ARN non codificante longo

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Diferentes tipos de ARNs non codificantes longos.[1]

Os ARNs non codificantes longos (ARNncl ou, en inglés, long ncRNA ou lncRNA) son un tipo de ARN, xeralmente definidos como transcritos de máis de 200 nucleótidos que non son traducidos a proteínas.[2] Este límite arbitrario serve para distinguir os ARNs non codificantes longos dos curtos, como serían o microARN, o ARN interferente pequeno, o ARN que interacciona con Piwi, o ARN nucleolar pequeno e outros ARNs curtos.[3] Os chamados ARNs non codificantes intercalados/interxénicos longos (ARNncil ou, en inglés, lincRNA) son secuencias de ARN non codificante longo que non se solapan con xenes codificantes de proteínas.[4]

Os ARN non codificantes longos comprenden os interxénicos, os intrónicos e os de sentido e antisentido, cada un dos cales mostra ter diferentes posicións xenómicas en relación cos xenes e os exóns.[1][5]

Abundancia[editar | editar a fonte]

En 2007 un estudo atopou que só unha quinta parte das transcricións no xenoma humano estaban asociadas con xenes codificantes de proteínas,[6] o que indica que polo menos hai catro veces máis secuencias de ARN non codificante longo que de ARN codificante. Os proxectos de secuenciación de ADN complementario (ADNc) a grande escala como FANTOM revelaron a complexidade desta transcrición.[7] O proxecto FANTOM3 identificou ~35.000 transcritos non codificantes que levan moitas sinaturas de ARN mensaxeiro, incluíndo a caparuza cinco prima (5' cap), o empalme e a poliadenilación, pero que teñen pouco ou ningún marco aberto de lectura (ORF).[7] Esta cifra representa unha estimación baixa conservadora, xa que se omitiron moitos transcritos solitarios e transcritos non poliadenilados (os datos de tiling array mostran que máis dun 40% dos transcritos non están poliadenilados).[8] Identificar os ARN non codificantes nas bibliotecas de ADN complementario é todo un reto porque pode ser difícil distinguir os transcritos codificantes de proteínas dos non codificantes. Suxeriuse despois de múltiples estudos que o testículo,[9] e o tecido nervioso expresan a maior cantidade dos ARN non codificantes longos de entre todos os tecidos do corpo.[10] Usando FANTOM5, identificáronse 27.919 ARNnc longos en varias fontes humanas.[11]

Cuantitativamente, os ARNnc longos teñen unha abundancia 10 veces menor que os ARNm,[12][13] o que se explica pola maior variación entre células dos niveis de expresión de xenes de ARNnc longo nas células individuais, cando se comparan cos xenes codificantes de proteínas.[14] En xeral, a maioría (~78%) dos ARNnc longos caracterízanse como específicos de tecidos, en contraste con só o ~19% dos ARNm.[12] Ademais da súa maior especificidade de tecido, os ARNnc longos caracterízanse por unha maior especificidade do estado de desenvolvemento,[15] e a especificidade de subtipo celular en tecidos como o do neocórtex humano[16] e outras partes do cerebro, que regulan o funcionamento e desenvolvemento correcto do cerebro.[17] En 2018, unha integración completa dos ARNnc longos das bases de datos existentes, publicou a literatura e novas ensamblaxes de ARN baseándose en análise de datos de RNA-Seq, e revelou que en humanos hai 270.044 transcritos de ARNnc longos.[18]

En comparación cos mamíferos, nas plantas relativamente poucos estudos estiveron enfocados a estudar a prevalencia dos ARNnc longos. Porén, un amplo estudo sobre 37 especies de plantas superiores e seis de algas identificou ~200.000 transcritos non codificantes usando unha estratexia in silico,[19] e tamén creou a Green Non-Coding Database (GreeNC) asociada, un repositorio dos ARNnc longos de plantas.

Organización xenómica[editar | editar a fonte]

En 2005 a paisaxe dos xenomas de mamíferos describiuse como numerosos "focos" de transcrición que están separados por longos tramos de espazo interxénico.[7] Aínda que algúns ARN non codificantes longos están localizados dentro dos tramos interxénicos, a maioría deles son transcritos solapantes senstido e antisentido que adoitan incluír xenes codificantes de proteínas,[6] dando lugar a unha complexa xerarquía de isoformas solapantes.[20] As secuencias xenómicas dentro destes focos transcricionais están con frecuencia compartidos dentro de varios transcritos codificantes e non codificantes en direccións sentido e antisentido[21] Por exemplo, 3-012 dun total de 8.961 ADNs complementarios anotados previamente como secuencias codificantes truncadas en FANTOM2 foron máis tarde designadas como variantes xenuínas de ARN non codificante de ADNs complementarios codificantes de proteínas.[7] Aínda que a abundancia e conservación destas disposicións suxire que teñen relevancia biolóxica, a complexidade destes focos frustra unha doada avaliación.

O consorcio GENCODE recompilou e analizou un conxunto completo de anotacións de ARNnc longos humanos e as súas organizacións xenómicas, modificacións, localizacións celulares e perfís de expresión nos tecidos.[10] As súas análises indican que os ARNnc longos humanos mostran un nesgo cara aos transcritos de dous exóns.[10]

Software de identificación[editar | editar a fonte]

Nome Grupo taxonómico Servidor web Repositorio Entrada de ficheiros Modelo principal / algoritmo Training set Ano de publicación Referencia
DeepPlnc Plantas DeepPlnc Server DeepPlnc FASTA Rede neural Si 2022 [22]
RNAsamba Todos RNAsamba RNAsamba FASTA Rede neural Si 2020 [23]
LGC Plantas, animais LGC FASTA, BED, GTF Relación entre a lonxitude de ORF e o contido GC Non 2019 [24]
CPAT Humanos, moscas, ratos, peixes cebra CPAT CPAT FASTA/BED Regresión loxística Si 2013 [25]
COME Plantas, humanos, ratos, mocas, vermes COME Arquivado 03 de abril de 2019 en Wayback Machine. COME GTF Random Forest Si 2017 [26]
CNCI Plantas, animais NA FASTA, GTF Máquina de vector de soporte Non 2013 [27]
PLEK Vertebrados NA PLEK FASTA Máquina de vector de soporte Non 2014 [27]
FEELnc Todos NA FEELnc FASTA, GTF Random Forest Si 2017 [28]
PhyloCSF Vertebrados, moscas, mosquitos, lévedos, vermes NA FASTA Modelo de codón filoxenético Si 2011 [29]
slncky Todos NA slncky FASTA, BED Conservación evolutiva Si 2016 [30]

Tradución[editar | editar a fonte]

Houbo unha considerable discusión sobre se os ARNnc longos foran anotados incorrectamente e en realidade si codificaban proteínas. Atopáronse varios ARNnc longos que, efectivamente, codificaban péptidos con funcións biolóxicas significativas.[31][32][33] Os estudos de Ribo-Seq (ribosome profiling) suxeriron que entre o 40% e o 90% dos ARNnc longos anotados son de feito traducidos,[34][35] aínda que hai desacordo sobre o método correcto de analizar os datos de Ribo-Seq.[36] Ademais, pénsase que moitos dos péptidos producidos por ARNcn longos poden sen moi inestables e sen función biolóxica.[35]

Conservación[editar | editar a fonte]

Os estudos iniciais sobre a conservación do ARNnc longo observaron que, considerados como clase, estaban enriquecidos con elementos de secuencias conservadas,[37] pero teñen menos substitucións e menor frecuencia de insercións/delecións[38] e menos variantes de pouca frecuencia,[39] o que indica selección purificante que mantén a función dos ARNnc longos. Porén, posteriores investigacións en ARNnc longo de vertebrados revelaron que aínda que os ARNnc longos están conservados en secuencia, non están conservados en transcrición.[40][41][9] Noutras palabras, incluso cando a secuencia do ARNnc longo humano está conservada noutras especies de vertebrados, a miúdo non hai transcrición dun ARNnc longo na rexión xenómica ortóloga. Algúns argumentan que estas observacións suxiren a non funcionalidade da maioría dos ARNnc longos,[42][43][44] mentres que outros sosteñen que poden ser indicativas dunha rápida selección adaptativa específica de especie.[45]

Aínda que o recambio (turnover) da transcrición dos ARNnc longos é moito maior do que inicialmente se agardaba, é importante salientar que aínda así, centos de ARNnc longos están conservados a nivel de secuencia. Houbo varios intentos de delinear as diferentes categorías de sinaturas de selección observadas entre os ARNnc longos, incluíndo: ARNnc longos con conservación de secuencias en toda a lonxitude do xene, ARNnc longos nos cales só está conservada unha porción do transcrito (por exemplo, o extremo 5′, os sitios de empalme), e ARNnc longos que se transcriben de rexións sinténicas do xenoma pero non teñen unha similitude de secuencia recoñecible.[46][47][48] Ademais, houbo intentos de identificar estruturas secundarias conservadas nos ARNnc longos, aínda que estes estudos deron lugar actualmente a resultados conflitivos.[49][50]

Funcións[editar | editar a fonte]

Malia a acumulación de evidencias de que a maioría dos ARNnc longos de mamíferos son probablemente funcionais,[51][52] só unha proporción relativamente pequena demostrou ser bioloxicamente relevante. Algúns ARNnc longos foron anotados funcionalmente en LncRNAdb (unha base de datos de ARNnc longos descritos na literatura),[53][54] coa maioría deles descritos en humanos. As funcións doutros ARNnc longos con evidencias experimentais foron revisadas pola comunidade en LncRNAWiki (unha plataforma baseada en wiki, editable publicamente e de contido aberto para a revisión pola comunidade dos ARNnc longos humanos)[55] con respecto aos mecanismos funcionais e asociación con enfermidades, ás cales tamén se pode acceder en LncBook.[18] De acordo coa revisión (ou curación) dos mecanismos funcionais dos ARNnc longos baseada na literatura, informouse amplamente de que os ARNnc longos están implicados na regulación transcricional.[18] Un estudo posterior de secuenciación a grande escala proporcionou probas de que moitos transcritos que se pensaba que eran ARNnc longos poden, de feito, ser traducidos a proteínas.[56]

Na regulación da transcrición xénica[editar | editar a fonte]

Na transcrición específica de xenes[editar | editar a fonte]

En eucariotas, a transcrición de ARN é un proceso estreitamente regulado. Os ARN non codificantes actúan sobre diferentes aspectos deste proceso, afectando moduladores transcricionais, a ARN polimerase (RNAP) II e mesmo o ADN bicatenario para regular a expresión xénica.[57]

Os ARNs non codificantes modulan a transcrición por diversos mecanismos, como funcionando eles mesmos como reguladores, modificando a actividade dun factor de transcrición, ou regulando a asociación e actividade de correguladores. Por exemplo, o ARN non codificante Evf-2 funciona como coactivador do factor de transcrición homeobox Dlx2, que ten un importante papel no desenvolvemento do prosencéfalo e a neuroxénese.[58][59] Sonic hedgehog induce a transcrición de Evf-2 a partir dun elemento ultraconservado localizado entre os xenes Dlx5 e Dlx6 durante o desenvolvemento do prosencéfalo.[58] Despois, o Evf-2 recruta o factor de transcrición Dlx2 ao mesmo elemento ultraconservado por medio do cal Dlx2 induce seguidamente a expresión de Dlx5. A existencia doutros elementos ultra ou altamente conservados similares nos xenomas de mamíferos que son ambos transcritos e desempeñan funcións de potenciadores suxire que Evf-2 pode ser ilustrativo dun mecanismo xeneralizado que regula xenes do desenvolvemento con padróns de expresión complexos durante o crecemento dos vertebrados.[60][61] A transcrición e a expresión de elementos ultraconservados non codificantes similares demostrouse que é anormal na leucemia humana e contribúe á apoptose en células de cancro de colon, suxerindo a súa implicación na tumoroxénese.[62][63]

