Canle de sodio

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.

As canles de sodio son proteínas integrais de membrana que forman canles iónicas que conducen ións sodio (Na+) a través da membrana plasmática da célula.[1][2] Pertencen á superfamilia de canles catiónicas.

Clasificación[editar | editar a fonte]

Clasifícanse en dous tipos:

Tipo de canle de sodio Sinónimos Causante
(factor que estimula a canle)
Canles de sodio reguladas por voltaxe "VGSCs"
"dependente de voltaxe"
"sensible á voltaxe"
"canle Nav" 		Cambio no potencial de membrana, que tamén se chama cambio de voltaxe
Canles de sodio reguladas por ligando LGSCs Unión de substancias como ligandos á canle
Canle de fuga de sodio
(Na+ leak channel) 		NALCN Non regulados, sempre abertos

Función[editar | editar a fonte]

En células excitables, como as neuronas, miocitos e certos tipos de células da glía, as canles de sodio son responsables da fase de ascenso do potencial de acción. Estas canles pasan por tres estados, chamados de repouso, activo e inactivo. Aínda que tanto o estado de repouso coma o inactivo non permiten que flúan os ións a través das canles, existen diferenzas con respecto á súa conformación estrutural.

Selectividade[editar | editar a fonte]

As canles de sodio son moi selectivas para o transporte de ións a través das membranas celulares. A alta selectividade con respecto ao ión sodio (Na+) conséguese de diversas maneiras. Todas implican a encapsulación do ión sodio nunha cavidade de tamaño específico dentro dunha molécula máis grande.[3]

Canles de sodio reguladas por voltaxe[editar | editar a fonte]

Estrutura[editar | editar a fonte]

Diagrama da subunidade α dunha canle de sodio sensible á voltaxe. G – glicosilación, P – fosforilación, S – selectividade iónica, I – inactivación. As cargas positivas (+) en S4 son importantes para percibir a voltaxe transmembrana.[4]

As canles de sodio constan de grandes subunidades alfa que se asocian con proteínas accesorias, como as subunidades beta. Unha subunidade alfa forma a parte central da canle e funciona por si mesma. Cando a célula expresa a proteína da subunidade alfa, esta por si soa pode formar un poro na membrana celular que conduza Na+ de maneira dependente de voltaxe, incluso se non se expresan as subunidades beta ou outras proteínas moduladoras. Cando as proteínas accesorias se ensamblan con subunidades α, o complexo regulador pode presentar unha dependencia á alteración da voltaxe e localización celular.

A subunidade alfa consta de catro dominios repetidos, denominados do I ao IV, cada un dos cales contén seis segmentos que abranguen todo o grosor da membrana, denominados de S1 a S6. O segmento altamente conservado S4 actúa como sensor de voltaxe da canle. A sensibilidade á voltaxe desta canle débese a aminoácidos con carga positiva localizados cada tres residuos.[5] Cando son estimulados por un cambio na voltaxe transmembrana, este segmento móvese cara ao lado extracelular da membrana celular, permitindo que a canle se faga permeable aos ións. Os ións son transportados a través da cavidade do poro central, a cal consiste en dúas grandes rexións. A porción máis externa (é dicir, máis extracelular) do poro está formada polos "bucles P" (a rexión entre S5 e S6) dos catro dominios. Esta rexión é a parte máis estreita do poro e é responsable da súa selectividade aos ións. A porción interna (é dicir, máis citoplásmica) do poro é a porta do poro e está formada pola combinación dos segmentos S5 e S6 dos catro dominios. O dominio do poro tamén presenta túneles laterais ou fenestracións que discorren perpendicularmente ao eixe do poro. Propúxose que estas fenestracións que conectan a cavidade central coa membrana son importantes para a accesibilidade de fármacos.[6][7][8]

En canles de sodio de mamíferos, a rexión que enlaza os dominios III e IV é tamén importante para a función da canle. Este enlazador DIII-IV é responsble de calzar como unha cuña a porta do poro deixándoa pecahada despois da abertura da canle, inactivándoa.[9]

Funcionamento da porta[editar | editar a fonte]

As canles de Na+ dependentes de voltaxe teñen tres estados conformacionais: pechado, aberto e inactivado. As transicións entres estes estados denomínanse activación/deactivación (entre aberto e pechado, respectivamente), inactivación/reactivación (entre inactivado e aberto, respectivamente), e recuperación da inactivación/inactivación do estado pechado (entre o inactivado e pechado, respectivamente). Os estados pechado e inactivado son impermeables aos ións.

Antes de que ocorra un potencial de acción nunha neurona, a membrana axonal está no seu potencial de repouso normal, uns −70 mV na maioría das neuronas humanas, e as canles de Na+ están no seu estado desactivado, bloqueados no lado extracelular polas súas portas de activación. En resposta a un incremento do potencial de membrana duns −55 mV (neste caso, causado por un potencial de acción), as portas de activación ábrense, permitindo que os ións Na+ cargados positivamente flúan ao interior da neurona a través das canles, e causando que a voltaxe a través da membrana neuronal se incremente a +30 mV en neuronas humanas. Como a voltaxe a través da membrana é inicialmene negativa, xa que a súa voltaxe aumenta a cero e a máis de cero (desde −70 mV no repouso a un máximo de +30 mV), dise que se despolariza. Este incremento de voltaxe constitúe a fase de ascenso do potencial de acción.

