Imidazol

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Imidazol
Fórmula estrutural completa Fórmula esquelética con números
Modelo de bólas e paus Modelo de recheo de espazos
Identificadores
Número CAS 288-32-4
PubChem 795
ChemSpider 773
Número CE 206-019-2
KEGG C01589
ChEBI CHEBI:16069
ChEMBL CHEMBL540
Número RTECS NI3325000
Imaxes 3D Jmol Image 1
Propiedades
Fórmula molecular C3H4N2
Masa molecular 68,077 g/mol
Aspecto sólido branco ou amarelo claro
Densidade 1,23 g/cm3, sólido
Punto de fusión 89–91 °C; 192–196 °F; 362–364 K
Punto de ebulición 256 °C; 493 °F; 529 K
Solubilidade en auga 633 g/L
Acidez (pKa) 6,95 (para o ácido conxugado) [1]
λmax 206 nm
Estrutura
Estrutura cristalina monoclínico
anel de 5 membros plano
Momento dipolar 3,61 D
Perigosidade
declaración de perigosidade GHS 302, 314, 360, 360D
declaración de precaución GHS 201, 280, 305+351+338, 310, 330 [2]
Principais perigos Corrosivo
Punto de inflamabilidade 146 °C; 295 °F; 419 K

Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

O imidazol é un composto orgánico coa fñormula C3N2H4. É un sólido branco ou incoloro soluble en auga, que produce unha disolución medianamente alcalina. En química, é un composto heterocíclico aromático, clasificado como un diazol e ten átomos de nitróxeno non adxacentes.

Moitos produtos naturais, especialmente alcaloides, conteñen o anel imidazol. Estes imidazois comparten o anel 1,3-C3N2 pero presentan diversos substituíntes. Este sistema anular está presente en importantes moléculas biolóxicas, como o aminoácido histidina e a hormona relacionada histamina. Moitos fármacos conteñen o anel imidazol, como certos antifúnxicos, a serie de antibióticos de nitroimidazol e o sedante midazolam.[3][4][5][6][7]

Cando se fusiona cun anel de pirimidina, forma unha purina, que é o composto heterocíclico que contén nitróxeno máis abondoso na natureza.[8]

O nome "imidazol" (imidazole) foi acuñado en 1887 polo químico alemán Arthur Rudolf Hantzsch (1857–1935).[9]

Estrutura e propiedades[editar | editar a fonte]

O imidazol é un anel de 5 membros plano. Pode existir en dúas formas tautoméricas, porque o hidróxeno pode unirse a calquera dos dous átomos de nitróxeno. O imidazol é un composto altamente polar, como evidencia o seu momento dipolar eléctrico de 3,67 D.[10] É moi soluble en auga. Clasifícase como composto aromático debido á presenza dun anel plano que contén 6 electróns π (un par de lectróns do átomo de nitróxeno protonado e un de cada un dos catro átomos restantes do anel).

Velaquí algunhas estruturas resonantes do imidazol:

Resonance-imidazole.svg

Anfoterismo[editar | editar a fonte]

O imidazol é anfótero. É dicir, pode funcionar como ácido ou coma base. Como ácido, o pKa do imidazol é 14,5, polo que é menos ácido que os ácidos carboxílicos, fenois e imidas, pero lixeiramente máis ácido que os alcohois. O protón ácido é o que está unido ao nitróxeno. A desprotonación dá lugar ao anión imidazol, que é simétrico. Como base, o pKa do ácido conxugado (citado como pKBH+ para evitar confusión entre os dous) é aproximadamente 7, polo que o imidaol é unhas sesenta veces máis básico que a piridina. O sitio básico é o nitróxeno co par solitario (e non unido ao hidróxeno). A protonación dá lugar ao catión imidazolio, que é simétrico.

Preparación[editar | editar a fonte]

O descubrimento do imidazol fíxoo en 1858 o químico xermano-británico Heinrich Debus, aínda que xa se descubriran antes na década de 1840 varios derivados do imidazol. O glioxal, o formaldehido e o amoníaco condénsanse para formar imidazol (glioxalina, como foi denominado orixinalmente).[11] Esta síntese, aínda que produce un rendemento relativamente baixo, aínda se usa para xerar imidazois C-substituídos.

Imidazole from glyoxal aldehyde ammonia.svg

Nunha modificación de microondas, os reactivos son bencilo, benzaldehido e amoníaco en ácido acético glacial, formando 2,4,5-trifenilimidazol ("lofina").[12]

O imidazol pode sintetizarse por numerosos métodos ademais de polo método de Debus. Moitas destas sínteses poden tamén aplicarse a imidazois substituídos variando os grupos funcionais nos reactivos. Estes métodos categorízanse normalmente polo número de compoñentes reactivos.

