Apolipoproteína A1

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.

A apolipoproteína A-I (ApoA1, ApoA-I, APOA1) é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene APOA1.[1][2] Ten unha función específica no metabolismo lipídico.

A apolipoproteína A-I é a proteína de máis peso na HDL en sangue. Os quilomicrons producidos no enterocito tamén conteñen ApoA1, que rapidamente é transferido ao HDL na circulación sanguínea.[3] Esta proteína transporta o colesterol dende os tecidos periféricos ata o fígado. É un cofactor para a lecitin colesterol acetiltransferase (LCAT) que é a responsable da maior parte da produción de ésteres de colesterol. A ApoA-I tamén foi illada coma un estabilizador de prostaciclina (PGI2), ademais de posuír un efecto anticoagulante.[4] Os defectos do xene da proteína causan anomalías no HDL, incluíndo a enfermidade de Tangier, e amiloidose.[5]

O seu peso molecular é de aproximadamente 28 KDa.[6]

Actividade asociada con HDL-C e proteción fronte á enfermidade cardiovascular[editar | editar a fonte]

Como compoñente maior do complexo HDL (denominado vulgarmente "colesterol bo"), a ApoA-I contribúe a limpar o colesterol das arterias. Cinco de cada nove varóns portan unha mutación no xene da ApoA1 (E164X) asociada a un maior risco cardiovascular.[7] Unha de catro mutacións da ApoA-I está presente en aproximadamente o 0,3% da poboación xaponesa, e no 6% das persoas que posúen niveis moi baixos de HDL.

A ApoA-IMilán é unha mutación frecuente da ApoA-I, achada nunha familia que descendía dunha parella do século XVIII. Trátase da primeira mutación identificada nunha apolipoproteína.[8] Non obstante, os portadores desta mutación posúen niveis reducidos de HDL, pero non se incrementaba o risco cardiovascular. Bioquímicamente, a ApoA-I contén unha ponte de cisteína a maiores, permitindo que a ApoA I poida existir coma homodímero ou coma heterodímero con ApoA-II. Porén, o efecto cardioprotector desta mutación (risco que depende en grande medida da inxesta de colesterol) non está presente noutras mutacións que presentan pontes de cisteína.[9]

A Apo-I Milán recombinante experimental en forma de dímeros formulados en liposomas poden reducir o ateroma en modelos animais, ata nun 30%.[10] ApoA-I Milano has also been shown in small clinical trials to have a statistically significant effect in reducing (reversing) plaque build-up on arterial walls.[11][12]

Nos ensaios humanos observouse a regresión da placa aterómica en cinco semanas de tratamento.[11][13]

Novos Haplotipos do clúster de xenes da Apolipoproteína AI-CIII-AIV[editar | editar a fonte]

Recentemente, descubríronse dous novos haplotipos: P2-S2-X1 e P1-S2-X1 no clúster xenético ApoAI-CIII-AIV do cromosoma 11q23, cuxa presenza multiplica por tres o risco cardiovascular [14] de xeito semellante aos enfermos de diabetes mellitus que non precisan insulina.[15]

Papel noutras enfermidades[editar | editar a fonte]

O polimorfismo G/A no promotor do xene ApoA-I está sociado cunha presentación prematura da enfermidade de Alzheimer.[16] O aparente efecto protector da ApoA1 fronte ao Alzheimer parece darse debido a súa interacción co alfa-tocoferol.[17] O amiloide depositado no xeonllo despois dunha operación cirúrxica nese lugar consiste principalmente en ApoA-I segregada polos condrocitos (células da cartilaxe).[18] Certas variantes da amiloidose e dos seus síntomas están asociadas a mutacións pouco comúns da ApoA1.

A ApoA-I únese a lipopolisacáridos ou endotoxinas, tendo unha función anti-endotoxina.[19]

Nalgúns estudos observouse que nos enfermos de esquizofrenia os niveis de ApoA1 en líquido cefalorraquídeo, e tecidos periféricos.[20]

Impacto epistático da ApoA-I[editar | editar a fonte]

A apolipoproteína A-I e a APOE interactúan epistaticamente para modular os niveis de triglicéridos en sangue. De xeito individual, nin ApoA-I nin ApoE están asociados a un descenso dos triglicéridos, pero o seu efecto conxunto, pode incrementar os niveis de triglicéridos e polo tanto supor un risco cardiovascular destacado (P<0.01). [21]

Factores que modulan a actividade da ApoA1[editar | editar a fonte]