Os ARN non codificantes locais poden tamén recrutar programas transcricionais para regular a expresión de xenes codificantes de proteínas adxacentes. Por exemplo, os ARNnc longos diverxentes que se transcriben na dirección oposta de xenes codificantes de proteínas próximos (~20% dos ARNnc longos totais en xenomas de mamíferos) posiblemente regulan a transcrición de xenes regulatorios do desenvolvemento esenciais adxacentes próximos en células pluripotentes.[64]

A proteína que se une ao ARN TLS únese e inhibe a proteína que se une a CREB e as actividades da histona acetiltransferase p300 nunha diana de xene reprimido, a ciclina D1. O recrutamento de TLS no promotor da ciclina D1 é dirixido polos ARNnc longos expresados a baixos niveis e adheridos ás rexións regulatorias 5' en resposta a sinais de danos no ADN.[65] Ademais, estes ARNnc locais actúan cooperativamente como ligandos para modular as actividades da TLS. Grosso modo, este mecanismo permite que a célula aproveite as proteínas que se unen ao ARN, que constitúen unha das maiores clases do proteoma dos mamíferos, e integra as súas funcións en programas transcricionais. Os ARNnc longos nacentes incrementan a actividade da proteína que se une a CREB, que á súa vez incrementa a transcrición dese ARNnc.[66] Un estudo atopou que un ARNnc longo en dirección antisentido da apolipoproteína A1 (APOA1) regula a transcrición de APOA1 por medio de modificacións epixenéticas.[67]

Evidencias recentes apoian a posibilidade de que a transcrición de xenes que escapan da inactivación X podería ser mediada pola expresión de ARNnc longos en dominios cromosómicos de escape.[68]

Maquinaria de transcrición basal reguladora[editar | editar a fonte]

Os ARNnc tamén afectan a factores de transcrición xerais necesarios para a transcrición pola RNAP II de todos os xenes.[57] Estes factores xerais inclúen compoñentes do complexo de iniciación que se ensambla nos promotores ou está implicado na elongación da transcrición. Un ARNnc transcrito dun promotor menor de augas arriba do xene da dihidrofolato redutase (DHFR) forma un tríplex ARN-ADN estable no promotor maior do DHFR para impedir a unión do cofactor transcricional TFIIB.[69] Este novo mecanismo de regular a expresión xénica pode representar un método moi estendido de controlar o uso dos promotores, xa que existen miles de tríplex ARN-ADN nun cromosoma eucariota.[70] O ARNnc U1 pode inducir a transcrición ao unirse e estimular a TFIIH para fosforilar o dominio C-terminal da RNAP II.[71] En contraste, o ARNnc 7SK pode reprimir a elongación da transcrición ao formar en combinación con HEXIM1/2 un complexo inactivo que impide que PTEFb fosforile o dominio C-terminal da RNAP II,[71][72][73] reprimindo a elongación global baixo condicións estresantes. Estes exemplos, que sortean os modos específicos de regulación en promotores individuais proporcionan un medio para causar rapidamente cambios globais na expresión xénica.

A capacidade de mediar rapidamente en cambios globais é tamén aparente na rápida expresión de secuencias repetitivas non codificantes. Os elementos nucleares intercalados curtos (SINE) Alu en humanos e os elementos B1 e B2 análogos en ratos acabaron sendo os elementos móbiles máis abundantes nos xenomas, supoñendo o ~10% do xenoma humano e o ~6% do xenoma do rato.[74][75] Estes elementos transcribíronse como ARNnc pola RNAP III en resposta aos estreses ambientais como o choque térmico,[76] circunstancia na que despois se unen á RNAP II con alta afinidade e impiden a formación de complexos de preiniciación activos.[77][78][79][80] Isto permite unha ampla e rápida represión da expresión xénica en resposta ao estrés.[77][80]

Unha disección das secuencias funcionais nos transcritos de ARNs Alu esbozou unha estrutura modular análoga á organización dos dominios proteicos en factores de transcrición de proteínas.[81] Os ARN Alu conteñen dous 'brazos', cada un dos cales pode unirse a unha molécula de RNAP II, así como dous dominios reguladores que son responsables da represión transcricional de RNAP II in vitro.[80] Estes dous dominios estruturados lixeiramente poden incluso estar concatenados a outros ARNnc como os elementos B1 para cumprir os seus respectivos papeis.[80] A abundancia e distribución de elementos Alu e elementos repetitivos similares ao longo dos xenomas de mamíferos pode deberse en parte a que estes dominios funcionais son cooptados noutros ARNnc longos durante a evolución, sendo unha característica común a presenza de dominios de secuencias repetidas funcionais en varios ARNnc longos coñecidos, incluíndo Kcnq1ot1, Xlsirt e Xist.[82][83][84][85]

Ademais do choque térmico, a expresión de elementos SINE (incluíndo os ARNs Alu, B1 e B2) increméntase durante o estrés celular, como durante unha infección viral[86] nalgunhas células cancerosas,[87] onde pode de xeito similar regular cambios globais na expresión xénica. A capacidade dos ARNs Alu e B2 de unirse directamente á RNAP II proporciona un amplo mecanismo par reprimir a transcrición.[78][80] Non obstante, hai excepcións específicas a esta resposta global nas que os ARNs Alu ou B2 non se encontran en promotores activados de xenes que experimentan indución, como os xenes de choque térmico.[80] Esta xerarquía adicional de regulación que exonera a xenes concretos da represión xeneralizada tamén implica ao ARNnc longo ARN-1 de choque térmico (HSR-1). Argumentouse que HSR-1 está presente en células de mamífero en estado inactivo, pero baixo estrés é activado para inducir a expresión de xenes de choque térmico.[88] Esta activación implica unha alteración conformacional de HSR-1 en resposta ao aumento de temperaturas, permitindo a súa interacción co activador transcricional HSF-1, que trimeriza e induce a expresión de xenes de choque térmico.[88] En senso amplo, estes exemplos ilustran un circuíto regulatorio incrustado nos ARNnc, no que os ARNs Alu ou B2 reprimen a expresión xénica xeral, mentres que outros ARNnc activan a expresión de xenes específicos.

Transcritos pola ARN polimerase III[editar | editar a fonte]

Moitos dos ARNnc que interaccionan cos factores de transcrición xerais ou a propia RNAP II (incluíndo os ARNs 7SK, Alu e B1 e B2) transcríbeos a RNAP III,[89] desacoplando as súas expresións da RNAP II, á cal regulan. A RNAP III tamén transcribe outros ARNnc, como BC2, BC200 e algúns microARNs e ARNs nucleolares pequenos, ademais de xenes de ARNnc de mantemento (housekeeping) como os de ARNt, ARNr 5S e ARNs pequenos nucleares.[89] A existencia dun transcritoma de ARNnc dependente da RNAP III que regula a súa contraparte dependente de RNAP II está apoiada polo descubimento dun conxunto de ARNnc transcritos pola RNAP III con homoloxia de secuencias con xenes codificantes de proteinas. Isto levou aos autores a propoñer unha rede regulatoria funcional 'coxene/xene',[90] mostrando que un destes ARNnc, o 21A, regula a expresión do seu xene compañeiro antisentido, o CENP-F en trans.

Na regulación postranscricional[editar | editar a fonte]

Ademais de regularen a transcrición, os ARNnc tamén controlan varios aspectos do procesamento do ARNm postranscricional. Igual que os ARNs regulatorios pequenos como os microARNs e os ARNs nucleolares pequenos, estas funcións a miúdo implican o apareamento de bases complementarias co ARNm diana. A formación de dúplex de ARN entre o ARNnc complementario e o ARNm pode enmascarar elementos clave dentro do ARNm necesarios para unirse a factores que actúan en trans, afectando potencialmente calquera paso da expresión xénica portranscricional, incluíndo o empalme, o transporte, a tradución e a degradación.[91]

No empalme[editar | editar a fonte]

O empalme ou splicing do ARNm pode inducir a súa tradución e diversificar funcionalmente o repertorio de proteínas que codifica. O ARNm Zeb2 necesita a retención dun intrón 5'UTR que contén un sitio de entrada ao ribosoma interno para unha tradución eficiente.[92] A retención de intróns depende da expresión dun transcrito antisetido que complementa o sitio de empalme 5' intrónico.[92] Por tanto, a expresión ectópica do transcrito antisentido reprime o empalme e induce a tradución do ARNm Zeb2 durante o desenvolvemento mesenquimático. Igualmente, a expresión dun transcrito Rev-ErbAa2 antisentido solapante controla o empalme alternativo do ARNm ErbAa2 do receptor de hormona tiroide para formar dúas isoformas antagonistas.[93]

Na tradución[editar | editar a fonte]

O ARNnc pode tamén aplicar presións regulatorias adicionais durane a tradución, unha propiedade especialmente aproveitada nas neuronas, onde a tradución dendrítica ou axonal do ARNm en resposta á actividade sináptica contribúe a cambios na plasticidade sináptica e a remodelación de redes neuronais. Os ARNnc BC1 e BC200 transcritos pola RNAP III, que previamente derivaron de ARNt, exprésanse no rato e no sistema nervioso central humano, respectivamente.[94][95] A expresión do BC1 indúcese en resposta á actividade sináptica e á sinaptoxénese e é específico para as dendritas das neuronas.[96] A complementariedade de secuencias entre o BC1 e as rexións de varios ARNm específicos das neuronas tamén suxiren un papel para o BC1 na represión traducional afectada.[97] Demostrouse recentemente que BC1 está asociado coa represión traducional nas dendritas para controlar a eficiencia da transmisión nerviosa mediada polo receptor da dopamina D22 no corpo estriado[98] e os ratos con deleción do ARN BC1 mostran cambios de comportamento cunha redución do comportamento exploratorio e un incremento da ansiedade.[99]

Na regulación xénica dirixida por ARNs interferentes pequenos[editar | editar a fonte]

Ademais de enmascarar elementos clave dentro do ARN monocatenario, a formación de dúplex de ARN bicatenario pode tamén proporcionar un substrato para a xeración de ARN interferente pequeno endóxeno (endo-siRNA) en Drosophila e ovocitos de rato.[100] O emparellamento ou annealing de secuencias complementarias, como rexións antisentido ou repetitivas entre transcritos, forma un ARN dúplex que pode ser procesado por Dicer-2 en ARNs interferentes pequenos endóxenos. Ademais, os ARNnc longos que forman forquitas intramoleculares estendidas poden ser procesados en ARNs interferentes pequenos, ilustrados convincentemente polos transcritos esi-1 e esi-2.[101] Os ARNs interferentes pequenos endóxenos xerados a partir destes transcritos parecen especialmente útiles para suprimiren o espallamento de elementos transposóns móbiles no xenoma e na liña xerminal. Porén, a xeración de ARNs interferente pequenos endóxenos a partir de transcritos antisentido ou pseudoxenes poden tamén silenciar a expresión das súas contrapartes funcionais por medio de complexos efectores RISC, actuando como un importante nodo que integra varios modos de regulación de ARNs longos e curtos, como se exemplifica por Xist e Tsix (véxase máis arriba).[102]

Na regulación epixenética[editar | editar a fonte]

As modificacións epixenéticas, incluíndo a metilación de histonas e de ADN, acetilación de histonas e sumoilación, afectan moitos aspectos da bioloxía dos cromosomas, como principalmente a regulación de gran número de xenes ao remodelaren amplos dominios da cromatina.[103][104] Aínda que se sabe desde hai tempo que o ARN é un compoñente integrante da cromatina,[105][106] só recentemente se empezou a apreciar a maneira na cal o ARN está implicado nas vías de modificación da cromatina.[107][108][109] Por exemplo, Oplr16 induce epixeneticamente a activación de factores centrais de células nais ao coordinar os bucles intracromosómicos e o recrutamento da ADN desmetilase TET2.[110]