Potencial de acción Potencial de membrana Potencial diana Estado diana da porta Estado diana da neurona
Repouso −70 mV −55 mV Desactivado → Activado Polarizado
Aumento −55 mV 0 mV Activado Polarizado → Despolarizado
Aumento 0 mV +30 mV Activado → Inactivado Despolarizado
Caída +30 mV 0 mV Inactivado Despolarizado → Repolarizado
Caída 0 mV −70 mV Inactivado Repolarizado
Disparo curto (undershot) −70 mV −75 mV Inactivado → Desactivado Repolarizado → Hiperpolarizado
Rebote −75 mV −70 mV Desactivado Hiperpolarizado → Polarizado

No pico do potencial de acción cando entrou suficiente Na+ na neurona e o potencial de membrana é suficientemente alto, as canles de Na+ inactívanse eles mesmas ao pecharen as súas portas de inactivación. A porta de inactivación pode considerarse como un "tapón" amarrado aos dominios III e IV da subunidade alfa intracelular da canle. O peche da porta de inactivación causa que pare o fluxo de Na+ a través da canle, o cal, á súa vez, causa que o potencial de membrana deixe de aumentar. O peche da porta de inactivación crea un período refractario en cada canle de Na+. Este período refractario elimina a posibilidade de que un potencial de acción se mova en dirección oposta de regreso ao soma neuronal. Coa súa porta de inactivación pechada, a canle dise que está inactivada. Como a canle de Na+ xa non contribúe ao potencial de membrana, o potencial decrece ao seu potencial de repouso a medida que a neurona se despolariza e seguidamente hiperpolarízase ela mesma, e así contribúe á fase de caída do poitencial de acción. O período refractario de cada canle é, pois, vital para propagar o potencial de acción unidireccionalmente ao longo dun axón para unha correcta comunicación entre as neuronas.

Cando a voltaxe da membrana é suficientemente baixa, a porta de inactivación reábrese e a porta de activación péchase nun proceso chamado desinactivación. Coa porta de activación pechada e a porta de inactivación aberta, a canle de Na+ está unha vez máis no estado desactivado, e está lista para participar noutro potencial de acción.

Cando calquera tipo de canle iónica non se inactiva a si mesma, dise que está activa persistentemente (ou tonicamente). Agúns tipos de canles ionicas están activas persistentemente de forma natural. Porén, mutacións xenéticas que causan a actividade persistente noutras canles poden causar enfermidades ao crearen unha actividade excesiva de certo tipos de neuronas. As mutacións que interfiren coa inactivación da canle de Na+ poden contribuír a doenzas cardiovasculares ou ataques epilépticos por correntes de ventá, que poden causar que as céluls musculares ou nerviosas queden sobreexcitadas.

Modelo do comportamento das portas[editar | editar a fonte]

O comportamento temporal das canles de Na+ pode ser modelizado por un esquema markoviano ou polo formalismo de tipo Hodgkin–Huxley. No esquema anterior, cada canle ocupa un estado distintivo con ecuacións diferenciais que describen as transicións entre os estados; no último, as canles son tratadas como unha poboación que é afectada por tres variables independentes de funcionamento das portas. Cada unha destas variables pode acadar un valor entre 1 (completamente permeable aos ións) e 0 (completamente non permeable); o produto destes variables dá a porcentaxe de canles condutores.

Impermeabilidade a outros ións[editar | editar a fonte]

O poro das canles de sodio contén un filtro selectivo feito de residuos de aminoácidos cargados negativamente, que atraen o ión Na+ positivo e manteñen fóra ións cargados negativamente como o cloruro. O fluxo de catións nunha parte máis constrinxida do poro que ten unha largura de 0,3 por 0,5 nanómetros, que ten xusto a largura suficiente para permitir que pasen ao través un só ión Na+ cunha molécula de auga asociada. O ión K+, que é mís grande, non pode pasar a través desta área. Os ións de diferentes tamaños tampouco poden interacionar cos residuos de ácido glutámico cargados negativamente que tapizan o poro. [Cómpre referencia]

Diversidade[editar | editar a fonte]

As canles de sodio dependentes de voltaxe constan normalmente dunha subunidade alfa que forma o poro de condución do ión e unha ou dúas subunidades beta que teñen varias funcións, incluíndo a modulación do comportamento das portas da canle.[10] A expresión só da subunidade alfa é dabondo para producir unha canle funcional.

Subunidades alfa[editar | editar a fonte]

A familia das canles de sodio comprende 9 membros coñecidos, cunha identidade de aminoácido de >50 % nos segmentos transmembrana e rexións bucle extracelulares. Actualmente existe unha nomenclatura estándar para as canles de sodio utilizada pola IUPHAR.[11]

As proteínas destas canles denomínanse de Nav1.1 a Nav1.9. Os nomes dos xenes denomínanse de SCN1A a SCN5A e despois de SCN8A a SCN11A.[11] O "décimo membro", o Nax, non actúa de maneira dependente de voltaxe. Ten unha estrutura global vagamente similar, pero non se sabe moito da súa función real, á parte de que tamén está asociado con subunidades beta.[12]

As relacións evolutivas probables entre estas canles, baseadas na semellanza das súas secuencias de aminoácidos, móstrase na figura 1. Cada tipo de canle de sodio distínguese non só por diferenzas nas súas secuencias senón tamén pola súa cinética e perfís de expresión. Algúns destes datos resúmense na táboa 1 seguinte.

Táboa 1. Nomenclatura e algunhas patoloxías das subunidades alfa de canles de sodio dependentes de voltaxe
Nome da proteína Xene Perfil de expresión Canalopatías humanas asociadas
Nav1.1 SCN1A neuronas centrais, neuronas periféricas e cardiomiocitos epilepsia febril, epilepsia xeneralizada con ataques febrís + (GEFS+), síndrome de Dravet (tamén chamado epilepsia miclónica grave da infancia ou SMEI), SMEI ao límite (SMEB), síndrome de West (tamén coñecido como espasmos infantís), síndrome de Doose (tamén coñecido como epilepsia astática miclónica), epilepsia infantil intratable con atques tónico-clónicos xeneralizados (ICEGTC), síndrome de Panayiotopoulos, migrañas hemipléxicas familiares (FHM), autismo familiar, encefalite de Rasmussens e síndrome de Lennox-Gastaut[13]
Nav1.2 SCN2A neuronas centrais, neuronas periféricas ataques febrís herdados, epilepsia e trastorno do espectro autista
Nav1.3 SCN3A neuronas centrais, neuronas periféricas e miocitos cardíacos epilepsia, dor, malformacións cerebrais[14][15]
Nav1.4 SCN4A músculo esquelético parálise periódica hipercalémica, paramiotonia conxénita e miotonía agravada polo potasio
Nav1.5 SCN5A cardiomiocitos, células do músculo esquelético non innervadas, neuronas centrais, células do músculo liso gastrointestinal e células intersticiais de Cajal Cardíaco: síndrome da QT longa tipo 3, síndrome de Brugada, enfermidade cardíaca progresiva, fibrilación auricular familiar e fibrilación ventricular idiopática;[16]

