Vitamina K

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Vitamina K1 (filoquinona). Ambas as formas da vitamina K natural, a K1 e a K2, conteñen un anel funcional naftoquinona e unha cadea alifática. A filoquinona ten unha cadea lateral fitil.
Vitamina K2 (menaquinona). Na menaquinona a cadea lateral está composta dun número variable de residuos de isopreno.
A vitamina K3 (menadiona) é sintética e funciona como precursora da vitamina K2. Ten o anel de 1,4-naftoquinona típico do grupo das vitaminas K e un grupo metilo en posición 2.

No termo vitamina K inclúese un grupo de vitaminas liposolubles estruturalmente similares, entre as que destacan a vitamina K1 (tamén chamada vitamina Kj, filoquinona, fitomenadiona ou fitonadiona), e a vitamina K2 (menaquinona). A vitamina K é necesaria para realizar a modificación postraducional de certas proteínas, principalmente as requiridas para a coagulación do sangue, e está implicada tamén en diversas rutas metabólicas do tecido óseo e outros tecidos. Existen dúas formas naturais da vitamina K, a K1 e K2 (esta con varios subtipos), e tres formas sintéticas (derivados da 2-metil-1,4-naftoquinona), a K3, K4, e K5.

A vitamina K1 é sintetizada polas plantas e atópase nas hortalizas de grandes follas verdes e no aceite de soia. Os varios homólogos que existen da vitamina K2 (menaquinonas) caracterízanse polo número de residuos isoprenoides contidos na súa cadea lateral, que varía dunha menaquinona a outra. As menaquinonas abrévianse como MK-n, onde n representa o número de isoprenos da cadea lateral. Así, a menaquinona-4 (ou menatetrenona) abreviada como MK-4, ten 4 residuos de isopreno. As bacterias poden producir varias formas de vitamina K2, e as bacterias do noso intestino delgado poden tamén converter a K1 en K2. Non se coñece que as vitaminas K1 e K2 teñan toxicidade.

Coñécense tres tipos sintéticos de vitamina K: K3, K4 e K5. Aínda que as vitaminas K1 e K2 naturais non son tóxicas, a forma sintética K3 (menadiona) ten toxicidade.[1]

A vitamina K foi identificada en 1929 polo científico danés Henrik Dam cando estaba investigando a función do colesterol. Alimentou polos cunha dieta moi baixa en colesterol, e viu que a ausencia de certa substancia da dieta producía nos polos hemorraxias. Esa substancia era a vitamina K, que recibiu o nome da palabra alemá Koagulationsvitamin (K) [2].

Estrutura química[editar | editar a fonte]

Todos os membros do grupo da vitamina K comparten unha estrutura cíclica (menadiona) formada por unha naftoquinona metilada, que varía na súa cadea lateral alifática unida na posición 3 (véxase a figura 1). A filoquinona (ou vitamina K1) sempre contén na súa cadea lateral catro residuos de isoprenoides, un dos cales está insaturado.

As menaquinonas teñen cades laterais compostas por un número variable de residuos isoprenoides insaturados; xeralmente desígnanse como MK-n, onde n especifica o número de isoprenoides.

Acéptase xeralmente que a naftoquinona é o grupo funcional, polo que o mecanismo de acción é similar en todas as vitaminas K. Deben esperarse, non obstante, substanciais diferenzas na súa absorción intestinal, transporte, distribución nos tecidos, e biodispoñibilidade. Estas diferenzas están causadas pola diferente lipofilia das distintas cadeas laterais, e polas diferentes fontes alimenticias nas que aparecen.

Hai tres formas sintéticas de vitamina K, a K3, K4, e K5, que se utilizan en moitas áreas incluíndo a industria dos alimentos para mascotas (a vitamina K3) e para inhibir o crecemento de fungos (a vitamina K5).[3]

Subtipos de vitamina K2[editar | editar a fonte]

A vitamina K2 (menaquinona) comprende moitos subtipos. Os dous subtipos que foron máis estudados son a menaquinona-4 (menatetrenona, MK4) e a menaquinona-7 (MK7).