Un compoñente

O enlace (1,5) ou (3,4) pode formarse pola reacción dun imidato e un α-aminoaldehido ou α-aminoacetal. O exemplo de abaixo aplícase ao imidazol cando R1 = R2 = hidróxeno.

Formación dun enlace
Dous compoñentes

Os enlaces (1,2) e (2,3) poden formarse tratando un 1,2-diaminoalcano, a altas temperaturas, cun alcohol, aldehido, ou ácido carboxílico. Cómpre usar un catalizador deshidroxenante, como o platino en alúmina.

Formación de dous enlaces

Os enlaces (1,2) e (3,4) poden tamén formarse a partir de α-aminocetonas N-substituídas e formamida con calor. O produto será un imidazol 1,4-disubstituído, pero aquí como R1 = R2 = hidróxeno, o propio imidazol é o produto. O rendemento desta reacción é moderado, pero parece ser o método máis efectivo de obter unha substitución 1,4.

Formación de tres enlaces
Tres compoñentes

Este método ten bos rendementos para os imidazois substituídos. Unha adaptación do método de Debus, denomínase síntese de imadazol de Debus-Radziszewski. Os materiais de inicio son glioxal substituído, aldehido, amina e amoníaco ou sal de amonio.[13]

Imidazois Arduengo
Formación a partir doutros heterociclos

Pode sintetizarse imidazol por fotólise de 1-viniltetrazol. Esta reacción só dá un rendemento substancial se o 1-viniltetrazol se produce eficientemente a partir dun composto orgánico, como o 2-tributilestaniltetrazol. A reacción, que se mostra abaixo, produce imidazol cando R1 = R2 = R3 = hidróxeno.

Imidazole synthesis from vinyltetrazole.svg

O imidazol pode tamén formarse nunha reacción en fase de vapor. A reacción ocorre con formamida, etilenediamina e hidróxeno sobre platino en alúmina, e debe ter lugar entre 340 e 480 °C. Isto forma un produto de imidazol moi puro.

Reacción de Van Leusen[14]

A reacción de Van Leusen pode tamén empregarse para formar imidazois que empezan a partir de TosMIC (tosilmetil isocianuro) e unha aldimina. A síntese de imidazol de Van Leusen permite a preparación de imidazois a partir de aldiminas por reacción con TosMIC. A reacción foi posteriormente ampliada a unha síntese de dous pasos na cal a aldimina se xera in situ: a reacción de Van Leusen de tres compoñentes (vL-3CR).

Significado biolóxico e aplicacións[editar | editar a fonte]

O imidazol incorpórase a moléculas biolóxicas moi importantes. A máis frecuente é o aminoácido histidina, que ten unha cadea lateral imidazol. A histidina está presente en moitas proteínas e enzimas e desempeña un importante papel na estrutura e función de enlace da hemoglobina. Os compostos de histidina baseados no imidazol desempeñan unha importante función no tmponamento intracelular.[15] A histidina pode ser descarboxilada a histamina, que é tamén un composto biolóxico común. A histamina pode causar urticaria cando se produce durante as reaccións alérxicas. A relación entre a histidina e a histamina móstrase a continuación:

Histidine decarboxylase.svg

Unha das aplicacións do imidazol é na purificación de proteínas etiquedadas con histidina (His) en cromatografía de afinidade de metal inmobilizado (IMAC). O imidazol utilízase para eluír as proteínas etiquetadas unidas a ións níquel adheridos á superficie de esferas na columna de cromatografía. Pola columna pasa un exceso de imidazol, que despraza a etiqueta His da coordinación co níquel, liberando as proteínas etiquetadas con His.

O imidazol converteuse nunha parte importante de moitos fármacos. Os imidazois sintéticos están presentes en moitos funxicidas e medicamentos antifúnxicos, antiprotozoarios e antihipertensivos. O imidazol forma parte da molécula de teofilina, que se encontra nas follas e grans de café, que estimula o sistema nervioso central. Está presente tamén no medicamento anticanceroso mercaptopurina, que combate a leucemia ao interferir coas actividades do ADN.