Gastrointestinal: síndrome do intestino irritable;[17]

Nav1.6 SCN8A neuronas centrais, ganglios da raíz dorsal, neuronas periféricas, corazón, células da glía Epilepsia,[18] ataxia, distonía, tremor[19]
Nav1.7 SCN9A ganglios da raíz dorsal, neuronas simpáticas, células de Schwann e células neuroendócrinas eritromelalxia, PEPD, insensibilidade á dor asociada a canalopatía[14] e unha forma descuberta recentemente de fibromialxia incapacitante (polimorfismo rs6754031)[20]
Nav1.8 SCN10A ganglios da raíz dorsal dor,[14] trastornos neuropsiquiátricos
Nav1.9 SCN11A ganglios da raíz dorsal dor[14]
Nax SCN7A corazón, útero, músculo esquelético, astrocitos, células do ganglio da raíz dorsal ningunha coñecida

Subunidades beta[editar | editar a fonte]

As subunidades beta da canle de sodio son glicoproteínas transmembrana de tipo 1 cun N-terminal extracelular e un C-terminal citoplasmático. Como membros da superfamilia das Ig, as subunidades beta conteñen un bucle Ig en V prototípico no seu dominio extracelular. Non comparten ningunha homoloxía coas súas contrapartes das canles de calcio e potasio,[21] senón que son homólogas das moléculas de adhesión celular neurais (CAMs) e da gran familia das CAMs L1. Hai catro betas distintas nomeadas por orde de descubrimento: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B (táboa 2). A beta 1 e beta 3 interaccionan coa subunidade alfa non covalentemente, mentres que a beta 2 e beta 4 asócianse coa alfa por medio dunha ponte disulfuro.[22] As canles de sodio é máis probable que permanezan abertas no potencial de membrana sublimiar cando interaccionan con toxinas beta, o cal á súa vez induce unha sensación inmediata de dor.[23]

Papel das subunidades beta como moléculas de adhesión celular[editar | editar a fonte]

As subunidades beta das canles de sodio, ademais de regularen a apertura das canles, tamén modulan a expresión das canles e forman enlaces co citoesqueleto intracelular por medio da anquirina e a espectrina.[10][24][25] As canles de sodio dependentes de voltaxe tamén se ensamblan con outras diversas proteínas, como as proteínas FHF (factor homólogo do factor de crecemento de fibroblastos), calmodulina, quinases citoesqueléticas ou regulatorias,[26][10][27][28][29] que forman un complexo coas canles de sodio, influíndo na súa expresión e/ou función. Varias subunidades beta interaccionan cunha ou máis moléculas da matriz extracelular. A contactina, que tamén se coñece como F3 ou F11, asóciase coa beta 1 como se demostra por co-inmunoprecipitación.[30] As repeticións similares á fibronectina (FN), as repeticións de tenascina-C e tenascina-R únense con beta 2, a diferenza das repeticións similares ao factor de crecemento epidérmico (EGF) que repelen beta 2.[31] Unha desintegrina e metaloproteínase (ADAM) 10 desprende o ectodominio de beta 2 posiblemente inducindo o brote das neuritas.[32] A beta 3 e a beta 1 únense á neurofascina nos nodos de Ranvier das neuronas en desenvolvemento.[33]

Táboa 2. Nomenclatura e algunhas patoloxías das subunidades beta das canles de sodio dependentes de voltqxe
Nome da proteína Xene Ensámbalse con Perfil de expresión Canalopatías humanas asociadas
Navβ1 SCN1B de Nav1.1 a Nav1.7 neuronas centrais, neuronas periféricas, músculo esquelético, corazón, glía epilepsia (GEFS+), síndrome de Brugada[34]
Navβ2 SCN2B Nav1.1, Nav1.2, de Nav1.5 a Nav1.7 neuronas centrais, neuronas periféricas, corazón, glía síndrome de Brugada[34]
Navβ3 SCN3B Nav1.1 a Nav1.3, Nav1.5 neuronas centrais, glándula adrenal, riles, neuonas periféricas síndrome de Brugada[34]
Navβ4 SCN4B Nav1.1, Nav1.2, Nav1.5 corazón, músculo esquelético, neuronas centrais e periféricas ningunha coñecida

Canles de sodio reguladas por ligando[editar | editar a fonte]

As canles de sodio reguladas ou dependentes de ligando son activadas pola unión dun ligando en vez de por un cambio no potencial de membrana.

Atópanse por exemlo na unión neuromuscular como receptores nicotínicos, onde os ligandos son moléculas de acetilcolina. A maioría das canles deste tipo son permeables ao potasio nalgún grao ademais de ao sodio.

Papel nos potenciais de acción[editar | editar a fonte]

As canles de sodio reguladas por voltaxe xogan un importante papel nos potenciais de acción. Se se abren suficientes canles cando hai un cambio no potencial de membrana da célula, un pequeno pero significativo número de ións Na+ móvense ao interior da célula a favor do seu gradiente electroquímico, despolarizando máis a célula. Así, cantas máis canles de Na+ están localizadas nunha rexión da membrana celular, máis rápido se propagará o potencial de acción e máis excitable será esa área da célula. Este é un exemplo dun bucle de retroalimentación positivo. A capacidade destas canles de asumir un estado pechado inactivado causa o período refractario e é esencial para a propagación dos potenciais de acción ao longo do axón.

As canles de Na+ tanto se abren coma se pechan máis rapidamente que as canles de K+, producindo un influxo de cargas positivas (entrada de Na+) cara ao inicio do potencial de acción e un efluxo (saída de K+) cara ao fin.