A MK4 orixínase por conversión da vitamina K1 no corpo, nos testículos, páncreas e paredes arteriais.[4] Aínda que quedan moitas cousas por coñecer sobre a vía metabólica de transformación da K1 en MK4, os estudos realizados demostran que a conversión non depende das bacterias intestinais, xa que ocorre tamén en ratas de laboratorio libres de xermes [5][6] e tamén se realiza coa K1 administrada por vía parenteral en ratas.[7][8] De feito, os tecidos que acumulan grandes cantidades de MK4 teñen unha notable capacidade de converter ata o 90% da K1 dispoñible en MK4.[9][10]

A diferenza do caso anterior, a menaquinona-7 (MK7) non a poden producir os humanos pero convértese en filoquinona nos intestinos pola acción bacteriana.[11] Porén, as menaquinonas (MK7) producidas polas bacterias parecen contribuír só minimamente ao total de vitamina K dispoñible no corpo.[12][13] Nalgúns países os alimentos conteñen suplementos de MK4 e MK7 para favorecer a saúde ósea.

Fisioloxía[editar | editar a fonte]

A vitamina K está implicada na carboxilación de certos residuos de glutamato de proteínas orixinando residuos de gamma-carboxiglutamato(ou residuos Gla). Estes residuos modificados están a miúdo (pero non sempre) situados en dominios proteicos específicos chamados dominios Gla. Os residuos Gla xeralmente están implicados na unión ao calcio. Os residuos Gla son esenciais para a actividade biolóxica de todas as proteínas Gla coñecidas.[14]

Descubríronse ata agora 15 proteínas humanas con dominios Gla, e sábese que xogan un papel chave na regulación de tres procesos fisiolóxicos:

Como acontece con outras vitaminas liposolubles (A, D, E), a vitamina K almacénase nos tecidos graxos do corpo humano.

Necesidades dietarias[editar | editar a fonte]

Absorción da vitamina K[editar | editar a fonte]

As teorías iniciais sostiñan que a deficiencia dietaria de vitamina K é extremadamente rara a non ser que o intestino delgado estea severamente danado e non se poida absorber debidamente a molécula. Outro grupo de risco para ter deficiencia desta vitamina eran os individuos nos cales a súa flora bacteriana intestinal diminuíra a súa produción de K2, por exemplo, despois do tratamento cun antibiótico de amplo espectro.[20] Tomar antibióticos de amplo espectro pode reducir a produción de vitamina K nos intestinos en case o 74% da xente comparado coa que non tomou ditos antibióticos.[21] As dietas baixas en vitamina K tamén fan decrecer a concentración de vitamina K no corpo.[22] Ademais, nos anciáns hai unha redución da produción de vitamina K2.[23]

Os resultados de investigacións recentes, polo contrario, demostran que o intestino delgado e o groso (colon) son bastante ineficientes para absorber a vitamina K,[24][25] polo que a deficiencia podería ser máis común. Estes resultados están apoiados por diversos estudos feitos en humanos, nos que a maioría dos individuos mostraban cantidades inadecuadas de vitamina K no corpo. Isto pode revelarse pola presenza de grandes cantidades de proteínas gamma-carboxiladas de forma incompleta no sangue, unha proba indirecta da deficiencia en vitamina K.[26][27][28]

Cantidades recomendadas[editar | editar a fonte]

Nos EEUU o Consumo Dietario de Referencia (Dietary Reference Intake ou DRI) para un consumo adecuado (AI) de vitamina K para un adulto masculino de 25 anos é de 120 microgramos/día. Para unha muller adulta o AI é de 90 microgramos/día.

Toxicidade[editar | editar a fonte]

Aínda que son posibles as reaccións alérxicas á suplementación con vitamina K, non hai toxicidade asociada co consumo de altas doses de filoquinona (K1) ou menaquinona (K2).

