Ed Tom Bell (Tommy Lee Jones) é un shériff dun condado ao oeste de Texas. Lamenta o aumento da violencia nunha rexión que en tempos do seu pai e do seu avó, tamén shériffs, fora máis tranquila. No ano 1980, Llewelyn Moss (Josh Brolin), un cazador de antílopes que se atopa preto do Río Grande, descobre un día uns homes mortos a balazos, un cargamento de heroína e dous millóns de dólares en efectivo. Leva os cartos á súa casa, e á noite, comesto polos remordementos, volve ao lugar para darlle auga a un home moribundo. Dous homes perségueno, e perde o seu vehículo. Regresa a casa, colle os cartos e dille á súa muller, Carla Jean (Kelly Macdonald), que vaia a casa da súa nai, e marcha a un hotel do condado veciño, escondendo a maleta dos cartos no conduto do aire acondicionado.
Anton Chigurh (Javier Bardem), un asasino a soldo contratado para recuperar os cartos, estrangula un axente do shériff para escapar e rouba un coche. Mediante un radiotransmisor oculto na maleta dos cartos, persegue a Llewelyn. Chega á habitación do lado da deste e mata os mexicanos que están nela, mais cando se decata de que a maleta estaba no conduto do aire, o outro home xa marchara. Nun hotel nunha cidade da fronteira con México Moss decátase de que leva o radiotransmisor. Prodúcese un tiroteo entre el e Anton, e os dous fican feridos. Moss escapa cara a México e é levado a un hospital. Carson Wells (Woody Harrelson), outro axente contratado, ofrécelle protección a cambio dos cartos.
Logo de que Anton cure as súas propias feridas, vai ó hotel de Wells e mátao. Recibe unha chamada de Moss, e dille a este que o próximo lugar ao que irá será onde a súa muller para matala, a menos que lle devolva os cartos. Moss cítase coa súa muller nun hotel en El Paso para darlle os cartos e evitar poñela en perigo. Acepta a oferta para salvar o seu home, pero non chega a tempo e só logra ver unha camioneta con homes marchando do lugar e Moss morto na habitación.
Esa noite o shériff Bell regresa á escena do crime e atopa a pechadura rota segundo o estilo que fora deixando Anton. Este escóndese trala porta dunha habitación do hotel, observando a través dun burato. Bell entra na habitación de Moss e observa que a cuberta do conduto de ventilación fora aberta. Carla Jean regresa do funeral da súa nai, e atopa a Chigurh no seu dormitorio. Ela dille que non ten os cartos, e el dille que ten que matala porque llo prometera a Moss. Ofrécelle a opción de salvar a súa vida acertando cara ou cruz nunha moeda lanzada ao aire, pero ela dille que non, que a elección é del. Chigurh sae da casa só e marcha nun coche, mais é ferido nun accidente de tráfico. Escapa andando cun brazo roto.
Xa retirado, Bell cóntalle dous soños coa súa muller (Tess Harper).