En Drosophila, os ARNnc longos inducen a expresión do xene homeótico Ubx, recrutando e dirixindo as funcións modificantes da cromatina da proteína tritórax Ash1 a elementos regulatorios Hox.[109] Propuxéronse modelos similares en mamíferos, nos que se pensa que subxacen fortes mecanismos epixenéticos nos perfís de expresión embrional dos xenes Hox que persisten durante o desenvolvemento humano.[111][108] Os xenes Hox humanos están asociados con centos de ARNnc que se expresan secuencialmente ao longo dos eixes espacial e temporal do desenvolvemento humano e definen os dominios da cromatina de metilación de histonas diferencial e a accesibilidade á ARN polimerase.[108] Un ARNnc denominado HOTAIR, que se orixina a partir do locus HOXC reprime a transcrición ao longo de 40 kb do locus HOXD alterando o estado de trimetilación da cromatina. Pénsase que HOTAIR consegue facer iso dirixindo a acción dos complexos de remodelación da cromatina Polycomb en trans para gobernar o estado epixenético da célula e a subseguinte expresión xénica. Compoñentes do complexo Polycomb, como Suz12, EZH2 ed EED, conteñen dominios de unión ao ARN que potencialmente poden unirse a HOTAIR e probablemente a outros ARNnc similares.[112][113][114] Este exemplo ilustra ben un tema máis amplo no que os ARNnc recrutan a función dun conxunto xenérico de proteínas modificadoras da cromatina en loci xenómicos específicos, subliñando a complexidade dos mapas xenomicos publicados recentemente.[104] De feito, a prevalencia dos ARNnc longos asociados con xenes codificantes de proteínas pode contribuír a padróns localizados de modificacións da cromatina que regulan a expresión xénica durante o desenvolvemento. Por exemplo, a maioría dos xenes codificantes de proteínas teñen compañeiros antisentido, incluíndo moitos xenes supresores de tumores que son frecuentemente silenciados por mecanismos epixenéticos no cancro.[115] Un estudo recente observou un perfil de expresión inversa do xene p15 e un ARNnc antisentido na leucemia.[115] Unha análise detallada mostrou que o ARNnc antisentido de p15 (CDKN2BAS) podía inducir cambios na heterocromatina e no status de metilación do ADN de p15 por medio dun mecanismo descoñecido, regulando así a expresión de p15.[115] Por tanto, a expresión incorrecta dos ARNnc antisentido asociados pode seguidamente silenciar o xene supresor de tumores contribuíndo ao cancro.

Impronta[editar | editar a fonte]

Moitos temas emerxentes relacionacdos coa modificación da cromatina dirixida por ARNnc foron primeiro aparentes estudando o fenómeno da impronta xenómica, na cal só se expresa un alelo dun xene que pode estar no cromosoma de orixe materna ou no de orixe paterna. En xeral, os xenes con impronta están agrupados nos cromosomas, o que suxire que o mecanismo da impronta actúa sobre dominios cromosómicos locais en lugar de sobre xenes individuais. Estes agrupamentos a miúdo están tamén asociados con ARNnc longos cuxa expresión está correlacionada coa represión do xene codificante de proteínas ligado no mesmo alelo.[116] Análises detalladas revelaron un papel crucial para os ARNnc Kcnqot1 e Igf2r/Air en dirixir a impronta.[117]

Case todos os xenes no loci Kcnq1 son de herdanza materna, excepto o ARNnc antisentido de expresión paterna Kcnqot1.[118] Os ratos transxénicos co Kcnq1ot truncado non poden silenciar xenes adxacentes, o que indica que Kcnqot1 é crucial para a impronta de xenes no cromosoma paterno.[119] Parece que Kcnqot1 pode dirixir a trimetilación na histona H3 das lisinas 9 (H3K9me3) e 27 (H3K27me3) nun centro de impronta que se solapa co promotor de Kcnqot1 e reside en realidade dentro dun exón sentido de Kcnq1.[120] De xeito similar a HOTAIR (véxase máis arriba), os complexos Polycomb Eed-Ezh2 recrútanse no loci Kcnq1 do cromosoma paterno, posiblemente por Kcnqot1, onde poden funcionar como mediadores no silenciameno de xenes por medio de metilación de histonas represiva.[120] Un centro de impronta metilado diferencialmente tamén se solapa co promotor dun longo ARNnc Air antisentido que é responsable do silenciamento de xenes veciños no locus Igf2r do cromosoma paterno.[121][122] A presenza de metilación de histonas específica de alelos no locus Igf2r suxire que Air tamén é mediador no silenciamento por modificación da cromatina.[123]

Inactivacións de Xist e o cromosoma X[editar | editar a fonte]

A inactivación dun cromosoma X nas femias dos mamíferos placentarios é dirixido por un dos primeiros e ben caracterizados ARNnc longos, Xist.[124] A expresión de Xist no futuro cromosoma X inactivo e o recubrimento que seguidamente realiza do cromosoma X inactivo, ocorre durante a diferenciación temperán das células nais embrionarias. A expresión de Xist é seguida por capas irreversibles de modificacións da cromatina entre as que están a perda da acetilación de histonas (H3K9) e a metilación H3K4 que están asociadas coa cromatina activa, e a indución de modificacións represivas na cromatina, incluíndo a hipoacetilación H4, trimetilación H3K27,[124] hipermetilación H3K9 e monometilación H4K20, así como monoubiquitilación H2AK119. Estas modificacións coinciden co silenciamento transcricional de xenes ligados ao X.[125] O ARN Xist tamén localiza a variante de histona macroH2A no cromosoma X inactivo.[126] Hai ARnnc adicionais que están tamén presentes no loci Xist, incluíndo o transcrito antisentido Tsix, que se expresa do futuro cromosoma X activo e pode reprimir a expresión de Xist pola xeración de ARNs interferentes pequenos endóxenos.[102] Xuntos, estes ARNnc garanten que só un dos cromosomas X estará activo nas femias de mamíferos.

ARNs non codificantes teloméricos[editar | editar a fonte]

Os telómeros constitúen a rexión terminal dos cromosomas de mamíferos e son esenciais para a estabilidade e envellecemento e exercen un papel central en doenzas como o cancro.[127] Os telómeros foron considerados desde hai moito tempo complexos ADN-proteína inertes transcricionalmente ata que se observou a finais da década de 2000 que as repeticións teloméricas poden ser transcritas como ARNs teloméricos (ARNTel ou TelRNA)[128] ou ARN que contén repeticións teloméricas.[129] Estes ARNnc son heteroxéneos en lonxitude, transcritos de varios loci subteloméricos e localízanse fisicamente nos telómeros. A súa asociación coa cromatina, que suxire unha implicación na regulación de modificacións da heterocromatina específica do telómero, é reprimida por proteínas SMG que protexen os extremos do cromosoma da perda do telómero.[129] Ademais, os ARNs teloméricos bloquean a actividade da telomerase in vitro e poden, por tanto, regular a actividade da telomerase.[128] Aínda sendo estudos iniciais, estes descubrimentos sinalan unha implicación dos ARNnc teloméricos en varios aspectos da bioloxía do telómero.

Na regulación do momento da replicación do ADN e a estabilidade cromosómica[editar | editar a fonte]

Os ARNs autosómicos que se replican asincronicamente (ASARs) son ARNnc moi longos (~200kb) que non sufriron empalme, non están poliadenilados e son necesarios para unha temporalización da replicación do ADN normal e estabilidade cromosómica.[130][131][132] A deleción de calquera dos loci que conteñen ASAR6, ASAR15 ou ASAR6-141 ten como resultado o mesmo fenotipo de retardo no tempo da replicación e da condensación mitótica do cromosoma completo. O retardo do tempo da replicación e o retardo na condensación mitótica dan lugar a erros na segregación cromosómica que levan a un incremento da frecuencia de rearranxos secundarios e a un cromosoma inestable. Igual que Xist, ASARs mostra expresión monoalélica aleatoria e existe en dominios de replicación de ADN asíncrona. Aínda que os mecanismos polos que funciona ASAR aínda se están a investigar, hipotetízase que operan por mecanismos similares aos do ARNnc longo de Xist, pero en dominios autosómicos máis pequenos, o que ten como resultado cambios alélicos específicos na expresión xénica.

A reparación incorrecta de roturas de dobre febra no ADN que ocasionan rearranxos cromosómicos é unha das causas primarias de oncoxénese. Varios ARNnc longos son esenciais en diferentes estadios das principais vías da reparación de roturas de dobre febra en células eucariotas: a reparación por unión de extremos non homólogos (NHEJ) e a reparación dirixida por homoloxía (HDR). As mutacións xénicas ou variacións nos niveis de expresión de ditos ARNs poden causar defectos na reparación do ADN local, incrementando a frecuencia de aberracións cromosómicas. Ademais, demostrouse que algúns ARNs poden estimular rearranxos cromosómicos de longo rango.[133]

No envellecemento e enfermidades[editar | editar a fonte]

O descubrimento de que os ARNnc longos funcionan en varios aspectos da bioloxía celular levou aos investigadores a estudar o seu papel en enfermidades. Decenas de miles de ARNnc longos están potencialmente asociados con enfermidades baseándose en evidencias multiómicas.[18] Algúns estudos implicaron os ARNnc longos en diversos estados de enfermidades e apoian a súa intervención e cooperación en enfermidades neurolóxicas e no cancro.

O primeiro informe publicado dunha alteración na abundancia de ARNnc longos no envellecemento e enfermidades neurolóxicas humanas fixérono Lukiw et al.[134] nun estudo no que usaron tecidos con curto intervalo post-mortem de pacientes de enfermidade de Alzheimer e demencia non-Alzheimer ; este traballo inicial estaba baseado na previa identificación dun transcrito citoplasmático específico de cerebro de primate da familia de repeticións Alu feita por Watson e Sutcliffe en 1987 coñecido como BC200 (do inglés brain, cytoplasmic, 200 nucleotide).[135]

Aínda que moitos estudos de asociación identificaron a expresión pouco usual de ARNnc longos en estados de enfermidades, compréndese pouco o seu papel na causa das enfermidades. As análises de expresión que comparan as células tumorais e as células normais revelaron cambios na expresión de ARNnc en varias formas de cancro. Por exemplo, en tumores de próstata, PCGEM1 (un de dous ARNnc sobreexpresados) está correlacionado cun aumento da proliferación e formación de colonias, o que suxire unha implicación na regulación do crecemento.[136] Atopouse que PRNCR1 promove o crecemento tumoral en varios tumores malignos como os cancros de próstata, de mama, de células pulmonares non pequenas, de célula escamosa oral e colorrectal.[137] MALAT1 (tamén coñecido como NEAT2) identificouse orixinalmente como un ARNnc expresado abundantemente que é regulado á alza durante a metástase do estadio inicial do carcinoma de células pulmonares non pequenas e a súa sobreexpresión é un marcador de prognóstico temperán de malas taxas de supervivencia dos pacientes.[136] Os ARNnc longos como HEAT2 ou KCNQ1OT1 están regulados no sangue de pacientes de enfermidades cardiovasculares como a insuficiencia cardíaca ou a enfermidade da arteria coronaria e, ademais, serven para predicir episodios de enfermidades cardiovasculares.[138][139] Máis recentemente, atopouse que o homólogo moi conservado de rato de MALAT1 era moi expresado no carcinoma hepatocelular.[140] Tamén se informou de ARNnc antisentido intrónicos cuxa expresión estaba correlacionada a certo grao de diferenciación de tumores en mostras de cancro de próstata.[141] Malia que certo número de ARNnc longos teñen unha expresión aberrante no cancro, as súas funcións e potenciais papeis na tumouroxénese son relativamente descoñecidas. Por exemplo, os ARNnc HIS-1 e BIC foron implicados no desenvolvemento do cancro e control do seu crecemento, pero as súas funcións nas células normais non se coñece.[142][143] Ademais de no cancro, os ARNnc tamén mostran unha expresión aberrante noutros estados de enfermidades. A sobreexpresión de PRINS está asociada coa susceptibilidade á psoríase, e a súa expresión está elevada na epiderme non afectada de pacientes psoriáticos comparada tanto con lesións psoriáticas coma con epiderme de persoas sas.[144]

Os perfís de xenoma completo revelaron que moitas rexións ultraconservadas non codificantes transcritas mostran distintos perfís en varios estados de cancro humanos.[63] Unha análise de leucemia linfocítica crónica, cancro colorrectal e carcinoma hepatocelular atopou que os tres cancros presentaban perfís de expresión anormais de ARNnc ultraconservados en relación coas células normais. Posteriores análises dun ARNnc ultraconservado suxeriron que se comportaba como un oncoxene ao mitigar a apoptose e seguidamente expandir o número de células malignas en cancros colorrectais.[63] Moitos destes sitios ultraconservados transcritos que mostran sinaturas especiais no cancro encóntranase en sitios fráxiles e rexións xenómicas asociadas co cancro. Parece probable que a expresión anormal destes ARNnc ultraconservados en procesos malignos sexa o resultado das importantes funcións que exercen no desenvolvemento humano normal.