Por outra parte, as canles de sodio reguladas por ligando, crean en primeiro lugar o cambio no potencial de membrana, en resposta á unión a ela dunha molécula dun ligando. As canles de fuga de sodio contribúen adicionalmente á regulación do potencial de acción ao modular o potencial de repouso (e, á súa vez, a excitabilidade) dunha célula.[35]

Modulación farmacolóxica[editar | editar a fonte]

Bloqueantes[editar | editar a fonte]

Activadores[editar | editar a fonte]

As seguintes substancias naturais activan persistentemente (abren) as canles de sodio:

Moificadores da apertura das canles[editar | editar a fonte]

As seguintes toxinas modifican a apertura das canles de sodio:

Canle de fuga de sodio (NALCN)[editar | editar a fonte]

As canles de fuga de sodio (NALCN , do inglés sodium leak channels) non mostran ningunha regulación da apertura por voltaxe ou ligando. En vez diso, están sempre abertas ou deixando "fugarse" unha pequena corrente retrógrada para regular o potencial de membrana de repouso dunha neurona.[35] Na maioría dos animais, un só xene codifica a proteína NALCN (proteína da canle de fuga de sodio, non selectiva).[38]

Diferenzas estruturais e funcionais[editar | editar a fonte]

Malia seguir a mesma estrutura básica que as outras canles de sodio, o NALCN non é sensible aos cambios de voltaxe. O dominio transmembrana S4 sensible á voltaxe do NALCN ten poucos aminoácidos cargados positivamente (13 en vez dos 21 que ten a canle dependente de voltaxe), o que posiblemente explica a súa insensibilidade á voltaxe.[35] O NALCN é tamén moito menos selectivo para os ións Na+ e é permeable ao Ca2+ e ao K+. O motivo de aminoácidos EEKE no dominio do filtro do poro do NALCN é similar tanto ao motivo EEEE da canle de calcio dependente de voltaxe coma ao motivo DEKA da canle de sodio dependente de voltaxe, o que seguramente explica a súa falta de selectividade.[38]

O NALCN non é bloqueado por moitos bloqueantes comúns das canles de sodio, incluíndo a tetrodotoxina. O NALCN é bloqueado non especificamente polo Gd3+ e o verapamil.[39] A substancia P e a neurotensina activan ambos as quinases da familia Src por medio dos seus respectivos GPCRs (independente das proteínas G acopladas), que á súa vez incrementa a permeabilidade do NALCN por activación de UNC80.[40] A acetilcolina pode tamén incrementar a actividade do NALCN a través dos receptores de acetilcolina muscarínicos M3.[41] Niveis máis altos de Ca2+ extracelular diminúen a permeabilidade do NALCN ao activaren o CaSR, que inhibe UNC80.[42]

Complexo proteico[editar | editar a fonte]

Os complexos de NALCN coas proteínas UNC79, UNC80 e FAM155A.[43][44][45] O UNC79 parece estar ligado á estabilidade na membrana do NALCN e ao enlace con UNC80.[44] A proteína UNC80 realiza a modulación química do NALCN por moitas vías.[35][42][41][40] A FAM155A axuda ao pregamento de proteínas no retículo endoplasmático, no transporte de chaperonas ao axón e contribúe á estabilidade da membrana.[45]

Función biolóxica[editar | editar a fonte]

O potencial de membrana de repouso dunha neurona é xeralmente de -60mV a -80mV, impulsado principalmente polo potencial de K+ a -90mV. A despolarización desde o potencial de K+ débese fundamentalmente a unha pequena corrente de fuga de Na+. Un 70 % desta corrente pasa polo NALCN.[39] Incrementar a permeabilidade do NALCN rebaixa o potencial de membrana de repouso, levándoo máis preto do desencadeamento dun potencial de acción (-55mV), aumentando así a excitabilidade dunha neurona.

Papel en patoloxías[editar | editar a fonte]

As mutacións no NALCN causan alteracións graves do ritmo respiratorio en ratos[39] e alteración da locomoción circadiana en moscas.[46] As mutacións no NALCN foron tamén ligadas a múltiples trastornos de desenvolvemento graves[47] e distonía cervical.[48] A esquizofrenia e o trastorno bipolar están tamén ligados a mutacións no NALCN.[49]

Modulación polo pH[editar | editar a fonte]

Os cambios no pH do sangue e dos tecidos acompañan as condicións fisiolóxicas e fisiopatolóxicas como o exercicio, isquemia cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico e inxestión de cocaína. Estas condicións sábese que desencadean os síntomas de enfermidades eléctricas en pacientes que teñen mutacións nas canles de sodio. Os protóns (H+) causan un conxunto diverso de cambios á apertura das canles de sodio, que xeralmente orixinan un incremento na amplitude da corrente de sodio transitoria e un incremento da fracción de canles non inactivantes polas que pasan correntes persistentes. Estes efectos son compartidos con mutantes causantes de doenzas no tecido neuronal, cardíaco e muscular esquelético e poden estar agravados en mutantes que producen unha maior sensibilidade aos protóns nas canles de sodio, o que suxire un papel dos protóns no desencadeamento de síntomas agudos das enfermidades eléctricas.[50]

Mecanismos moleculares do bloqueo de protóns[editar | editar a fonte]

Datos dunha canle individual de cardiomiocitos mostraron que os protóns poden diminuír a condutancia de canles de sodio individuais.[51] O filtro de selectividade da canle de sodio está composto por un só residuo en cada un dos catro bucles-poro dos catro dominios funcionais. Estes catro residuos coñécense como motivo DEKA.[52] A taxa de permeación do sodio a través da canle de sodio estádeterminada por catro residuos de carboxilato, o motivo EEDD, que constitúe o anel cargado externo.[52] A protonación destes carboxilatos é un dos principais impulsores do bloqueo de protóns nas canles de sodio, aínda que hai outros residuos que tamén contribúen á sensibilidade do pH.[53] Un de tales residuos é C373 na canle de sodio cardíaca, que o fai a canle de sodio máis sensible ao pH entre todas as canles de sodio estudadas ata agora.[54]