A produción de ApoA-I é inhibida polo calcitriol, e estimulada por todas a substancias que o antagonicen.[22]

O exercicio físico ou o tratamento con estatinas pode aumentar os niveis de HDL-C estimulando a produción de ApoA1, en función da presenza do polimorfismo do promotor G/A.[23]

Posibles interaccións[editar | editar a fonte]

O precursor da apolipoproteína A1, denominada APOA1BP, podería interaccionar coa Carbohydrate Kinase Domain Containing Protein. A relación destas dúas proteínas foi evidenciada por diversas técnicas de análise xenético.[24] O homólogo de CARKD en E. coli contén un dominio que non foi atopado en células eucarióticas. Este dominio posúe unha secuencia moi semellante a de APOA1BP. CARKD é unha proteína cunha función descoñecida e a día de hoxe non se sabe como interacciona con outras substancias.

Interaccións coñecidas[editar | editar a fonte]

A Apolipoproteína A1 é quen de interactuar con proteínas coma ABCA1,[25] GPLD1[26] e PLTP.[27]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Breslow JL, Ross D, McPherson J, Williams H, Kurnit D, Nussbaum AL, Karathanasis SK, Zannis VI (1982). "Isolation and characterization of cDNA clones for human apolipoprotein A-I". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79 (22): 6861–5. PMC 347233. PMID 6294659. doi:10.1073/pnas.79.22.6861. 
  2. Arinami T, Hirano T, Kobayashi K, Yamanouchi Y, Hamaguchi H (1990). "Assignment of the apolipoprotein A-I gene to 11q23 based on RFLP in a case with a partial deletion of chromosome 11, del(11)(q23.3----qter)". Hum. Genet. 85 (1): 39–40. PMID 1972696. 
  3. Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thornton SJ (2008). "Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: implications for drug discovery". Nature Reviews Drug Discovery 7 (1): 84–99. PMID 18079757. doi:10.1038/nrd2353. 
  4. Yui Y, Aoyama T, Morishita H, Takahashi M, Takatsu Y, Kawai C (1988). "Serum prostacyclin stabilizing factor is identical to apolipoprotein A-I (Apo A-I). A novel function of Apo A-I". J. Clin. Invest. 82 (3): 803–7. PMC 303586. PMID 3047170. doi:10.1172/JCI113682. 
  5. "Entrez Gene: APOA1 apolipoprotein A-I". 
  6. http://emedicine.medscape.com/article/121187-overview
  7. Dastani Z, Dangoisse C, Boucher B, Desbiens K, Krimbou L, Dufour R, Hegele RA, Pajukanta P, Engert JC, Genest J, Marcil M (2006). "A novel nonsense apolipoprotein A-I mutation (apoA-I(E136X)) causes low HDL cholesterol in French Canadians". Atherosclerosis 185 (1): 127–36. PMID 16023124. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2005.05.028. 
  8. Franceschini G, Sirtori M, Gianfranceschi G, Sirtori CR (1981). "Relation between the HDL apoproteins and AI isoproteins in subjects with the AIMilano abnormality". Metab. Clin. Exp. 30 (5): 502–9. PMID 6785551. doi:10.1016/0026-0495(81)90188-8. 
  9. Zhu X, Wu G, Zeng W, Xue H, Chen B (2005). "Cysteine mutants of human apolipoprotein A-I: a study of secondary structural and functional properties". J. Lipid Res. 46 (6): 1303–11. PMID 15805548. doi:10.1194/jlr.M400401-JLR200. 
  10. Chiesa G, Sirtori CR (2003). "Apolipoprotein A-I(Milano): current perspectives". Curr. Opin. Lipidol. 14 (2): 159–63. PMID 12642784. doi:10.1097/00041433-200304000-00007. 
  11. 11,0 11,1 "Apo A1-Milano Trial: Where are we now?". Cleveland Clinic. Consultado o 2008-07-26. 
  12. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, Eaton GM, Lauer MA, Sheldon WS, Grines CL, Halpern S, Crowe T, Blankenship JC, Kerensky R (2003). "Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial". JAMA 290 (17): 2292–300. PMID 14600188. doi:10.1001/jama.290.17.2292. 
  13. "Apo A-1 Milano". Cedars-Sinai Heart Institute. Consultado o 2016-04-05. 