Os estudos sobre a coagulación do sangue en humanos feitos subministrando 45 mg diarios de vitamina K2 (na forma MK4)[29] e noutros ata 135 mg/día (45 mg tres veces ao día) de K2 (como MK4),[30] non mostraron que se producise un incremento no risco de formación de coágulos sanguíneos. En ratas mesmo doses altas de 250 mg/kg de peso corporal non alteraron a tendencia normal de formación de coágulos sanguíneos.[31]

Porén, unha forma sintética da vitamina K, a K3 (menadiona), é demostrablemente tóxica. En países como EEUU, a FDA prohibiu a venda ao público como un suplemento desta forma sintética porque en grandes doses causa reaccións alérxicas, anemia hemolítica, e citotoxicidade para as células hepáticas.[1]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A filoquinona (K1)[32][33] ou a menaquinona (K2) poden bloquear a acción fluidificante do sangue de anticoagulantes como a warfarina, a cal funciona interferindo a acción da vitamina K. Tamén reverten a tendencia destes fármacos de causar calcificación arterial a longo prazo.

Fontes[editar | editar a fonte]

A vitamina K1 atópase principalmente en vexetais de grandes follas verdes como as espinacas, acelga, e Brassica (por exemplo, col, coliflor, brócoli, e coles de Bruxelas); son tamén ricas en vitamina K algunhas froitas como o aguacate, kiwi e uvas. A modo de referencia, dúas culleradas de perexil conteñen un 153% da cantidade diaria recomendada de vitamina K.[34] Algúns aceites vexetais, especialmente o de soia, conteñen vitamina K, pero en concentracións que requirirían un consumo relativamente grande de calorías para obter o consumo de vitamina recomendado.[35] As bacterias do colon sintetizan unha parte da vitamina K necesaria para o home. Por esa razón se lles dá vitamina K aos recentemente nados ata que en 5-7 días se lle forma a súa flora bacteriana no colon.

Crese que a estreita unión da filoquinona ás membranas dos tilacoides dos cloroplastos é a razón que explica a escasa biodispoñibilidade de vitamina K nas plantas verdes. Por exemplo, as espinacas cocidas teñen un 5% de biodispoñibilidade de filoquinona. Porén, cando un engade graxas ás espinacas, a biodispoñibilidade aumenta ao 13% debido ao incremento de solubilidade da vitamina K nas graxas.[36]

A vitamina K2 (na forma menaquinona-4) sintetízase polos tecidos animais e atópase na carne, ovos, e produtos lácteos.[37] A menaquinona-7 sintetízana as bacterias durante as súas fermentacións e atópase nas sementes de soia fermentadas (especialidade culinaria xaponesa chamada natto).[38] No natto o 0% da vitamina K está en forma de MK-4 (pero teñen moita MK-7) e no queixo o 2–7% é MK-4.[39]

Deficiencia[editar | editar a fonte]

Nas dietas normais xeralmente non escasea a vitamina K e a deficiencia primaria de vitamina K é rara nos adultos sans. Os recentemente nados teñen un maior risco de deficiencia. Outras poboacións cun maior risco de deficiencia son os individuos que sofren de danos ou doenzas hepáticas (como os alcohólicos), os que padecen fibrose quística, enfermidades intestinais ou os que acaban de sufrir unha intervención cirúrxica abdominal. Os grupos que poden sufrir de deficiencia secundaria de vitamina K inclúen os bulímicos, os que seguen dietas rigorosas, e os que toman anticoagulantes. Outros fármacos que foron asociados coa deficiencia en vitamina K son salicilatos, barbituratos, e cefamandole, aínda que o seu mecanismo de acción é descoñecido. Non hai diferenza entre sexos nesta deficiencia. Os síntomas da deficiencia son sangrado menstrual abundante, anemia, negróns, e sangrado das enxivas e do nariz. Poden aparecer tamén trastornos como coagulopatías.[39]

A osteoporose[40][41] e as enfermidades coronarias [42][43] están fortemente asociadas cos niveis baixos de K2 (menaquinona). A menaquinona non é inhibida por salicilatos como si ocorre coa K1.

Bioquímica[editar | editar a fonte]

Funcións nas células[editar | editar a fonte]

A función da vitamina K na célula é converter o glutamato (Glu) de certas proteínas en gamma-carboxiglutamato (Gla).