Modulación polo pH da apertura das canles de sodio[editar | editar a fonte]

Como a canle de sodio cardíaca é a canle de sodio sensible ao pH, a maioría do que se sabe está baseado nesta canle. A redución do pH extracelular despolariza a dependencia á voltaxe da activación e inactivación a potenciais máis positivos. Isto indica que durante as actividades que fan diminuír o pH do sangue, como o exercicio, a probabilidade da activación e inactivación das canles é a potenciais de membrana moito máis positivos, o cal pode causar posibles efectos adversos.[55] As canles de sodio expresadas en fibras do músculo esquelético evolucionaron a canles relativamente insensibles ao pH. Suxeriuse que isto é un mecanismo protector contra unha posible sobre- ou sub-excitabilidade dos músculos esqueléticos, a medida que os niveis de pH son moi susceptibles ao cambio durante o movemento.[56][57] Recentemente, demostrouse que unha mutación de síndrome mesturada que causa parálise periódica e miotonía na canle de sodio esquelética orixina sensibilidade ao pH nesta canle, facendo que a apertura desta canle similar á do subtipo cardíaco.[58]

Modulación polo pH nos subtipos estudados ata agora[editar | editar a fonte]

Os efectos da protonación foron caracterizados en Nav1.1–Nav1.5. Entre estas canles, a Nav1.1–Nav1.3 e Nav1.5 mostran unha dependencia da voltaxe despolarizada da activación, mentres que a activación en Nav1.4 permanece insensible á acidose. A dependencia da voltaxe da inactivación rápida do estado estacionario non cambia en Nav1.1–Nav1.4, pero a inactivación rápida do estado estacionario en Nav1.5 está despolarizada. Por tanto, entre as canles de sodio que foron estudadas ata agora, a Nav1.4 é o subtipo que é menos sensible aos protóns e a Nav1.5 é o que máis.[59]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ Jessell TM, Kandel ER, Schwartz JH (2000). Principles of Neural Science (4th ed.). Nova York: McGraw-Hill. pp. 154–69. ISBN 978-0-8385-7701-1. 
  2. ↑ Bertil Hillel (2001). Ion Channels of Excitable Membranes (3ª ed.). Sunderland, Mass: Sinauer. pp. 73–7. ISBN 978-0-87893-321-1. 
  3. ↑ Lim, Carmay; Dudev, Todor (2016). "Chapter 10. Potassium Versus Sodium Selectivity in Monovalent Ion Channel Selectivity Filters". En Astrid, Sigel; Helmut, Sigel; Roland K.O., Sigel. The Alkali Metal Ions: Their Role in Life. Metal Ions in Life Sciences 16. Springer. pp. 325–347. PMID 26860305. doi:10.1007/978-3-319-21756-7_9. 
  4. ↑ Yu FH, Catterall WA (2003). "Overview of the voltage-gated sodium channel family". Genome Biology 4 (3): 207. PMC 153452. PMID 12620097. doi:10.1186/gb-2003-4-3-207. 
  5. ↑ Nicholls, Martin, Fuchs, Brown, Diamond, Weisblat. (2012) "From Neuron to Brain," 5ª ed. px. 86
  6. ↑ Hille, B. (1977) Local Anesthetics: Hydrophilic and Hydrophobic Pathways for the Drug-Receptor Reaction. The Journal of General Physiology, 69, 497-515. http://dx.doi.org/10.1085/jgp.69.4.497
  7. ↑ Gamal El-Din, Tamer M., et al. "Fenestrations control resting-state block of a voltage-gated sodium channel." Proceedings of the National Academy of Sciences 115.51 (2018): 13111-13116. https://doi.org/10.1073/pnas.1814928115
  8. ↑ Tao, Elaine, and Ben Corry. "Characterizing fenestration size in sodium channel subtypes and their accessibility to inhibitors." Biophysical Journal 121.2 (2022): 193-206. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2021.12.025
  9. ↑ Yan, Zhen, et al. "Structure of the Nav1. 4-β1 complex from electric eel." Cell 170.3 (2017): 470-482. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.06.039
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Isom LL (febreiro de 2001). "Sodium channel beta subunits: anything but auxiliary". The Neuroscientist 7 (1): 42–54. PMID 11486343. doi:10.1177/107385840100700108. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (decembro de 2005). "International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels". Pharmacological Reviews 57 (4): 397–409. PMID 16382098. doi:10.1124/pr.57.4.4. 
  12. ↑ Noland, Cameron L.; Chua, Han Chow; Kschonsak, Marc; Heusser, Stephanie Andrea; Braun, Nina; Chang, Timothy; Tam, Christine; Tang, Jia; Arthur, Christopher P.; Ciferri, Claudio; Pless, Stephan Alexander; Payandeh, Jian (17 de marzo de 2022). "Structure-guided unlocking of NaX reveals a non-selective tetrodotoxin-sensitive cation channel". Nature Communications 13 (1): 1416. PMC 8931054. PMID 35301303. doi:10.1038/s41467-022-28984-4. 
  13. ↑ Lossin C. "SCN1A infobase". Arquivado dende o orixinal o 2011-07-21. Consultado o 2009-10-30. compilation of genetic variations in the SCN1A gene that alter the expression or function of Nav1.1 