Recentemente, varios estudos de asociación que examinaban polimorfismos dun único nucleótido (SNPs) asociados con estados de enfermidades foron mapados en ARNnc longos. Por exemplo, os SNPs que identificaban un locus de susceptibilidade para o infarto de miocardio mapado nun ARNnc longo, o do xene MIAT (do inglés myocardial infarction associated transcript ou transcrito asociado ao infarto de miocardio).[145] Igualmente, estudos de asociación de xenoma completo identificaron unha rexión asociada coa enfermidade da arteria coronaria[146] que comprendía un ARNnc longo chamado ANRIL.[147] ANRIL exprésase en tecidos e tipos celulares afectados pola aterosclerose[148][149] e a súa expresión alterada está asociada cun haplotipo de alto risco para a enfermidade da arteria coronaria.[149][150]

A complexidade do transcritoma e a evolución da nosa comprensión da súa estrutura poden servir para unha reinterpretación das bases funcionais de moitos polimorfismos naturais asociados con estados de enfermidades. Moitos SNPs asociados a certas doenzas encóntranse dentro de rexións non codificantes e as complexas redes de transcrición non codificante dentro destas rexións fan especialmente difícil dilucidar os efectos funcionais dos polimorfismos. Por exemplo, un SNP tanto dentro da forma truncada de ZFAT coma do promotor dun transcrito antisentido incrementan a expresión de ZFAT non ao incrementar a estabilidade do ARNm, senón ao reprimir a expresión do transcrito antisentido.[151]

A capacidade dos ARNnc longos de regularen xenes codificantes de proteínas asociados pode contribuír a enfermidades se a expresión incorrecta dun ARNnc longo desregula un xene codificante de proteínas con importancia clínica. De maneira similar, un ARNnc longo antisentido que regula a expresión do xene BACE1 sentido, que codifica un encima crucial na etioloxía da enfermidade de Alzheimer, mostra unha elevada expresión en varias rexións do cerebro en individuos con enfermidade de Alzheimer.[152] A alteración da expresión dos ARNnc pode tamén mediar nos cambios a nivel epixenético para afectar á expresión xénica e contribuír á etioloxía da enfermidade. Por exemplo, observouse nun paciente que a indución dun transcrito antisentido por unha mutación xenética conduciu a unha metilación do ADN e silenciamento de xenes sentido, causando β-talasemia.[153]