Varios imidazois substituídos, como o clotrimazol, son inhibidores selectivos da óxido nítrico sintase, o que os converte en interesantes dianas de drogas nas inflamacións, enfermidades neurodexenerativas e tumores do sistema nervioso.[16][17] Outras actividades biolóxicas do farmacóforo imidazol están relacionadas coa regulación á baixa dos fluxos de Ca2+ K+ intracelulares e a interferencia co inicio da tradución.[18]

Derivados farmacéuticos[editar | editar a fonte]

Os derivados de imidazol substituídos son un valioso tratamento de moitas infeccións sistémicas fúnxicas.[19] Os imidazois pertencen á clase dos antifúnxicos de azol, entre os que están o cetoconazol, o miconazol e o clotrimazol.

Como comparación, outro grupo de azois é o dos triazois, que inclúe o fluconazol, itraconazol e voriconazol. A diferenza entre os imidazois e os triazois implica o mecanismo de inhibición do enzima citocromo P450. O N3 do composto imidazol únese ao áromo de ferro do hemo do citocromo P450 férrico, mentres que o N4 dos triazois únese ao grupo hemo. Os triazois teñen unha maior especificidade polo citocromo P450 que os imidazois, polo que son máis potentes que os imidazois.[20]

Algúns derivados de imidazois presentan efectos sobre os insectos, por exemplo o nitrato de sulconazol mostra un forte efecto anti-alimentación sobre a larva do escaravello australiano que dixire a queratina da especie Anthrenocerus australis, como tamén ten o nitrato de econazol sobre a couza da roupa Tineola bisselliella.[21]

Aplicacións industriais[editar | editar a fonte]

O imidazol foi amplamente utilizado como inhibidor da corrosión sobre ceertos metais de transición, como o cobre. É importante impedir a corrosión do cobre, especialmente en sistemas acuosos, onde a condutividade eléctrica do cobre diminúe debido á corrosión. Os imidazois poden tamén utilizarse como axentes para sintetizar zeollitas.

Moitos compostos de importancia industrial e tecnolóxica conteñen derivados do imidazol. O polibencimidazol (PBI) termoestable contén imidazol fusionado a un anel de benceno e enlazado ao benceno, e actúa como un retardante do lume. O imidazol pode encontrarse tamén en varios compostos usados en fotografía e electrónica.

Sales de imidazol[editar | editar a fonte]

Catión imidazolio simple

Os sales de imidazol, nos que o anel imidazol está no catión coñécense como sales de imidazolio (por exemplo, nitrato ou cloruro de imidazolio).[22] Estes sales fórmanse a partir da protonación ou substitución no nitróxeno do imidazol. Foron utilizados como líquidos iónicos e precursores de carbenos estables. Os sales nos que un imidazol desprotonado é un anión son tamén ben coñecidos; estes sales denomínanse imidazolatos (por exemplo, o imidazolato de sodio, NaC3H3N2).