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 14,3 Bennett DL, Clark AJ, Huang J, Waxman SG, Dib-Hajj SD (abril de 2019). "The Role of Voltage-Gated Sodium Channels in Pain Signaling". Physiological Reviews 99 (2): 1079–1151. PMID 30672368. doi:10.1152/physrev.00052.2017. 
  15. ↑ Smith RS, Kenny CJ, Ganesh V, Jang A, Borges-Monroy R, Partlow JN, et al. (setembro de 2018). "V1.3) Regulation of Human Cerebral Cortical Folding and Oral Motor Development". Neuron 99 (5): 905–913.e7. PMC 6226006. PMID 30146301. doi:10.1016/j.neuron.2018.07.052. 
  16. ↑ Chockalingam P, Wilde A (setembro de 2012). "The multifaceted cardiac sodium channel and its clinical implications". Heart 98 (17): 1318–24. PMID 22875823. doi:10.1136/heartjnl-2012-301784. 
  17. ↑ Beyder A, Mazzone A, Strege PR, Tester DJ, Saito YA, Bernard CE, Enders FT, Ek WE, Schmidt PT, Dlugosz A, Lindberg G, Karling P, Ohlsson B, Gazouli M, Nardone G, Cuomo R, Usai-Satta P, Galeazzi F, Neri M, Portincasa P, Bellini M, Barbara G, Camilleri M, Locke GR, Talley NJ, D'Amato M, Ackerman MJ, Farrugia G (xuño de 2014). "Loss-of-function of the voltage-gated sodium channel NaV1.5 (channelopathies) in patients with irritable bowel syndrome". Gastroenterology 146 (7): 1659–1668. PMC 4096335. PMID 24613995. doi:10.1053/j.gastro.2014.02.054. 
  18. ↑ Butler KM, da Silva C, Shafir Y, Weisfeld-Adams JD, Alexander JJ, Hegde M, Escayg A (xaneiro de 2017). "De novo and inherited SCN8A epilepsy mutations detected by gene panel analysis". Epilepsy Research 129: 17–25. PMC 5321682. PMID 27875746. doi:10.1016/j.eplepsyres.2016.11.002. 
  19. ↑ Meisler MH, Kearney JA (agosto de 2005). "Sodium channel mutations in epilepsy and other neurological disorders". The Journal of Clinical Investigation 115 (8): 2010–7. PMC 1180547. PMID 16075041. doi:10.1172/JCI25466. 
  20. ↑ Vargas-Alarcon G, Alvarez-Leon E, Fragoso JM, Vargas A, Martinez A, Vallejo M, Martinez-Lavin M (febreiro de 2012). "A SCN9A gene-encoded dorsal root ganglia sodium channel polymorphism associated with severe fibromyalgia". BMC Musculoskeletal Disorders 13: 23. PMC 3310736. PMID 22348792. doi:10.1186/1471-2474-13-23. 
  21. ↑ Catterall WA (abril de 2000). "From ionic currents to molecular mechanisms: the structure and function of voltage-gated sodium channels". Neuron 26 (1): 13–25. PMID 10798388. doi:10.1016/S0896-6273(00)81133-2. 
  22. ↑ Isom LL, De Jongh KS, Patton DE, Reber BF, Offord J, Charbonneau H, Walsh K, Goldin AL, Catterall WA (maio de 1992). "Primary structure and functional expression of the beta 1 subunit of the rat brain sodium channel". Science 256 (5058): 839–42. Bibcode:1992Sci...256..839I. PMID 1375395. doi:10.1126/science.1375395. 
  23. ↑ "Blackboard Server Unavailable" (PDF). blackboard.jhu.edu. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 29 de xaneiro de 2023. Consultado o 2020-07-16. 
  24. ↑ Malhotra JD, Kazen-Gillespie K, Hortsch M, Isom LL (abril de 2000). "Sodium channel beta subunits mediate homophilic cell adhesion and recruit ankyrin to points of cell-cell contact". The Journal of Biological Chemistry 275 (15): 11383–8. PMID 10753953. doi:10.1074/jbc.275.15.11383. 
  25. ↑ Malhotra JD, Koopmann MC, Kazen-Gillespie KA, Fettman N, Hortsch M, Isom LL (xullo de 2002). "Structural requirements for interaction of sodium channel beta 1 subunits with ankyrin". The Journal of Biological Chemistry 277 (29): 26681–8. PMID 11997395. doi:10.1074/jbc.M202354200. 
  26. ↑ Cantrell AR, Catterall WA (xuño de 2001). "Neuromodulation of Na+ channels: an unexpected form of cellular plasticity". Nature Reviews. Neuroscience 2 (6): 397–407. PMID 11389473. doi:10.1038/35077553. 
  27. ↑ Shah BS, Rush AM, Liu S, Tyrrell L, Black JA, Dib-Hajj SD, Waxman SG (agosto de 2004). "Contactin associates with sodium channel Nav1.3 in native tissues and increases channel density at the cell surface". The Journal of Neuroscience 24 (33): 7387–99. PMC 6729770. PMID 15317864. doi:10.1523/JNEUROSCI.0322-04.2004. 
  28. ↑ Wittmack EK, Rush AM, Craner MJ, Goldfarb M, Waxman SG, Dib-Hajj SD (xullo de 2004). "Fibroblast growth factor homologous factor 2B: association with Nav1.6 and selective colocalization at nodes of Ranvier of dorsal root axons". The Journal of Neuroscience 24 (30): 6765–75. PMC 6729706. PMID 15282281. doi:10.1523/JNEUROSCI.1628-04.2004. 
  29. ↑ Rush AM, Wittmack EK, Tyrrell L, Black JA, Dib-Hajj SD, Waxman SG (maio de 2006). "Differential modulation of sodium channel Na(v)1.6 by two members of the fibroblast growth factor homologous factor 2 subfamily". The European Journal of Neuroscience 23 (10): 2551–62. PMID 16817858. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04789.x. 
  30. ↑ Kazarinova-Noyes K, Malhotra JD, McEwen DP, Mattei LN, Berglund EO, Ranscht B, Levinson SR, Schachner M, Shrager P, Isom LL, Xiao ZC (outubro de 2001). "Contactin associates with Na+ channels and increases their functional expression". The Journal of Neuroscience 21 (19): 7517–25. PMC 6762905. PMID 11567041. doi:10.1523/JNEUROSCI.21-19-07517.2001. 