Xunto aos seus papeis na mediación de procesos patolóxicos, os ARNnc longos xogan un papel na resposta inmune á vacinación, como os identificados para as vacinas da gripe e a da febre amarela.[154]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ 1,0 1,1 Fernandes JC, Acuña SM, Aoki JI, Floeter-Winter LM, Muxel SM (febreiro 2019). "Long Non-Coding RNAs in the Regulation of Gene Expression: Physiology and Disease". Non-Coding RNA 5 (1): 17. PMC 6468922. PMID 30781588. doi:10.3390/ncrna5010017. 
  2. ↑ Perkel JM (xuño de 2013). "Visiting "noncodarnia"". BioTechniques (paper) 54 (6): 301, 303–4. PMID 23750541. doi:10.2144/000114037. "Chamámosle 'clase' aos ARNs non codificantes longos, cando realmente a única definición é que son de lonxitude maior de 200 bp," di Ana Marques, unha investigadora da Universidade de Oxford que usa enfoques evolutivos para comprender a función dos ARNncl. 
  3. ↑ Ma L, Bajic VB, Zhang Z (xuño de 2013). "On the classification of long non-coding RNAs". RNA Biology 10 (6): 925–933. PMC 4111732. PMID 23696037. doi:10.4161/rna.24604. 
  4. ↑ Ransohoff JD, Wei Y, Khavari PA (marzo de 2018). "The functions and unique features of long intergenic non-coding RNA". Nature Reviews. Molecular Cell Biology 19 (3): 143–157. PMC 5889127. PMID 29138516. doi:10.1038/nrm.2017.104. 
  5. ↑ Ma L, Bajic VB, Zhang Z (xuño de 2013). "On the classification of long non-coding RNAs". RNA Biology 10 (6): 925–933. PMC 4111732. PMID 23696037. doi:10.4161/RNA.24604. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Kapranov P, Cheng J, Dike S, Nix DA, Duttagupta R, Willingham AT, Stadler PF, Hertel J, Hackermüller J, Hofacker IL, Bell I, Cheung E, Drenkow J, Dumais E, Patel S, Helt G, Ganesh M, Ghosh S, Piccolboni A, Sementchenko V, Tammana H, Gingeras TR (xuño de 2007). "RNA maps reveal new RNA classes and a possible function for pervasive transcription". Science 316 (5830): 1484–1488. Bibcode:2007Sci...316.1484K. PMID 17510325. doi:10.1126/science.1138341. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 Carninci P, Kasukawa T, Katayama S, Gough J, Frith MC, Maeda N, et al. (setembro de 2005). "The transcriptional landscape of the mammalian genome". Science 309 (5740): 1559–1563. Bibcode:2005Sci...309.1559F. PMID 16141072. doi:10.1126/science.1112014. 
  8. ↑ Cheng J, Kapranov P, Drenkow J, Dike S, Brubaker S, Patel S, Long J, Stern D, Tammana H, Helt G, Sementchenko V, Piccolboni A, Bekiranov S, Bailey DK, Ganesh M, Ghosh S, Bell I, Gerhard DS, Gingeras TR (maio de 2005). "Transcriptional maps of 10 human chromosomes at 5-nucleotide resolution". Science 308 (5725): 1149–1154. Bibcode:2005Sci...308.1149C. PMID 15790807. doi:10.1126/science.1108625. 
  9. ↑ 9,0 9,1 Necsulea A, Soumillon M, Warnefors M, Liechti A, Daish T, Zeller U, Baker JC, Grützner F, Kaessmann H (xaneiro de 2014). "The evolution of lncRNA repertoires and expression patterns in tetrapods". Nature 505 (7485): 635–640. Bibcode:2014Natur.505..635N. PMID 24463510. doi:10.1038/nature12943. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H, Guernec G, Martin D, Merkel A, Knowles DG, Lagarde J, Veeravalli L, Ruan X, Ruan Y, Lassmann T, Carninci P, Brown JB, Lipovich L, Gonzalez JM, Thomas M, Davis CA, Shiekhattar R, Gingeras TR, Hubbard TJ, Notredame C, Harrow J, Guigó R (setembro de 2012). "The GENCODE v7 catalog of human long noncoding RNAs: analysis of their gene structure, evolution, and expression". Genome Research 22 (9): 1775–1789. PMC 3431493. PMID 22955988. doi:10.1101/gr.132159.111. 
  11. ↑ Hon CC, Ramilowski JA, Harshbarger J, Bertin N, Rackham OJ, Gough J, Denisenko E, Schmeier S, Poulsen TM, Severin J, Lizio M, Kawaji H, Kasukawa T, Itoh M, Burroughs AM, Noma S, Djebali S, Alam T, Medvedeva YA, Testa AC, Lipovich L, Yip CW, Abugessaisa I, Mendez M, Hasegawa A, Tang D, Lassmann T, Heutink P, Babina M, Wells CA, Kojima S, Nakamura Y, Suzuki H, Daub CO, de Hoon MJ, Arner E, Hayashizaki Y, Carninci P, Forrest AR (marzo de 2017). "An atlas of human long non-coding RNAs with accurate 5′ ends". Nature 543 (7644): 199–204. Bibcode:2017Natur.543..199H. PMC 6857182. PMID 28241135. doi:10.1038/nature21374. 
  12. ↑ 12,0 12,1 Cabili MN, Trapnell C, Goff L, Koziol M, Tazon-Vega B, Regev A, Rinn JL (setembro de 2011). "Integrative annotation of human large intergenic noncoding RNAs reveals global properties and specific subclasses". Genes & Development 25 (18): 1915–1927. PMC 3185964. PMID 21890647. doi:10.1101/gad.17446611. 
  13. ↑ Ravasi T, Suzuki H, Pang KC, Katayama S, Furuno M, Okunishi R, Fukuda S, Ru K, Frith MC, Gongora MM, Grimmond SM, Hume DA, Hayashizaki Y, Mattick JS (xaneiro de 2006). "Experimental validation of the regulated expression of large numbers of non-coding RNAs from the mouse genome". Genome Research 16 (1): 11–19. PMC 1356124. PMID 16344565. doi:10.1101/gr.4200206. 
  14. ↑ Yunusov D, Anderson L, DaSilva LF, Wysocka J, Ezashi T, Roberts RM, Verjovski-Almeida S (setembro de 2016). "HIPSTR and thousands of lncRNAs are heterogeneously expressed in human embryos, primordial germ cells and stable cell lines". Scientific Reports 6: 32753. Bibcode:2016NatSR...632753Y. PMC 5015059. PMID 27605307. doi:10.1038/srep32753. 
  15. ↑ Yan L, Yang M, Guo H, Yang L, Wu J, Li R, Liu P, Lian Y, Zheng X, Yan J, Huang J, Li M, Wu X, Wen L, Lao K, Li R, Qiao J, Tang F (setembro de 2013). "Single-cell RNA-Seq profiling of human preimplantation embryos and embryonic stem cells". Nature Structural & Molecular Biology 20 (9): 1131–1139. PMID 23934149. doi:10.1038/nsmb.2660. 
  16. ↑ Liu SJ, Nowakowski TJ, Pollen AA, Lui JH, Horlbeck MA, Attenello FJ, He D, Weissman JS, Kriegstein AR, Diaz AA, Lim DA (abril de 2016). "Single-cell analysis of long non-coding RNAs in the developing human neocortex". Genome Biology 17: 67. PMC 4831157. PMID 27081004. doi:10.1186/s13059-016-0932-1. 
  17. ↑ Aliperti V, Skonieczna J, Cerase A (xuño de 2021). "Long Non-Coding RNA (lncRNA) Roles in Cell Biology, Neurodevelopment and Neurological Disorders". Non-Coding RNA 7 (2): 36. PMC 8293397. PMID 34204536. doi:10.3390/ncrna7020036. 
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 18,3 Ma L, Cao J, Liu L, Du Q, Li Z, Zou D, Bajic VB, and Zhang Z (xaneiro de 2019). "LncBook: a curated knowledgebase of human long non-coding RNAs". Nucleic Acids Research 47 (Database issue): D128–D134. PMC 6323930. PMID 30329098. doi:10.1093/nar/gky960. 
  19. ↑ Paytuví Gallart A, Hermoso Pulido A, Anzar Martínez de Lagrán I, Sanseverino W, Aiese Cigliano R (xaneiro de 2016). "GREENC: a Wiki-based database of plant lncRNAs". Nucleic Acids Research 44 (D1): D1161–6. PMC 4702861. PMID 26578586. doi:10.1093/nar/gkv1215. 
  20. ↑ Kapranov P, Willingham AT, Gingeras TR (xuño de 2007). "Genome-wide transcription and the implications for genomic organization". Nature Reviews Genetics 8 (6): 413–423. PMID 17486121. doi:10.1038/nrg2083. 
  21. ↑ Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A, Guigó R, Gingeras TR, Margulies EH, et al. (xuño de 2007). "Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project". Nature 447 (7146): 799–816. Bibcode:2007Natur.447..799B. PMC 2212820. PMID 17571346. doi:10.1038/nature05874. 
  22. ↑ Ritu, Gupta S, Kumar N, Shankar R (setembro de 2022). "DeepPlnc: Bi-modal deep learning for highly accurate plant lncRNA discovery". Genomics 114 (5): 110443. PMID 35931273. doi:10.1016/j.ygeno.2022.110443. 
  23. ↑ Camargo AP, Sourkov V, Pereira GA, Carazzolle MF (marzo de 2020). "RNAsamba: neural network-based assessment of the protein-coding potential of RNA sequences". NAR Genomics and Bioinformatics 2 (1): lqz024. PMC 7671399. PMID 33575571. doi:10.1093/nargab/lqz024. 
  24. ↑ Wang G, Yin H, Li B, Yu C, Wang F, Xu X, Cao J, Bao Y, Wang L, Abbasi AA, Bajic VB, Ma L, Zhang Z (xaneiro de 2019). "Characterization and identification of long non-coding RNAs based on feature relationship". Bioinformatics 41 (Database issue): D246–D251. PMID 30649200. doi:10.1093/bioinformatics/btz008. 
  25. ↑ Wang L, Park HJ, Dasari S, Wang S, Kocher JP, Li W (abril de 2013). "CPAT: Coding-Potential Assessment Tool using an alignment-free logistic regression model". Nucleic Acids Research 41 (6): e74. PMC 3616698. PMID 23335781. doi:10.1093/nar/gkt006. 
  26. ↑ Hu L, Xu Z, Hu B, Lu ZJ (xaneiro de 2017). "COME: a robust coding potential calculation tool for lncRNA identification and characterization based on multiple features". Nucleic Acids Research 45 (1): e2. PMC 5224497. PMID 27608726. doi:10.1093/nar/gkw798. 
  27. ↑ 27,0 27,1 Sun L, Luo H, Bu D, Zhao G, Yu K, Zhang C, Liu Y, Chen R, Zhao Y (setembro de 2013). "Utilizing sequence intrinsic composition to classify protein-coding and long non-coding transcripts". Nucleic Acids Research 41 (17): e166. PMC 3783192. PMID 23892401. doi:10.1093/nar/gkt646. 
  28. ↑ Wucher V, Legeai F, Hédan B, Rizk G, Lagoutte L, Leeb T, et al. (maio de 2017). "FEELnc: a tool for long non-coding RNA annotation and its application to the dog transcriptome". Nucleic Acids Research 45 (8): e57. PMC 5416892. PMID 28053114. doi:10.1093/nar/gkw1306. 
  29. ↑ Lin MF, Jungreis I, Kellis M (xullo de 2011). "PhyloCSF: a comparative genomics method to distinguish protein coding and non-coding regions". Bioinformatics 27 (13): i275–i282. PMC 3117341. PMID 21685081. doi:10.1093/bioinformatics/btr209. 
  30. ↑ Chen J, Shishkin AA, Zhu X, Kadri S, Maza I, Guttman M, Hanna JH, Regev A, Garber M (febreiro de 2016). "Evolutionary analysis across mammals reveals distinct classes of long non-coding RNAs". Genome Biology 17 (19): 19. PMC 4739325. PMID 26838501. doi:10.1186/s13059-016-0880-9. 
  31. ↑ Anderson DM, Anderson KM, Chang CL, Makarewich CA, Nelson BR, McAnally JR, Kasaragod P, Shelton JM, Liou J, Bassel-Duby R, Olson EN (febreiro de 2015). "A micropeptide encoded by a putative long noncoding RNA regulates muscle performance". Cell 160 (4): 595–606. PMC 4356254. PMID 25640239. doi:10.1016/j.cell.2015.01.009. 
  32. ↑ Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E, Saghatelian A, Nakayama KI, Clohessy JG, Pandolfi PP (xaneiro de 2017). "mTORC1 and muscle regeneration are regulated by the LINC00961-encoded SPAR polypeptide". Nature 541 (7636): 228–232. Bibcode:2017Natur.541..228M. PMID 28024296. doi:10.1038/nature21034. 
  33. ↑ Pauli A, Norris ML, Valen E, Chew GL, Gagnon JA, Zimmerman S, Mitchell A, Ma J, Dubrulle J, Reyon D, Tsai SQ, Joung JK, Saghatelian A, Schier AF (febreiro de 2014). "Toddler: an embryonic signal that promotes cell movement via Apelin receptors". Science 343 (6172): 1248636. PMC 4107353. PMID 24407481. doi:10.1126/science.1248636. 
  34. ↑ Ingolia NT, Lareau LF, Weissman JS (novembro de 2011). "Ribosome profiling of mouse embryonic stem cells reveals the complexity and dynamics of mammalian proteomes". Cell 147 (4): 789–802. PMC 3225288. PMID 22056041. doi:10.1016/j.cell.2011.10.002. 
  35. ↑ 35,0 35,1 Ji Z, Song R, Regev A, Struhl K (decembro de 2015). "Many lncRNAs, 5'UTRs, and pseudogenes are translated and some are likely to express functional proteins". eLife 4: e08890. PMC 4739776. PMID 26687005. doi:10.7554/eLife.08890. 
  36. ↑ Guttman M, Russell P, Ingolia NT, Weissman JS, Lander ES (xullo de 2013). "Ribosome profiling provides evidence that large noncoding RNAs do not encode proteins". Cell 154 (1): 240–251. PMC 3756563. PMID 23810193. doi:10.1016/j.cell.2013.06.009. 