Na célula a vitamina K sofre unha redución a unha forma reducida chamada vitamina K hidroquinona nunha reacción catalizada polo encima vitamina K epóxido redutase (ou VKOR).[44] Outro encima, denominado gamma-glutamil carboxilase ou carboxilase dependente da vitamina K, oxida despois a vitamina K hidroquinona para permitir a carboxilación do Glu a Gla [45][46]. A reacción de carboxilación só ten lugar se a carboxilase pode oxidar a vitamina K hidroquinona a vitamina K epóxido ao mesmo tempo; as reaccións de carboxilación e epoxidación son dúas reaccións combinadas. A vitamina K epóxido é despois reconvertida en vitamina K pola vitamina K epóxido redutase. A redución e subseguinte re-oxidación da vitamina K combinada coa carboxilación do Glu denomínase ciclo da vitamina K.[47] Unha das razóns de que os seres humanos raramente teñan deficiencia de vitamina K é que a vitamina K está reciclándose continuamente nas células.

A warfarina e outras drogas coumarínicas bloquean a acción da vitamina K epóxido redutase.[48] Isto ten como resultado o producir unha diminución nos tecidos das concentracións de vitamina K e vitamina K hidroquinona, que fai que a reacción de carboxilación catalizada pola glutamil carboxilase sexa ineficiente. Isto fai que se produzan factores de coagulación con Gla inadecuados. Sen Gla no extremo amino terminal destes factores, xa non poden unirse establemente ao endotelio dos vasos sanguíneos e non poden activar a coagulación nos tecidos danados. Como é imposible predicir que dose de warfarina dará o grao desexado de supresión da coagulación, o tratamento con warfarina debe ser cuidadosamente monitorizado para evitar as sobredoses.

Proteínas gamma-carboxiglutamato ou proteínas Gla[editar | editar a fonte]

Actualmente, foron caracterizadas as seguintes proteínas que conteñen Gla humanas ata a súa estrutura primaria: o factor II de coagulación sanguíneo (protrombina), factores VII, IX, e X, as proteínas anticoagulantes C e S, e a proteína Z de unión ao factor X. A proteína Gla ósea osteocalcina, a proteína Gla da matriz inhibidora da calcificación (MGP), a proteína Gas6, e as catro proteínas Gla transmembrana (TMGPs) cuxa función se descoñece. A Gas6 pode funcionar como un factor de crecemento que activa o receptor tirosina quinase Axl e estimula a proliferación celular ou prevén a apoptose nalgunhas células. En todos os casos nos que a función é coñecida, a presenza de residuos Gla nestas proteínas é esencial para a súa actividade funcional.

As proteínas Gla están presentes nunha ampla variedade de vertebrados: mamíferos, aves, réptiles, e peixes. O veleno de varias serpes australianas actúa activando o sistema de coagulación sanguíneo humano. Nalgúns casos a activación é realizada por encimas das serpes que conteñen Gla, que se unen ao endotelio dos vasos sanguíneos humanos e catalizan a conversión dos factores procoagulante ao seu estado activado, orixinando unha coagulación sanguínea non desexada e potencialmente mortal.

Outra interesante clase de proteínas que conteñen Gla, presentes en invertebrados é sintetizada polo molusco depredador de peixes do grupo dos conos da especie Conus geographus.[49] Estes gasterópodos producen un veleno que contén centos de péptidos neuroactivos, ou conotoxinas, que é o suficientemente tóxico para matar a un humano adulto. Varias das conotoxinas conteñen de 2–5 residuos Gla.[50]

Funcións nas bacterias[editar | editar a fonte]

Moitas bacterias, como Escherichia coli presentes no intestino groso, poden sintetizar vitamina K2 (na forma menaquinona-7),[51] pero non vitamina K1 (filoloquinona). Nestas bacterias, a menaquinona funciona transferindo dous electróns entre dúas pequenas moléculas, nun proceso chamado respiración anaeróbica.[52] Por exemplo, unha pequena molécula con exceso de electróns (ou doante de electróns) como o lactato, formiato, ou NADH, coa axuda dun encima, traspasa dous electróns á menaquinona. A menaquinona, coa axuda doutro encima, transpasará á súa vez os dous electróns a un oxidante axeitado, como fumarato ou nitrato (tamén chamados aceptores de electróns). A menaquinona é, pois, un intermediario na transferencia de electróns. Ao ceder eses dous electróns ao fumarato ou nitrato converten estas moléculas en succinato ou nitrito + auga, respectivamente. Algunhas destas reaccións xeran enerxía en forma de ATP, de modo similar a como acontece na respiración aeróbica, pero sen utilizar o osíxeno como aceptor final de electróns, senón fumarato ou nitrato. Escherichia coli pode realizar tanto a respiración aeróbica coma a respiración anaeróbica mediada pola menaquinona.