  31. ↑ Srinivasan J, Schachner M, Catterall WA (decembro de 1998). "Interaction of voltage-gated sodium channels with the extracellular matrix molecules tenascin-C and tenascin-R". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (26): 15753–7. Bibcode:1998PNAS...9515753S. PMC 28116. PMID 9861042. doi:10.1073/pnas.95.26.15753. 
  32. ↑ Kim DY, Ingano LA, Carey BW, Pettingell WH, Kovacs DM (xuño de 2005). "Presenilin/gamma-secretase-mediated cleavage of the voltage-gated sodium channel beta2-subunit regulates cell adhesion and migration". The Journal of Biological Chemistry 280 (24): 23251–61. PMID 15833746. doi:10.1074/jbc.M412938200. 
  33. ↑ Ratcliffe CF, Westenbroek RE, Curtis R, Catterall WA (xullo de 2001). "Sodium channel beta1 and beta3 subunits associate with neurofascin through their extracellular immunoglobulin-like domain". The Journal of Cell Biology 154 (2): 427–34. PMC 2150779. PMID 11470829. doi:10.1083/jcb.200102086. 
  34. ↑ 34,0 34,1 34,2 Antzelevitch C, Patocskai B (xaneiro de 2016). "Brugada Syndrome: Clinical, Genetic, Molecular, Cellular, and Ionic Aspects". Current Problems in Cardiology 41 (1): 7–57. PMC 4737702. PMID 26671757. doi:10.1016/j.cpcardiol.2015.06.002. 
  35. ↑ 35,0 35,1 35,2 35,3 Ren, Dejian (2011-12-22). "Sodium leak channels in neuronal excitability and rhythmic behaviors". Neuron 72 (6): 899–911. ISSN 1097-4199. PMC 3247702. PMID 22196327. doi:10.1016/j.neuron.2011.12.007. 
  36. ↑ Grolleau F, Stankiewicz M, Birinyi-Strachan L, Wang XH, Nicholson GM, Pelhate M, Lapied B (febreiro de 2001). "Electrophysiological analysis of the neurotoxic action of a funnel-web spider toxin, delta-atracotoxin-HV1a, on insect voltage-gated Na+ channels". The Journal of Experimental Biology 204 (Pt 4): 711–21. PMID 11171353. doi:10.1242/jeb.204.4.711. 
  37. ↑ Possani LD, Becerril B, Delepierre M, Tytgat J (setembro de 1999). "Scorpion toxins specific for Na+-channels". European Journal of Biochemistry 264 (2): 287–300. PMID 10491073. doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00625.x. 
  38. ↑ 38,0 38,1 Lee, Jung-Ha; Cribbs, Leanne L.; Perez-Reyes, Edward (1999-02-26). "Cloning of a novel four repeat protein related to voltage-gated sodium and calcium channels". FEBS Letters (en inglés) 445 (2–3): 231–236. ISSN 0014-5793. PMID 10094463. doi:10.1016/S0014-5793(99)00082-4. 
  39. ↑ 39,0 39,1 39,2 Lu, Boxun; Su, Yanhua; Das, Sudipto; Liu, Jin; Xia, Jingsheng; Ren, Dejian (2007-04-20). "The Neuronal Channel NALCN Contributes Resting Sodium Permeability and Is Required for Normal Respiratory Rhythm". Cell 129 (2): 371–383. ISSN 0092-8674. PMID 17448995. doi:10.1016/j.cell.2007.02.041. 
  40. ↑ 40,0 40,1 Lu, Boxun; Su, Yanhua; Das, Sudipto; Wang, Haikun; Wang, Yan; Liu, Jin; Ren, Dejian (2009-02-05). "Peptide neurotransmitters activate a cation channel complex of NALCN and UNC-80". Nature 457 (7230): 741–744. Bibcode:2009Natur.457..741L. ISSN 1476-4687. PMC 2810458. PMID 19092807. doi:10.1038/nature07579. 
  41. ↑ 41,0 41,1 Swayne, Leigh Anne; Mezghrani, Alexandre; Varrault, Annie; Chemin, Jean; Bertrand, Gyslaine; Dalle, Stephane; Bourinet, Emmanuel; Lory, Philippe; Miller, Richard J.; Nargeot, Joel; Monteil, Arnaud (2009-07-03). "The NALCN ion channel is activated by M3 muscarinic receptors in a pancreatic beta-cell line". EMBO Reports 10 (8): 873–880. ISSN 1469-3178. PMC 2710536. PMID 19575010. doi:10.1038/embor.2009.125. 
  42. ↑ 42,0 42,1 Lu, Boxun; Zhang, Qi; Wang, Haikun; Wang, Yan; Nakayama, Manabu; Ren, Dejian (2010-11-04). "Extracellular calcium controls background current and neuronal excitability via an UNC79-UNC80-NALCN cation channel complex". Neuron 68 (3): 488–499. ISSN 1097-4199. PMC 2987630. PMID 21040849. doi:10.1016/j.neuron.2010.09.014. 
  43. ↑ Yeh, Edward; Ng, Sharon; Zhang, Mi; Bouhours, Magali; Wang, Ying; Wang, Min; Hung, Wesley; Aoyagi, Kyota; Melnik-Martinez, Katya; Li, Michelle; Liu, Fang; Schafer, William R.; Zhen, Mei (2008-03-11). "A putative cation channel, NCA-1, and a novel protein, UNC-80, transmit neuronal activity in C. elegans". PLOS Biology 6 (3): e55. ISSN 1545-7885. PMC 2265767. PMID 18336069. doi:10.1371/journal.pbio.0060055. 
  44. ↑ 44,0 44,1 Humphrey, John A.; Hamming, Kevin S.; Thacker, Colin M.; Scott, Robert L.; Sedensky, Margaret M.; Snutch, Terrance P.; Morgan, Phil G.; Nash, Howard A. (2007-04-03). "A Putative Cation Channel and Its Novel Regulator: Cross-Species Conservation of Effects on General Anesthesia". Current Biology 17 (7): 624–629. ISSN 0960-9822. PMID 17350263. doi:10.1016/j.cub.2007.02.037. 