  37. ↑ Guttman M, Amit I, Garber M, French C, Lin MF, Feldser D, Huarte M, Zuk O, Carey BW, Cassady JP, Cabili MN, Jaenisch R, Mikkelsen TS, Jacks T, Hacohen N, Bernstein BE, Kellis M, Regev A, Rinn JL, Lander ES (marzo de 2009). "Chromatin signature reveals over a thousand highly conserved large non-coding RNAs in mammals". Nature 458 (7235): 223–227. Bibcode:2009Natur.458..223G. PMC 2754849. PMID 19182780. doi:10.1038/nature07672. 
  38. ↑ Ponjavic J, Ponting CP, Lunter G (maio de 2007). "Functionality or transcriptional noise? Evidence for selection within long noncoding RNAs". Genome Research 17 (5): 556–565. PMC 1855172. PMID 17387145. doi:10.1101/gr.6036807. 
  39. ↑ Haerty W, Ponting CP (maio de 2013). "Mutations within lncRNAs are effectively selected against in fruitfly but not in human". Genome Biology 14 (5): R49. PMC 4053968. PMID 23710818. doi:10.1186/gb-2013-14-5-r49. 
  40. ↑ Washietl S, Kellis M, Garber M (abril de 2014). "Evolutionary dynamics and tissue specificity of human long noncoding RNAs in six mammals". Genome Research 24 (4): 616–628. PMC 3975061. PMID 24429298. doi:10.1101/gr.165035.113. 
  41. ↑ Kutter C, Watt S, Stefflova K, Wilson MD, Goncalves A, Ponting CP, Odom DT, Marques AC (2012). "Rapid turnover of long noncoding RNAs and the evolution of gene expression". PLOS Genetics 8 (7): e1002841. PMC 3406015. PMID 22844254. doi:10.1371/journal.pgen.1002841. 
  42. ↑ Brosius J (maio de 2005). "Waste not, want not—transcript excess in multicellular eukaryotes". Trends in Genetics 21 (5): 287–288. PMID 15851065. doi:10.1016/j.tig.2005.02.014. 
  43. ↑ Struhl K (febreiro de 2007). "Transcriptional noise and the fidelity of initiation by RNA polymerase II". Nature Structural & Molecular Biology 14 (2): 103–105. PMID 17277804. doi:10.1038/nsmb0207-103. 
  44. ↑ Palazzo AF, Lee ES (2015-01-26). "Non-coding RNA: what is functional and what is junk?". Frontiers in Genetics 6: 2. PMC 4306305. PMID 25674102. doi:10.3389/fgene.2015.00002. 
  45. ↑ Kapusta A, Feschotte C (outubro de 2014). "Volatile evolution of long noncoding RNA repertoires: mechanisms and biological implications". Trends in Genetics 30 (10): 439–452. PMC 4464757. PMID 25218058. doi:10.1016/j.tig.2014.08.004. 
  46. ↑ Chen J, Shishkin AA, Zhu X, Kadri S, Maza I, Guttman M, Hanna JH, Regev A, Garber M (febreiro de 2016). "Evolutionary analysis across mammals reveals distinct classes of long non-coding RNAs". Genome Biology 17: 19. PMC 4739325. PMID 26838501. doi:10.1186/s13059-016-0880-9. 
  47. ↑ Ulitsky I (outubro de 2016). "Evolution to the rescue: using comparative genomics to understand long non-coding RNAs". Nature Reviews Genetics 17 (10): 601–614. PMID 27573374. doi:10.1038/nrg.2016.85. 
  48. ↑ Hezroni H, Koppstein D, Schwartz MG, Avrutin A, Bartel DP, Ulitsky I (maio de 2015). "Principles of long noncoding RNA evolution derived from direct comparison of transcriptomes in 17 species". Cell Reports 11 (7): 1110–1122. PMC 4576741. PMID 25959816. doi:10.1016/j.celrep.2015.04.023. 
  49. ↑ Johnsson P, Lipovich L, Grandér D, Morris KV (marzo de 2014). "Evolutionary conservation of long non-coding RNAs; sequence, structure, function". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1840 (3): 1063–1071. PMC 3909678. PMID 24184936. doi:10.1016/j.bbagen.2013.10.035. 
  50. ↑ Rivas E, Clements J, Eddy SR (xaneiro de 2017). "A statistical test for conserved RNA structure shows lack of evidence for structure in lncRNAs". Nature Methods 14 (1): 45–48. PMC 5554622. PMID 27819659. doi:10.1038/nmeth.4066. 
  51. ↑ Mercer TR, Dinger ME, Mattick JS (marzo de 2009). "Long non-coding RNAs: insights into functions". Nature Reviews Genetics 10 (3): 155–159. PMID 19188922. doi:10.1038/nrg2521. 
  52. ↑ Dinger ME, Amaral PP, Mercer TR, Mattick JS (novembro de 2009). "Pervasive transcription of the eukaryotic genome: functional indices and conceptual implications". Briefings in Functional Genomics & Proteomics 8 (6): 407–423. PMID 19770204. doi:10.1093/bfgp/elp038. 
  53. ↑ Amaral PP, Clark MB, Gascoigne DK, Dinger ME, Mattick JS (xaneiro de 2011). "lncRNAdb: a reference database for long noncoding RNAs". Nucleic Acids Research 39 (Database issue): D146–51. PMC 3013714. PMID 21112873. doi:10.1093/nar/gkq1138. 
  54. ↑ Quek XC, Thomson DW, Maag JL, Bartonicek N, Signal B, Clark MB, Gloss BS, Dinger ME (xaneiro de 2015). "lncRNAdb v2.0: expanding the reference database for functional long noncoding RNAs". Nucleic Acids Research 43 (Database issue): D168–73. PMC 4384040. PMID 25332394. doi:10.1093/nar/gku988. 
  55. ↑ Ma L, Li A, Zou D, Xu X, Xia L, Yu J, Bajic VB, Zhang Z (xaneiro de 2015). "LncRNAWiki: harnessing community knowledge in collaborative curation of human long non-coding RNAs". Nucleic Acids Research 43 (Database issue): D187–92. PMC 4383965. PMID 25399417. doi:10.1093/nar/gku1167. 
  56. ↑ Smith JE, Alvarez-Dominguez JR, Kline N, Huynh NJ, Geisler S, Hu W, Coller J, Baker KE (xuño de 2014). "Translation of small open reading frames within unannotated RNA transcripts in Saccharomyces cerevisiae". Cell Reports 7 (6): 1858–1866. PMC 4105149. PMID 24931603. doi:10.1016/j.celrep.2014.05.023. 
  57. ↑ 57,0 57,1 Goodrich JA, Kugel JF (agosto de 2006). "Non-coding-RNA regulators of RNA polymerase II transcription". Nature Reviews Molecular Cell Biology 7 (8): 612–616. PMID 16723972. doi:10.1038/nrm1946. 
  58. ↑ 58,0 58,1 Feng J, Bi C, Clark BS, Mady R, Shah P, Kohtz JD (xuño de 2006). "The Evf-2 noncoding RNA is transcribed from the Dlx-5/6 ultraconserved region and functions as a Dlx-2 transcriptional coactivator". Genes & Development 20 (11): 1470–1484. PMC 1475760. PMID 16705037. doi:10.1101/gad.1416106. 
  59. ↑ Panganiban G, Rubenstein JL (outubro de 2002). "Developmental functions of the Distal-less/Dlx homeobox genes". Development 129 (19): 4371–4386. PMID 12223397. doi:10.1242/dev.129.19.4371. 
  60. ↑ Pennacchio LA, Ahituv N, Moses AM, Prabhakar S, Nobrega MA, Shoukry M, Minovitsky S, Dubchak I, Holt A, Lewis KD, Plajzer-Frick I, Akiyama J, De Val S, Afzal V, Black BL, Couronne O, Eisen MB, Visel A, Rubin EM (novembro de 2006). "In vivo enhancer analysis of human conserved non-coding sequences". Nature 444 (7118): 499–502. Bibcode:2006Natur.444..499P. PMID 17086198. doi:10.1038/nature05295. 
  61. ↑ Visel A, Prabhakar S, Akiyama JA, Shoukry M, Lewis KD, Holt A, Plajzer-Frick I, Afzal V, Rubin EM, Pennacchio LA (febreiro de 2008). "Ultraconservation identifies a small subset of extremely constrained developmental enhancers". Nature Genetics 40 (2): 158–160. PMC 2647775. PMID 18176564. doi:10.1038/ng.2007.55. 
  62. ↑ Pibouin L, Villaudy J, Ferbus D, Muleris M, Prospéri MT, Remvikos Y, Goubin G (febreiro de 2002). "Cloning of the mRNA of overexpression in colon carcinoma-1: a sequence overexpressed in a subset of colon carcinomas". Cancer Genetics and Cytogenetics 133 (1): 55–60. PMID 11890990. doi:10.1016/S0165-4608(01)00634-3. 
  63. ↑ 63,0 63,1 63,2 Calin GA, Liu CG, Ferracin M, Hyslop T, Spizzo R, Sevignani C, Fabbri M, Cimmino A, Lee EJ, Wojcik SE, Shimizu M, Tili E, Rossi S, Taccioli C, Pichiorri F, Liu X, Zupo S, Herlea V, Gramantieri L, Lanza G, Alder H, Rassenti L, Volinia S, Schmittgen TD, Kipps TJ, Negrini M, Croce CM (setembro de 2007). "Ultraconserved regions encoding ncRNAs are altered in human leukemias and carcinomas". Cancer Cell 12 (3): 215–229. PMID 17785203. doi:10.1016/j.ccr.2007.07.027. 
  64. ↑ Luo S, Lu JY, Liu L, Yin Y, Chen C, Han X, Wu B, Xu R, Liu W, Yan P, Shao W, Lu Z, Li H, Na J, Tang F, Wang J, Zhang YE, Shen X (maio de 2016). "Divergent lncRNAs Regulate Gene Expression and Lineage Differentiation in Pluripotent Cells". Cell Stem Cell 18 (5): 637–652. PMID 26996597. doi:10.1016/j.stem.2016.01.024. 
  65. ↑ Wang X, Arai S, Song X, Reichart D, Du K, Pascual G, Tempst P, Rosenfeld MG, Glass CK, Kurokawa R (xullo de 2008). "Induced ncRNAs allosterically modify RNA-binding proteins in cis to inhibit transcription". Nature 454 (7200): 126–130. Bibcode:2008Natur.454..126W. PMC 2823488. PMID 18509338. doi:10.1038/nature06992. 
  66. ↑ Adelman K, Egan E (marzo de 2017). "Non-coding RNA: More uses for genomic junk". Nature 543 (7644): 183–185. Bibcode:2017Natur.543..183A. PMID 28277509. doi:10.1038/543183a. 
  67. ↑ Halley P, Kadakkuzha BM, Faghihi MA, Magistri M, Zeier Z, Khorkova O, Coito C, Hsiao J, Lawrence M, Wahlestedt C (xaneiro de 2014). "Regulation of the apolipoprotein gene cluster by a long noncoding RNA". Cell Reports 6 (1): 222–230. PMC 3924898. PMID 24388749. doi:10.1016/j.celrep.2013.12.015. 
  68. ↑ Reinius B, Shi C, Hengshuo L, Sandhu KS, Radomska KJ, Rosen GD, Lu L, Kullander K, Williams RW, Jazin E (novembro de 2010). "Female-biased expression of long non-coding RNAs in domains that escape X-inactivation in mouse". BMC Genomics 11: 614. PMC 3091755. PMID 21047393. doi:10.1186/1471-2164-11-614. 
  69. ↑ Martianov I, Ramadass A, Serra Barros A, Chow N, Akoulitchev A (febreiro de 2007). "Repression of the human dihydrofolate reductase gene by a non-coding interfering transcript". Nature 445 (7128): 666–670. PMID 17237763. doi:10.1038/nature05519. 
  70. ↑ Lee JS, Burkholder GD, Latimer LJ, Haug BL, Braun RP (febreiro de 1987). "A monoclonal antibody to triplex DNA binds to eucaryotic chromosomes". Nucleic Acids Research 15 (3): 1047–1061. PMC 340507. PMID 2434928. doi:10.1093/nar/15.3.1047. 
  71. ↑ 71,0 71,1 Kwek KY, Murphy S, Furger A, Thomas B, O'Gorman W, Kimura H, Proudfoot NJ, Akoulitchev A (novembro de 2002). "U1 snRNA associates with TFIIH and regulates transcriptional initiation". Nature Structural Biology 9 (11): 800–805. PMID 12389039. doi:10.1038/nsb862. 
  72. ↑ Yang S, Tutton S, Pierce E, Yoon K (novembro de 2001). "Specific double-stranded RNA interference in undifferentiated mouse embryonic stem cells". Molecular and Cellular Biology 21 (22): 7807–7816. PMC 99950. PMID 11604515. doi:10.1128/MCB.21.22.7807-7816.2001. 
  73. ↑ Yik JH, Chen R, Nishimura R, Jennings JL, Link AJ, Zhou Q (outubro de 2003). "Inhibition of P-TEFb (CDK9/Cyclin T) kinase and RNA polymerase II transcription by the coordinated actions of HEXIM1 and 7SK snRNA". Molecular Cell 12 (4): 971–982. PMID 14580347. doi:10.1016/S1097-2765(03)00388-5. 
  74. ↑ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (febreiro de 2001). "Initial sequencing and analysis of the human genome". Nature 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001Natur.409..860L. PMID 11237011. doi:10.1038/35057062. 
  75. ↑ Waterston RH, Lindblad-Toh K, Birney E, Rogers J, Abril JF, Agarwal P, et al. (decembro de 2002). "Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome". Nature 420 (6915): 520–562. Bibcode:2002Natur.420..520W. PMID 12466850. doi:10.1038/nature01262. 
  76. ↑ Liu WM, Chu WM, Choudary PV, Schmid CW (maio de 1995). "Cell stress and translational inhibitors transiently increase the abundance of mammalian SINE transcripts". Nucleic Acids Research 23 (10): 1758–1765. PMC 306933. PMID 7784180. doi:10.1093/nar/23.10.1758. 