  14. Singh P, Singh M, Kaur TP, Grewal SS (2007). "A novel haplotype in ApoAI-CIII-AIV gene region is detrimental to Northwest Indians with coronary heart disease". Int. J. Cardiol. 130 (3): e93. PMID 17825930. doi:10.1016/j.ijcard.2007.07.029. 
  15. Singh P, Singh M, Gaur S, Kaur T (2007). "The ApoAI-CIII-AIV gene cluster and its relation to lipid levels in type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease: determination of a novel susceptible haplotype". Diab Vasc Dis Res 4 (2): 124–9. PMID 17654446. doi:10.3132/dvdr.2007.030. 
  16. Vollbach H, Heun R, Morris CM, Edwardson JA, McKeith IG, Jessen F, Schulz A, Maier W, Kölsch H (2005). "APOA1 polymorphism influences risk for early-onset nonfamiliar AD". Ann. Neurol. 58 (3): 436–41. PMID 16130094. doi:10.1002/ana.20593. 
  17. Maezawa I, Jin LW, Woltjer RL, Maeda N, Martin GM, Montine TJ, Montine KS (2004). "Apolipoprotein E isoforms and apolipoprotein AI protect from amyloid precursor protein carboxy terminal fragment-associated cytotoxicity". J. Neurochem. 91 (6): 1312–21. PMID 15584908. doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02818.x. 
  18. Solomon A, Murphy CL, Kestler D, Coriu D, Weiss DT, Makovitzky J, Westermark P (2006). "Amyloid contained in the knee joint meniscus is formed from apolipoprotein A-I". Arthritis Rheum. 54 (11): 3545–50. PMID 17075859. doi:10.1002/art.22201. 
  19. Ma J, Liao XL, Lou B, Wu MP (2004). "Role of apolipoprotein A-I in protecting against endotoxin toxicity". Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai) 36 (6): 419–24. PMID 15188057. doi:10.1093/abbs/36.6.419. 
  20. Huang JT, Wang L, Prabakaran S, Wengenroth M, Lockstone HE, Koethe D, Gerth CW, Gross S, Schreiber D, Lilley K, Wayland M, Oxley D, Leweke FM, Bahn S (2007). "Independent protein-profiling studies show a decrease in apolipoprotein A1 levels in schizophrenia CSF, brain and peripheral tissues". Mol Psychiatry 13 (12): 1118. PMID 17938634. doi:10.1038/sj.mp.4002108. 
  21. SinghP, SinghM, Kaur T (2008). "Role of apolipoproteins E and A-I: Epistatic villains of triglyceride mediation in coronary heart disease.". Int J Cardiol 134 (3): 410–2. PMID 18378026. doi:10.1016/j.ijcard.2007.12.102. 
  22. Wehmeier K, Beers A, Haas MJ, Wong NC, Steinmeyer A, Zugel U, Mooradian AD (2005). "Inhibition of apolipoprotein AI gene expression by 1, 25-dihydroxyvitamin D3". Biochim. Biophys. Acta 1737 (1): 16–26. PMID 16236546. doi:10.1016/j.bbalip.2005.09.004. 
  23. Lahoz C, Peña R, Mostaza JM, Jiménez J, Subirats E, Pintó X, Taboada M, López-Pastor A (2003). "Apo A-I promoter polymorphism influences basal HDL-cholesterol and its response to pravastatin therapy". Atherosclerosis 168 (2): 289–95. PMID 12801612. doi:10.1016/S0021-9150(03)00094-7. 
  24. "STRING: Known and Predicted Protein-Protein Interactions". 
  25. Fitzgerald, Michael L; Morris Andrea L, Rhee Jeongmi S, Andersson Lorna P, Mendez Armando J, Freeman Mason W (2002). "Naturally occurring mutations in the largest extracellular loops of ABCA1 can disrupt its direct interaction with apolipoprotein A-I". J. Biol. Chem. (United States) 277 (36): 33178–87. ISSN 0021-9258. PMID 12084722. doi:10.1074/jbc.M204996200. 
  26. Deeg, M A; Bierman E L, Cheung M C (2001). "GPI-specific phospholipase D associates with an apoA-I- and apoA-IV-containing complex". J. Lipid Res. (United States) 42 (3): 442–51. ISSN 0022-2275. PMID 11254757. 
  27. Pussinen, P J; Jauhiainen M, Metso J, Pyle L E, Marcel Y L, Fidge N H, Ehnholm C (1998). "Binding of phospholipid transfer protein (PLTP) to apolipoproteins A-I and A-II: location of a PLTP binding domain in the amino terminal region of apoA-I". J. Lipid Res. (UNITED STATES) 39 (1): 152–61. ISSN 0022-2275. PMID 9469594. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]