Vitamina K e saúde[editar | editar a fonte]

Existen evidencias fisiolóxicas e observacionais de que a vitamina K xoga un papel no crecemento do óso e no mantemento da densidade ósea, pero os esforzos por atrasar o comezo da osteoporose con suplementación con vitamina K demostraron ser ineficaces.[53][54][55][55][56][57][57][58][59][60][61][62]

En EEUU a FDA non aprobou o uso de ningunha forma de vitamina K para a prevención e tratamento da osteoporose; aínda que certos estudos mostran que a MK4 fai decrecer as fracturas ata nun 87%.[63] En Xapón o Ministerio de Sanidade aprobou desde 1995 o uso da MK4 na cantidade de 45 mg diarios para a prevención e o tratamento da osteoporose.[64]

A vitamina K2 (a forma MK4, pero non a MK7 nin a vitamina K1) tamén se viu que axuda a previr as fracturas nas seguintes circunstancias:

Algúns estudos sinalan que a vitamina K podería protexer contra a enfermidade de Alzheimer.[80]

En Xapón certos estudos coa vitamina K2 na súa forma menaquinona-4 indicaban que podía protexer contra o cáncer hepático a mulleres con cirrose [81][82] Un estudo alemán sobre o cáncer de próstata indicaba que había unha relación inversa entre o consumo de vitamina K2 e o desenvolvemento de cáncer de próstata avanzado.[83]

En modelos animais a MK4 viuse que a MK4 prevén a calcificación arterial, o que indica o seu papel potencial na prevención das doenzas cardiovasculares.[84] Neste estudo a vitamina K1 foi tamén probada e mostrou que non servía de prevención para a clacificación arterial (a MK4 si).

A vitamina K é un antídoto contra o envelenamento por anticoagulantes do grupo da coumarina (4-hidroxicoumarinas), entre as cales está a warfarina, e os anticoagulantes que se usan nos velenos para roedores.

Historia[editar | editar a fonte]

A vitamina K foi identificada en 1929 polo científico danés Henrik Dam cando estaba investigando a función do colesterol e alimentou polos cunha dieta moi baixa en colesterol.[2] Despois de varias semanas, os animais desenvolveron hemorraxias e empezaron a sangrar. Estes trastornos non se podían solucionar engadindo colesterol purificado na dieta. Parecía que xunto co colesterol dos alimentos ía un segundo composto, que foi extraído, e foi denominado vitamina da coagulación. A nova vitamina recibiu a letra K porque o seu descubrimento apareceu inicialmente nunha publicación alemá, e alí foi designada Koagulationsvitamin.

Edward Adelbert Doisy da Universidade de Saint Louis fixo a maior parte da investigación que levou a descubrir a estrutura e natureza química da vitamina K.[85] Dam e Doisy compartiron o premio Nobel de Medicina de 1943 polos seus traballos sobre a vitamina K (K1 e K2) publicados en 1939. Varios laboratorios sintetizaron os compostos en 1939.[86]

Durante varias décadas o modelo de polo con deficiencia de vitamina K foi o único método de cuantificar a vitamina K nos alimentos: facíase que os polos fosen deficientes en vitamina K e seguidamente eran alimentados con cantidades coñecidas de alimentos que contiñan vitamina K. O grao en que se recuperaba a coagulación sanguínea coa dieta recibida servía para cuantificar o seu contido en vitamina K. Tres grupos de médicos atoparon independentemente este método: Instituto Bioquímico da Universidade de Copenague (Dam e Johannes Glavind), Departamento de Patoloxía da Universidade de Iowa (Emory Warner, Kenneth Brinkhous, e Harry Pratt Smith), e a Clínica Mayo (Hugh Butt, Albert Snell, e Arnold Osterberg).[87]

O primeiro informe publicado dun tratamento exitoso con vitamina K dunha hemorraxia potencialmente mortal nun paciente afectado de deficiencia de protrombina data de 1938 e estaba asinado por Smith, Warner, e Brinkhous.[88]