  77. ↑ 77,0 77,1 Allen E, Xie Z, Gustafson AM, Sung GH, Spatafora JW, Carrington JC (decembro de 2004). "Evolution of microRNA genes by inverted duplication of target gene sequences in Arabidopsis thaliana". Nature Genetics 36 (12): 1282–1290. PMID 15565108. doi:10.1038/ng1478. 
  78. ↑ 78,0 78,1 Espinoza CA, Allen TA, Hieb AR, Kugel JF, Goodrich JA (setembro de 2004). "B2 RNA binds directly to RNA polymerase II to repress transcript synthesis". Nature Structural & Molecular Biology 11 (9): 822–829. PMID 15300239. doi:10.1038/nsmb812. 
  79. ↑ Espinoza CA, Goodrich JA, Kugel JF (abril 2007). "Characterization of the structure, function, and mechanism of B2 RNA, an ncRNA repressor of RNA polymerase II transcription". RNA 13 (4): 583–596. PMC 1831867. PMID 17307818. doi:10.1261/rna.310307. 
  80. ↑ 80,0 80,1 80,2 80,3 80,4 80,5 Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF, Goodrich JA (febreiro de 2008). "Human Alu RNA is a modular transacting repressor of mRNA transcription during heat shock". Molecular Cell 29 (4): 499–509. PMID 18313387. doi:10.1016/j.molcel.2007.12.013. 
  81. ↑ Shamovsky I, Nudler E (febreiro2008). "Modular RNA heats up". Molecular Cell 29 (4): 415–417. PMID 18313380. doi:10.1016/j.molcel.2008.02.001. 
  82. ↑ Mattick JS (outubro de 2003). "Challenging the dogma: the hidden layer of non-protein-coding RNAs in complex organisms". BioEssays 25 (10): 930–939. PMID 14505360. doi:10.1002/bies.10332. 
  83. ↑ Mohammad F, Pandey RR, Nagano T, Chakalova L, Mondal T, Fraser P, Kanduri C (xuño de 2008). "Kcnq1ot1/Lit1 noncoding RNA mediates transcriptional silencing by targeting to the perinucleolar region". Molecular and Cellular Biology 28 (11): 3713–3728. PMC 2423283. PMID 18299392. doi:10.1128/MCB.02263-07. 
  84. ↑ Wutz A, Rasmussen TP, Jaenisch R (febreiro de 2002). "Chromosomal silencing and localization are mediated by different domains of Xist RNA". Nature Genetics 30 (2): 167–174. PMID 11780141. doi:10.1038/ng820. 
  85. ↑ Zearfoss NR, Chan AP, Kloc M, Allen LH, Etkin LD (abril 2003). "Identification of new Xlsirt family members in the Xenopus laevis oocyte". Mechanisms of Development 120 (4): 503–509. PMID 12676327. doi:10.1016/S0925-4773(02)00459-8. 
  86. ↑ Singh K, Carey M, Saragosti S, Botchan M (1985). "Expression of enhanced levels of small RNA polymerase III transcripts encoded by the B2 repeats in simian virus 40-transformed mouse cells". Nature 314 (6011): 553–556. Bibcode:1985Natur.314..553S. PMID 2581137. doi:10.1038/314553a0. 
  87. ↑ Tang RB, Wang HY, Lu HY, Xiong J, Li HH, Qiu XH, Liu HQ (febreiro de 2005). "Increased level of polymerase III transcribed Alu RNA in hepatocellular carcinoma tissue". Molecular Carcinogenesis 42 (2): 93–96. PMID 15593371. doi:10.1002/mc.20057. 
  88. ↑ 88,0 88,1 Shamovsky I, Nudler E (outubro de 2006). "Gene control by large noncoding RNAs". Science's STKE 2006 (355): pe40. PMID 17018852. doi:10.1126/stke.3552006pe40. 
  89. ↑ 89,0 89,1 Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A (decembro de 2007). "The expanding RNA polymerase III transcriptome". Trends in Genetics 23 (12): 614–622. PMID 17977614. doi:10.1016/j.tig.2007.09.001. 
  90. ↑ Pagano JM, Farley BM, McCoig LM, Ryder SP (marzo de 2007). "Molecular basis of RNA recognition by the embryonic polarity determinant MEX-5". The Journal of Biological Chemistry 282 (12): 8883–8894. PMID 17264081. doi:10.1074/jbc.M700079200. 
  91. ↑ Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M (outubro de 2013). "Posttranscriptional gene regulation by long noncoding RNA". The Journal of Molecular Biology 425 (19): 3723–3730. PMC 3594629. PMID 23178169. doi:10.1016/j.jmb.2012.11.024. 
  92. ↑ 92,0 92,1 Beltran M, Puig I, Peña C, García JM, Alvarez AB, Peña R, Bonilla F, de Herreros AG (marzo de 2008). "A natural antisense transcript regulates Zeb2/Sip1 gene expression during Snail1-induced epithelial-mesenchymal transition". Genes & Development 22 (6): 756–769. PMC 2275429. PMID 18347095. doi:10.1101/gad.455708. 
  93. ↑ Munroe SH, Lazar MA (novembro de 1991). "Inhibition of c-erbA mRNA splicing by a naturally occurring antisense RNA". The Journal of Biological Chemistry 266 (33): 22083–22086. PMID 1657988. doi:10.1016/S0021-9258(18)54535-X. 
  94. ↑ Tiedge H, Chen W, Brosius J (xuño de 1993). "Primary structure, neural-specific expression, and dendritic location of human BC200 RNA". The Journal of Neuroscience 13 (6): 2382–2390. PMC 6576500. PMID 7684772. doi:10.1523/JNEUROSCI.13-06-02382.1993. 
  95. ↑ Tiedge H, Fremeau RT, Weinstock PH, Arancio O, Brosius J (marzo de 1991). "Dendritic location of neural BC1 RNA". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (6): 2093–2097. Bibcode:1991PNAS...88.2093T. PMC 51175. PMID 1706516. doi:10.1073/pnas.88.6.2093. 
  96. ↑ Muslimov IA, Banker G, Brosius J, Tiedge H (xuño de 1998). "Activity-dependent regulation of dendritic BC1 RNA in hippocampal neurons in culture". The Journal of Cell Biology 141 (7): 1601–1611. PMC 1828539. PMID 9647652. doi:10.1083/jcb.141.7.1601. 
  97. ↑ Wang H, Iacoangeli A, Lin D, Williams K, Denman RB, Hellen CU, Tiedge H (decembro de 2005). "Dendritic BC1 RNA in translational control mechanisms". The Journal of Cell Biology 171 (5): 811–821. PMC 1828541. PMID 16330711. doi:10.1083/jcb.200506006. 
  98. ↑ Centonze D, Rossi S, Napoli I, Mercaldo V, Lacoux C, Ferrari F, Ciotti MT, De Chiara V, Prosperetti C, Maccarrone M, Fezza F, Calabresi P, Bernardi G, Bagni C (agosto de 2007). "The brain cytoplasmic RNA BC1 regulates dopamine D2 receptor-mediated transmission in the striatum". The Journal of Neuroscience 27 (33): 8885–8892. PMC 6672174. PMID 17699670. doi:10.1523/JNEUROSCI.0548-07.2007. 
  99. ↑ Lewejohann L, Skryabin BV, Sachser N, Prehn C, Heiduschka P, Thanos S, Jordan U, Dell'Omo G, Vyssotski AL, Pleskacheva MG, Lipp HP, Tiedge H, Brosius J, Prior H (setembro de 2004). "Role of a neuronal small non-messenger RNA: behavioural alterations in BC1 RNA-deleted mice". Behavioural Brain Research 154 (1): 273–289. PMID 15302134. doi:10.1016/j.bbr.2004.02.015. 
  100. ↑ Golden DE, Gerbasi VR, Sontheimer EJ (agosto de 2008). "An inside job for siRNAs". Molecular Cell 31 (3): 309–312. PMC 2675693. PMID 18691963. doi:10.1016/j.molcel.2008.07.008. 
  101. ↑ Czech B, Malone CD, Zhou R, Stark A, Schlingeheyde C, Dus M, Perrimon N, Kellis M, Wohlschlegel JA, Sachidanandam R, Hannon GJ, Brennecke J (xuño de 2008). "An endogenous small interfering RNA pathway in Drosophila". Nature 453 (7196): 798–802. Bibcode:2008Natur.453..798C. PMC 2895258. PMID 18463631. doi:10.1038/nature07007. 
  102. ↑ 102,0 102,1 Ogawa Y, Sun BK, Lee JT (xuño de 2008). "Intersection of the RNA interference and X-inactivation pathways". Science 320 (5881): 1336–1341. Bibcode:2008Sci...320.1336O. PMC 2584363. PMID 18535243. doi:10.1126/science.1157676. 
  103. ↑ Kiefer JC (abril de 2007). "Epigenetics in development". Developmental Dynamics 236 (4): 1144–1156. PMID 17304537. doi:10.1002/dvdy.21094. 
  104. ↑ 104,0 104,1 Mikkelsen TS, Ku M, Jaffe DB, Issac B, Lieberman E, Giannoukos G, Alvarez P, Brockman W, Kim TK, Koche RP, Lee W, Mendenhall E, O'Donovan A, Presser A, Russ C, Xie X, Meissner A, Wernig M, Jaenisch R, Nusbaum C, Lander ES, Bernstein BE (agosto de 2007). "Genome-wide maps of chromatin state in pluripotent and lineage-committed cells". Nature 448 (7153): 553–560. Bibcode:2007Natur.448..553M. PMC 2921165. PMID 17603471. doi:10.1038/nature06008. 
  105. ↑ Nickerson JA, Krochmalnic G, Wan KM, Penman S (xaneiro de 1989). "Chromatin architecture and nuclear RNA". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 86 (1): 177–181. Bibcode:1989PNAS...86..177N. PMC 286427. PMID 2911567. doi:10.1073/pnas.86.1.177. 
  106. ↑ Rodríguez-Campos A, Azorín F (novembro de 2007). "RNA is an integral component of chromatin that contributes to its structural organization". PLOS ONE 2 (11): e1182. Bibcode:2007PLoSO...2.1182R. PMC 2063516. PMID 18000552. doi:10.1371/journal.pone.0001182. 
  107. ↑ Chen X, Xu H, Yuan P, Fang F, Huss M, Vega VB, Wong E, Orlov YL, Zhang W, Jiang J, Loh YH, Yeo HC, Yeo ZX, Narang V, Govindarajan KR, Leong B, Shahab A, Ruan Y, Bourque G, Sung WK, Clarke ND, Wei CL, Ng HH (xuño de 2008). "Integration of external signaling pathways with the core transcriptional network in embryonic stem cells". Cell 133 (6): 1106–1117. PMID 18555785. doi:10.1016/j.cell.2008.04.043. 
  108. ↑ 108,0 108,1 108,2 Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA, Goodnough LH, Helms JA, Farnham PJ, Segal E, Chang HY (xuño de 2007). "Functional demarcation of active and silent chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs". Cell 129 (7): 1311–1323. PMC 2084369. PMID 17604720. doi:10.1016/j.cell.2007.05.022. 
  109. ↑ 109,0 109,1 Sanchez-Elsner T, Gou D, Kremmer E, Sauer F (febreiro de 2006). "Noncoding RNAs of trithorax response elements recruit Drosophila Ash1 to Ultrabithorax". Science 311 (5764): 1118–1123. Bibcode:2006Sci...311.1118S. PMID 16497925. doi:10.1126/science.1117705. 
  110. ↑ Jia L, Wang Y, Wang C, Du Z, Zhang S, Wen X, Zhang S (2020). "Oplr16 serves as a novel chromatin factor to control stem cell fate by modulating pluripotency-specific chromosomal looping and TET2-mediated DNA demethylation". Nucleic Acids Research 48 (7): 3935–3948. PMC 7144914. PMID 32055844. doi:10.1093/nar/gkaa097. 
  111. ↑ Mazo A, Hodgson JW, Petruk S, Sedkov Y, Brock HW (agosto de 2007). "Transcriptional interference: an unexpected layer of complexity in gene regulation". Journal of Cell Science 120 (Pt 16): 2755–2761. PMID 17690303. doi:10.1242/jcs.007633. 
  112. ↑ Cerase A, Tartaglia GG (setembro de 2020). "Long non-coding RNA-polycomb intimate rendezvous". Open Biology 10 (9): 200126. PMC 7536065. PMID 32898472. doi:10.1098/rsob.200126. 
  113. ↑ Denisenko O, Shnyreva M, Suzuki H, Bomsztyk K (outubro de 1998). "Point mutations in the WD40 domain of Eed block its interaction with Ezh2". Molecular and Cellular Biology 18 (10): 5634–5642. PMC 109149. PMID 9742080. doi:10.1128/MCB.18.10.5634. 
  114. ↑ Katayama S, Tomaru Y, Kasukawa T, Waki K, Nakanishi M, Nakamura M, Nishida H, Yap CC, Suzuki M, Kawai J, Suzuki H, Carninci P, Hayashizaki Y, Wells C, Frith M, Ravasi T, Pang KC, Hallinan J, Mattick J, Hume DA, Lipovich L, Batalov S, Engström PG, Mizuno Y, Faghihi MA, Sandelin A, Chalk AM, Mottagui-Tabar S, Liang Z, Lenhard B, Wahlestedt C (setembro de 2005). "Antisense transcription in the mammalian transcriptome". Science 309 (5740): 1564–1566. Bibcode:2005Sci...309.1564R. PMID 16141073. doi:10.1126/science.1112009. 
  115. ↑ 115,0 115,1 115,2 Yu W, Gius D, Onyango P, Muldoon-Jacobs K, Karp J, Feinberg AP, Cui H (xaneiro de 2008). "Epigenetic silencing of tumour suppressor gene p15 by its antisense RNA". Nature 451 (7175): 202–206. Bibcode:2008Natur.451..202Y. PMC 2743558. PMID 18185590. doi:10.1038/nature06468. 
  116. ↑ Pauler FM, Koerner MV, Barlow DP (xuño de 2007). "Silencing by imprinted noncoding RNAs: is transcription the answer?". Trends in Genetics 23 (6): 284–292. PMC 2847181. PMID 17445943. doi:10.1016/j.tig.2007.03.018. 
  117. ↑ Braidotti G, Baubec T, Pauler F, Seidl C, Smrzka O, Stricker S, Yotova I, Barlow DP (2004). "The Air noncoding RNA: an imprinted cis-silencing transcript". Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 69: 55–66. PMC 2847179. PMID 16117633. doi:10.1101/sqb.2004.69.55. 
