben (June 2011). "Design strategies for bivalent ligands targeting GPCRs". ChemMedChem 6 (6): 963–74. DOI:10.1002/cmdc.201100101. PMID 21520422.
  8. Berque-Bestel, I; Lezoualc'h, F; Jockers, R (December 2008). "Bivalent ligands as specific pharmacological tools for G protein-coupled receptor dimers". Curr Drug Discov Technol 5 (4): 312–8. DOI:10.2174/157016308786733591. PMID 19075611.

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

  • BindingDB, base de datos pública de medidade des afinidades de unión proteína-ligando.
  • BioLiP, base de datos sobre as interaccións ligando-proteína.