  45. ↑ 45,0 45,1 Xie, Jiongfang; Ke, Meng; Xu, Lizhen; Lin, Shiyi; Huang, Jin; Zhang, Jiabei; Yang, Fan; Wu, Jianping; Yan, Zhen (2020-11-17). "Structure of the human sodium leak channel NALCN in complex with FAM155A". Nature Communications 11 (1): 5831. Bibcode:2020NatCo..11.5831X. ISSN 2041-1723. PMC 7672056. PMID 33203861. doi:10.1038/s41467-020-19667-z. 
  46. ↑ Lear, Bridget C.; Lin, Jui-Ming; Keath, J. Russel; McGill, Jermaine J.; Raman, Indira M.; Allada, Ravi (2005-12-02). "The Ion Channel Narrow Abdomen Is Critical for Neural Output of the Drosophila Circadian Pacemaker". Neuron 48 (6): 965–976. ISSN 0896-6273. PMID 16364900. doi:10.1016/j.neuron.2005.10.030. 
  47. ↑ Al-Sayed, Moeenaldeen D.; Al-Zaidan, Hamad; Albakheet, Albandary; Hakami, Hana; Kenana, Rosan; Al-Yafee, Yusra; Al-Dosary, Mazhor; Qari, Alya; Al-Sheddi, Tarfa; Al-Muheiza, Muhammed; Al-Qubbaj, Wafa; Lakmache, Yamina; Al-Hindi, Hindi; Ghaziuddin, Muhammad; Colak, Dilek (2013-10-03). "Mutations in NALCN cause an autosomal-recessive syndrome with severe hypotonia, speech impairment, and cognitive delay". American Journal of Human Genetics 93 (4): 721–726. ISSN 1537-6605. PMC 3791267. PMID 24075186. doi:10.1016/j.ajhg.2013.08.001. 
  48. ↑ Mok, Kin Y.; Schneider, Susanne A.; Trabzuni, Daniah; Stamelou, Maria; Edwards, Mark; Kasperaviciute, Dalia; Pickering-Brown, Stuart; Silverdale, Monty; Hardy, John; Bhatia, Kailash P. (2014-02-01). "Genomewide association study in cervical dystonia demonstrates possible association with sodium leak channel". Movement Disorders 29 (2): 245–251. ISSN 1531-8257. PMC 4208301. PMID 24227479. doi:10.1002/mds.25732. 
  49. ↑ Wang, Ke-Sheng; Liu, Xue-Feng; Aragam, Nagesh (2010-12-01). "A genome-wide meta-analysis identifies novel loci associated with schizophrenia and bipolar disorder". Schizophrenia Research 124 (1): 192–199. ISSN 0920-9964. PMID 20889312. doi:10.1016/j.schres.2010.09.002. 
  50. ↑ Peters CH, Ghovanloo MR, Gershome C, Ruben PC (febreiro de 2018). "pH Modulation of Voltage-Gated Sodium Channels". Voltage-gated Sodium Channels: Structure, Function and Channelopathies. Handbook of Experimental Pharmacology 246. pp. 147–160. ISBN 978-3-319-90283-8. PMID 29460150. doi:10.1007/164_2018_99. 
  51. ↑ Zhang JF, Siegelbaum SA (decembro de 1991). "Effects of external protons on single cardiac sodium channels from guinea pig ventricular myocytes". The Journal of General Physiology 98 (6): 1065–83. PMC 2229074. PMID 1664454. doi:10.1085/jgp.98.6.1065. 
  52. ↑ 52,0 52,1 Sun YM, Favre I, Schild L, Moczydlowski E (decembro de 1997). "On the structural basis for size-selective permeation of organic cations through the voltage-gated sodium channel. Effect of alanine mutations at the DEKA locus on selectivity, inhibition by Ca2+ and H+, and molecular sieving". The Journal of General Physiology 110 (6): 693–715. PMC 2229404. PMID 9382897. doi:10.1085/jgp.110.6.693. 
  53. ↑ Khan A, Romantseva L, Lam A, Lipkind G, Fozzard HA (agosto de 2002). "Role of outer ring carboxylates of the rat skeletal muscle sodium channel pore in proton block". The Journal of Physiology 543 (Pt 1): 71–84. PMC 2290475. PMID 12181282. doi:10.1113/jphysiol.2002.021014. 
  54. ↑ Vilin YY, Peters CH, Ruben PC (2012). "Acidosis differentially modulates inactivation in na(v)1.2, na(v)1.4, and na(v)1.5 channels". Frontiers in Pharmacology 3: 109. PMC 3372088. PMID 22701426. doi:10.3389/fphar.2012.00109. 
  55. ↑ Jones DK, Peters CH, Allard CR, Claydon TW, Ruben PC (febreiro de 2013). "Proton sensors in the pore domain of the cardiac voltage-gated sodium channel". The Journal of Biological Chemistry 288 (7): 4782–91. PMC 3576083. PMID 23283979. doi:10.1074/jbc.M112.434266. 
  56. ↑ Khan A, Kyle JW, Hanck DA, Lipkind GM, Fozzard HA (outubro de 2006). "Isoform-dependent interaction of voltage-gated sodium channels with protons". The Journal of Physiology 576 (Pt 2): 493–501. PMC 1890365. PMID 16873405. doi:10.1113/jphysiol.2006.115659. 
  57. ↑ Hermansen L, Osnes JB (marzo de 1972). "Blood and muscle pH after maximal exercise in man". Journal of Applied Physiology 32 (3): 304–8. PMID 5010039. doi:10.1152/jappl.1972.32.3.304. 
  58. ↑ Ghovanloo MR, Abdelsayed M, Peters CH, Ruben PC (abril de 2018). "A Mixed Periodic Paralysis & Myotonia Mutant, P1158S, Imparts pH-Sensitivity in Skeletal Muscle Voltage-gated Sodium Channels". Scientific Reports 8 (1): 6304. Bibcode:2018NatSR...8.6304G. PMC 5908869. PMID 29674667. doi:10.1038/s41598-018-24719-y. 
  59. ↑ Ghovanloo MR, Peters CH, Ruben PC (outubro de 2018). "Effects of acidosis on neuronal voltage-gated sodium channels: Nav1.1 and Nav1.3". Channels 12 (1): 367–377. PMC 6284583. PMID 30362397. doi:10.1080/19336950.2018.1539611. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Canle_de_sodio&oldid=6663447»