  118. ↑ Mitsuya K, Meguro M, Lee MP, Katoh M, Schulz TC, Kugoh H, Yoshida MA, Niikawa N, Feinberg AP, Oshimura M (xullo de 1999). "LIT1, an imprinted antisense RNA in the human KvLQT1 locus identified by screening for differentially expressed transcripts using monochromosomal hybrids". Human Molecular Genetics 8 (7): 1209–1217. PMID 10369866. doi:10.1093/hmg/8.7.1209. 
  119. ↑ Mancini-Dinardo D, Steele SJ, Levorse JM, Ingram RS, Tilghman SM (maio de 2006). "Elongation of the Kcnq1ot1 transcript is required for genomic imprinting of neighboring genes". Genes & Development 20 (10): 1268–1282. PMC 1472902. PMID 16702402. doi:10.1101/gad.1416906. 
  120. ↑ 120,0 120,1 Umlauf D, Goto Y, Cao R, Cerqueira F, Wagschal A, Zhang Y, Feil R (decembro de 2004). "Imprinting along the Kcnq1 domain on mouse chromosome 7 involves repressive histone methylation and recruitment of Polycomb group complexes". Nature Genetics 36 (12): 1296–1300. PMID 15516932. doi:10.1038/ng1467. 
  121. ↑ Sleutels F, Zwart R, Barlow DP (febreiro de 2002). "The non-coding Air RNA is required for silencing autosomal imprinted genes". Nature 415 (6873): 810–813. Bibcode:2002Natur.415..810S. PMID 11845212. doi:10.1038/415810a. 
  122. ↑ Zwart R, Sleutels F, Wutz A, Schinkel AH, Barlow DP (setmbro de 2001). "Bidirectional action of the Igf2r imprint control element on upstream and downstream imprinted genes". Genes & Development 15 (18): 2361–2366. PMC 312779. PMID 11562346. doi:10.1101/gad.206201. 
  123. ↑ Fournier C, Goto Y, Ballestar E, Delaval K, Hever AM, Esteller M, Feil R (decembro de 2002). "Allele-specific histone lysine methylation marks regulatory regions at imprinted mouse genes". The EMBO Journal 21 (23): 6560–6570. PMC 136958. PMID 12456662. doi:10.1093/emboj/cdf655. 
  124. ↑ 124,0 124,1 Wutz A, Gribnau J (outubro de 2007). "X inactivation Xplained". Current Opinion in Genetics & Development 17 (5): 387–393. PMID 17869504. doi:10.1016/j.gde.2007.08.001. 
  125. ↑ Morey C, Navarro P, Debrand E, Avner P, Rougeulle C, Clerc P (febreiro de 2004). "The region 3′ to Xist mediates X chromosome counting and H3 Lys-4 dimethylation within the Xist gene". The EMBO Journal 23 (3): 594–604. PMC 1271805. PMID 14749728. doi:10.1038/sj.emboj.7600071. 
  126. ↑ Costanzi C, Pehrson JR (xuño de 1998). "Histone macroH2A1 is concentrated in the inactive X chromosome of female mammals". Nature 393 (6685): 599–601. Bibcode:1998Natur.393..599C. PMID 9634239. doi:10.1038/31275. 
  127. ↑ Blasco MA (outubro de 2007). "Telomere length, stem cells and aging". Nature Chemical Biology 3 (10): 640–649. PMID 17876321. doi:10.1038/nchembio.2007.38. 
  128. ↑ 128,0 128,1 Schoeftner S, Blasco MA (febreiro de 2008). "Developmentally regulated transcription of mammalian telomeres by DNA-dependent RNA polymerase II". Nature Cell Biology 10 (2): 228–236. PMID 18157120. doi:10.1038/ncb1685. 
  129. ↑ 129,0 129,1 Azzalin CM, Reichenbach P, Khoriauli L, Giulotto E, Lingner J (novembro de 2007). "Telomeric repeat containing RNA and RNA surveillance factors at mammalian chromosome ends". Science 318 (5851): 798–801. Bibcode:2007Sci...318..798A. PMID 17916692. doi:10.1126/science.1147182. 
  130. ↑ Donley N, Stoffregen EP, Smith L, Montagna C, Thayer MJ (abril de 2013). Bartolomei MS, ed. "Asynchronous replication, mono-allelic expression, and long range Cis-effects of ASAR6". PLOS Genetics 9 (4): e1003423. PMC 3617217. PMID 23593023. doi:10.1371/journal.pgen.1003423. 
  131. ↑ Donley N, Smith L, Thayer MJ (xaneiro de 2015). Bartolomei MS, ed. "ASAR15, A cis-acting locus that controls chromosome-wide replication timing and stability of human chromosome 15". PLOS Genetics 11 (1): e1004923. PMC 4287527. PMID 25569254. doi:10.1371/journal.pgen.1004923. 
  132. ↑ Heskett MB, Smith LG, Spellman P, Thayer MJ (xuño de 2020). "Reciprocal monoallelic expression of ASAR lncRNA genes controls replication timing of human chromosome 6". RNA 26 (6): 724–738. PMC 7266157. PMID 32144193. doi:10.1261/rna.073114.119. 
  133. ↑ Murashko MM, Stasevich EM, Schwartz AM, Kuprash DV, Uvarova AN, Demin DE (abril de 2021). Blanco FJ, ed. "The Role of RNA in DNA Breaks, Repair and Chromosomal Rearrangements". Biomolecules 11 (4): 550. PMC 8069526. PMID 33918762. doi:10.3390/biom11040550. 
  134. ↑ Lukiw WJ, Handley P, Wong L, Crapper McLachlan DR (xuño de 1992). "BC200 RNA in normal human neocortex, non-Alzheimer dementia (NAD), and senile dementia of the Alzheimer type (AD)". Neurochemical Research 17 (6): 591–597. PMID 1603265. doi:10.1007/bf00968788. 
  135. ↑ Watson JB, Sutcliffe JG (setembro de 1987). "Primate brain-specific cytoplasmic transcript of the Alu repeat family". Molecular and Cellular Biology 7 (9): 3324–3327. PMC 367971. PMID 2444875. doi:10.1128/MCB.7.9.3324. 
  136. ↑ 136,0 136,1 Fu X, Ravindranath L, Tran N, Petrovics G, Srivastava S (marzo de 2006). "Regulation of apoptosis by a prostate-specific and prostate cancer-associated noncoding gene, PCGEM1". DNA and Cell Biology 25 (3): 135–141. PMID 16569192. doi:10.1089/dna.2006.25.135. 
  137. ↑ Bardhan A, Banerjee A, Basu K, Pal DK, Ghosh A (xaneiro de 2022). "PRNCR1: a long non-coding RNA with a pivotal oncogenic role in cancer". Human Genetics 141 (1): 15–29. PMC 8561087. PMID 34727260. doi:10.1007/s00439-021-02396-8. 
  138. ↑ Vausort M, Wagner DR, Devaux Y (setembro de 2014). "Long noncoding RNAs in patients with acute myocardial infarction". Circulation Research 115 (7): 668–677. PMID 25035150. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.303836. 
  139. ↑ Boeckel JN, Perret MF, Glaser SF, Seeger T, Heumüller AW, Chen W, et al. (xaneirode 2019). "Identification and regulation of the long non-coding RNA Heat2 in heart failure". Journal of Molecular and Cellular Cardiology 126: 13–22. PMID 30445017. doi:10.1016/j.yjmcc.2018.11.004. 
  140. ↑ Lin R, Maeda S, Liu C, Karin M, Edgington TS (febreiro de 2007). "A large noncoding RNA is a marker for murine hepatocellular carcinomas and a spectrum of human carcinomas". Oncogene 26 (6): 851–858. PMID 16878148. doi:10.1038/sj.onc.1209846. 
  141. ↑ Reis EM, Nakaya HI, Louro R, Canavez FC, Flatschart AV, Almeida GT, Egidio CM, Paquola AC, Machado AA, Festa F, Yamamoto D, Alvarenga R, da Silva CC, Brito GC, Simon SD, Moreira-Filho CA, Leite KR, Camara-Lopes LH, Campos FS, Gimba E, Vignal GM, El-Dorry H, Sogayar MC, Barcinski MA, da Silva AM, Verjovski-Almeida S (agosto de 2004). "Antisense intronic non-coding RNA levels correlate to the degree of tumor differentiation in prostate cancer". Oncogene 23 (39): 6684–6692. PMID 15221013. doi:10.1038/sj.onc.1207880. 
  142. ↑ Eis PS, Tam W, Sun L, Chadburn A, Li Z, Gomez MF, Lund E, Dahlberg JE (marzo de 2005). "Accumulation of miR-155 and BIC RNA in human B cell lymphomas". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (10): 3627–3632. Bibcode:2005PNAS..102.3627E. PMC 552785. PMID 15738415. doi:10.1073/pnas.0500613102. 
  143. ↑ Li J, Witte DP, Van Dyke T, Askew DS (abril de 1997). "Expression of the putative proto-oncogene His-1 in normal and neoplastic tissues". The American Journal of Pathology 150 (4): 1297–1305. PMC 1858164. PMID 9094986. 
  144. ↑ Sonkoly E, Bata-Csorgo Z, Pivarcsi A, Polyanka H, Kenderessy-Szabo A, Molnar G, Szentpali K, Bari L, Megyeri K, Mandi Y, Dobozy A, Kemeny L, Szell M (xuño de 2005). "Identification and characterization of a novel, psoriasis susceptibility-related noncoding RNA gene, PRINS" (PDF). The Journal of Biological Chemistry 280 (25): 24159–24167. PMID 15855153. doi:10.1074/jbc.M501704200. 
  145. ↑ Ishii N, Ozaki K, Sato H, Mizuno H, Saito S, Takahashi A, Miyamoto Y, Ikegawa S, Kamatani N, Hori M, Saito S, Nakamura Y, Tanaka T (2006). "Identification of a novel non-coding RNA, MIAT, that confers risk of myocardial infarction". Journal of Human Genetics 51 (12): 1087–1099. PMID 17066261. doi:10.1007/s10038-006-0070-9. 
  146. ↑ McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N, Stewart A, Roberts R, Cox DR, Hinds DA, Pennacchio LA, Tybjaerg-Hansen A, Folsom AR, Boerwinkle E, Hobbs HH, Cohen JC (xuño de 2007). "A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease". Science 316 (5830): 1488–1491. Bibcode:2007Sci...316.1488M. PMC 2711874. PMID 17478681. doi:10.1126/science.1142447. 
  147. ↑ Pasmant E, Laurendeau I, Héron D, Vidaud M, Vidaud D, Bièche I (abril de 2007). "Characterization of a germ-line deletion, including the entire INK4/ARF locus, in a melanoma-neural system tumor family: identification of ANRIL, an antisense noncoding RNA whose expression coclusters with ARF". Cancer Research 67 (8): 3963–3969. PMID 17440112. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2004. 
  148. ↑ Broadbent HM, Peden JF, Lorkowski S, Goel A, Ongen H, Green F, Clarke R, Collins R, Franzosi MG, Tognoni G, Seedorf U, Rust S, Eriksson P, Hamsten A, Farrall M, Watkins H (marzo de 2008). "Susceptibility to coronary artery disease and diabetes is encoded by distinct, tightly linked SNPs in the ANRIL locus on chromosome 9p". Human Molecular Genetics 17 (6): 806–814. PMID 18048406. doi:10.1093/hmg/ddm352. 
  149. ↑ 149,0 149,1 Jarinova O, Stewart AF, Roberts R, Wells G, Lau P, Naing T, Buerki C, McLean BW, Cook RC, Parker JS, McPherson R (outubro de 2009). "Functional analysis of the chromosome 9p21.3 coronary artery disease risk locus". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 29 (10): 1671–1677. PMID 19592466. doi:10.1161/ATVBAHA.109.189522. 
  150. ↑ Liu Y, Sanoff HK, Cho H, Burd CE, Torrice C, Mohlke KL, Ibrahim JG, Thomas NE, Sharpless NE (abril de 2009). "INK4/ARF transcript expression is associated with chromosome 9p21 variants linked to atherosclerosis". PLOS ONE 4 (4): e5027. Bibcode:2009PLoSO...4.5027L. PMC 2660422. PMID 19343170. doi:10.1371/journal.pone.0005027. 
  151. ↑ Shirasawa S, Harada H, Furugaki K, Akamizu T, Ishikawa N, Ito K, Ito K, Tamai H, Kuma K, Kubota S, Hiratani H, Tsuchiya T, Baba I, Ishikawa M, Tanaka M, Sakai K, Aoki M, Yamamoto K, Sasazuki T (outubro de 2004). "SNPs in the promoter of a B cell-specific antisense transcript, SAS-ZFAT, determine susceptibility to autoimmune thyroid disease". Human Molecular Genetics 13 (19): 2221–2231. PMID 15294872. doi:10.1093/hmg/ddh245. 
  152. ↑ Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, Finch CE, St Laurent G, Kenny PJ, Wahlestedt C (xullo de 2008). "Expression of a noncoding RNA is elevated in Alzheimer's disease and drives rapid feed-forward regulation of beta-secretase". Nature Medicine 14 (7): 723–730. PMC 2826895. PMID 18587408. doi:10.1038/nm1784. 
  153. ↑ Tufarelli C, Stanley JA, Garrick D, Sharpe JA, Ayyub H, Wood WG, Higgs DR (xuño de 2003). "Transcription of antisense RNA leading to gene silencing and methylation as a novel cause of human genetic disease". Nature Genetics 34 (2): 157–165. PMID 12730694. doi:10.1038/ng1157. 
  154. ↑ de Lima DS, Cardozo LE, Maracaja-Coutinho V, Suhrbier A, Mane K, Jeffries D, et al. (agosto de 2019). "Long noncoding RNAs are involved in multiple immunological pathways in response to vaccination". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116 (34): 17121–17126. PMC 6708379. PMID 31399544. doi:10.1073/pnas.1822046116. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=ARN_non_codificante_longo&oldid=6667806»