Heterociclos relacionados[editar | editar a fonte]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Walba, H.; Isensee, R. W. (1961). "Acidity constants of some arylimidazoles and their cations". J. Org. Chem. 26 (8): 2789–2791. doi:10.1021/jo01066a039. 
  2. "Imidazole". 
  3. Karitzky, A. R.; Rees (1984). Comprehensive Heterocyclic Chemistry 5. pp. 469–498. 
  4. Grimmett, M. Ross (1997). Imidazole and Benzimidazole Synthesis. Academic Press. 
  5. Brown, E. G. (1998). Ring Nitrogen and Key Biomolecules. Kluwer Academic Press. 
  6. Pozharskii, A. F.; et al. (1997). Heterocycles in Life and Society. John Wiley & Sons. 
  7. Gilchrist, T. L. (1985). Heterocyclic Chemistry. Bath Press. ISBN 978-0-582-01421-3. 
  8. Rosemeyer, H. (2004). "The Chemodiversity of Purine as a Constituent of Natural Products". Chemistry & Biodiversity 1 (3): 361–401. PMID 17191854. doi:10.1002/cbdv.200490033. 
  9. Hantzsch, A. and Weber, J. H. (1887) "Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe)" (Sobre os compostos de tiazol (piridinas da serie do tiofeno), Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 20 : 3118–3132, see p. 3119. Ver tamén: Hantzsch, A. (1888) "Allegemeine Bemerkungen über Azole" (Observacións xerais sobre os azois), Annalen der Chemie, 249 : 1–6. Hantzsch propuxo unha reforma da nomenclatura dos compostos de azol, incluíndo unha proposta para chamar o anel heterocíclico C3H3(NH)N "imidazole" ; ver pp. 2 e 4.
  10. Christen, Dines; Griffiths, John H.; Sheridan, John (1981). "The Microwave Spectrum of Imidazole; Complete Structure and the Electron Distribution from Nuclear Quadrupole Coupling Tensors and Dipole Moment Orientation". Zeitschrift für Naturforschung A 36 (12): 1378–1385. Bibcode:1981ZNatA..36.1378C. doi:10.1515/zna-1981-1220. 
  11. Debus, Heinrich (1858). "Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Glyoxal" [On the reaction of ammonia upon glyoxal]. Annalen der Chemie und Pharmacie 107 (2): 199–208. doi:10.1002/jlac.18581070209.  Na p. 205: "Die gereinigte Substanz stellt das oxalsaure Salz einer Basis dar, die ich mit Glyoxalin bezeichenen werde." (A substancia purificada constitúe o sal oxálico dunha base, que designarei como "glioxalina".)
  12. Crouch, R. David; Howard, Jessica L.; Zile, Jennifer L.; Barker, Kathryn H. (2006). "Microwave-Mediated Synthesis of Lophine: Developing a Mechanism To Explain a Product". J. Chem. Educ. 83 (11): 1658. Bibcode:2006JChEd..83.1658C. doi:10.1021/ed083p1658. 
  13. Modelo:US patent reference
  14. Van Leusen, Albert M.; Wildeman, Jurjen; Oldenziel, Otto H. (1977). "Chemistry of sulfonylmethyl isocyanides. 12. Base-induced cycloaddition of sulfonylmethyl isocyanides to carbon, nitrogen double bonds. Synthesis of 1,5-disubstituted and 1,4,5-trisubstituted imidazoles from aldimines and imidoyl chlorides". Journal of Organic Chemistry 42 (7): 1153–1159. Bibcode:1977JOrgC..42.1153A. doi:10.1021/jo00427a012. 
  15. Hochachka, P. W.; Somero, G. N. (2002). Biochemical Adaptation: Mechanisms and Process in Physiological Evolution. New York: Oxford University Press. 
  16. Castaño, T.; Encinas, A.; Pérez, C.; Castro, A.; Campillo, N. E.; Gil, C. (2008). "Design, synthesis, and evaluation of potential inhibitors of nitric oxide synthase" (PDF). Bioorg. Med. Chem. (Submitted manuscript) 16 (11): 6193–6206. PMID 18477512. doi:10.1016/j.bmc.2008.04.036. hdl:10261/87090. 
  17. Bogle, R. G.; Whitley, G. S.; Soo, S. C.; Johnstone, A. P.; Vallance, P. (1994). "Effect of anti-fungal imidazoles on mRNA levels and enzyme activity of inducible nitric oxide synthase". Br. J. Pharmacol. 111 (4): 1257–1261. PMC 1910171. PMID 7518297. doi:10.1111/j.1476-5381.1994.tb14881.x. 
  18. Khalid, M. H.; Tokunaga, Y.; Caputy, A. J.; Walters, E. (2005). "Inhibition of tumor growth and prolonged survival of rats with intracranial gliomas following administration of clotrimazole". J. Neurosurg. 103 (1): 79–86. PMID 16121977. doi:10.3171/jns.2005.103.1.0079. 
  19. Leon Shargel. Comprehensive Pharmacy Review (6th ed.). p. 930. 
  20. Davis, Jennifer L.; Papich, Mark G.; Heit, Mark C. (2009). "Chapter 39: Antifungal and Antiviral Drugs". En Riviere, Jim E.; Papich, Mark G. Veterinary Pharmacology and Therapeutics (9th ed.). Wiley-Blackwell. pp. 1019–1020. ISBN 978-0-8138-2061-3. 
  21. Sunderland, M. R.; Cruickshank, R. H.; Leighs, S. J. (2014). "The efficacy of antifungal azole and antiprotozoal compounds in protection of wool from keratin-digesting insect larvae". Textile Res. J. 84 (9): 924–931. doi:10.1177/0040517513515312. 
  22. Zolfigol, Mohammad A.; Khazaei, Ardeshir; Moosavi-Zare, Ahmad R.; Zare, Abdolkarim; Kruger, Hendrik G.; Asgari, Zhila; Khakyzadeh, Vahid; Kazem-Rostami, Masoud (2012-04-06). "Design of Ionic Liquid 3-Methyl-1-sulfonic Acid Imidazolium Nitrate as Reagent for the Nitration of Aromatic Compounds by in Situ Generation of NO2 in Acidic Media". The Journal of Organic Chemistry 77 (7): 3640–3645. ISSN 0022-3263. PMID 22409592. doi:10.1021/jo300137w.