A función precisa da vitamina K non se descubriu ata 1974, cando tres laboratorios (Stenflo et al.,[89] Nelsestuen et al.,[90] e Magnusson et al.[91]) illaron o factor de coagulación protrombina (factor II) dependente da vitamina K de vacas que recibiron unha alta dose de warfarina, un antagoista da vitamina K. Demostrouse que mentres que as vacas tratadas con warfarina tiñan unha forma de protrombina que contiña 10 residuos do aminoácido glutamato (Glu) preto do extremo amino-terminal desta proteína, as vacas normais (non tratadas) contiñan 10 residuos inusuais que foron quimicamente identificados como gamma-carboxiglutamato, ou Gla. Os grupos carboxilo extra no Gla deixaban claro que a vitamina K xogaba un papel na reacción de carboxilación durante a cal o Glu se convertía en Gla.

Os mecanismos bioquímicos por medio dos cales a vitamina K converte o Glu en Gla foron dilucidados nos últimos 30 anos.

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 Higdon (February 2008). "Vitamin K". Linus Pauling Institute, Oregon State University. Consultado o 01-11-2011. 
  2. 2,0 2,1 Dam, H. (1935). "The Antihæmorrhagic Vitamin of the Chick.: Occurrence And Chemical Nature". Nature 135 (3417): 652–653. doi:10.1038/135652b0. 
  3. McGee, W (2007-02-01). "Vitamin K". MedlinePlus. Consultado o 02-11-2011. 
  4. Sell, DR; Monnier VM (1990). "End-stage renal disease and diabetes catalyze the formation of a pentose-derived crosslink from aging human collagen". Journal of Clinical Investigation 85 (2): 380–384. PMC 296435. PMID 2298912. doi:10.1172/JCI114449. 
  5. Davidson, RT; Foley AL, Engelke JA, Suttie JW (1998). "Conversion of Dietary Phylloquinone to Tissue Menaquinone-4 in Rats is Not Dependent on Gut Bacteria1". Journal of Nutrition 128 (2): 220–223. PMID 9446847. 
  6. Ronden, JE; Drittij-Reijnders M-J, Vermeer C, Thijssen HHW. (1998). "Intestinal flora is not an intermediate in the phylloquinone-menaquinone-4 conversion in the rat". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1379 (1): 69–75. PMID 9468334. doi:10.1016/S0304-4165(97)00089-5. 
  7. Thijssen, HHW; Drittij-Reijnders MJ (1994). "Vitamin K distribution in rat tissues: dietary phylloquinone is a source of tissue menaquinone-4". British Journal of Nutrition 72 (3): 415–425. PMID 7947656. doi:10.1079/BJN19940043. 
  8. Will, BH; Usui Y, Suttie JW (1992). "Comparative Metabolism and Requirement of Vitamin K in Chicks and Rats". Journal of Nutrition 122 (12): 2354–2360. PMID 1453219. 
  9. Davidson, RT; Foley AL, Engelke JA, Suttie JW (1998). "Conversion of Dietary Phylloquinone to Tissue Menaquinone-4 in Rats is Not Dependent on Gut Bacteria". Journal of Nutrition 128 (2): 220–223. PMID 9446847. 
  10. Ronden, JE; Drittij-Reijnders M-J, Vermeer C, Thijssen HHW (1998). "Intestinal flora is not an intermediate in the phylloquinone-menaquinone-4 conversion in the rat". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1379 (1): 69–75. PMID 9468334. doi:10.1016/S0304-4165(97)00089-5. 
  11. Vermeer, C; Braam L (2001). "Role of K vitamins in the regulation of tissue calcification". Journal of bone and mineral metabolism 19 (4): 201–206. PMID 11448011. doi:10.1007/s007740170021. 
  12. Suttie, JW (1995). "The importance of menaquinones in human nutrition". Annual Review of Nutrition 15: 399–417. PMID 8527227. doi:10.1146/annurev.nu.15.070195.002151. 
  13. Weber, P (2001). "Vitamin K and bone health". Nutrition 17 (10): 880–887. PMID 11684396. doi:10.1016/S0899-9007(01)00709-2. 
  14. Furie B, Bouchard BA, Furie BC (15 March 1999). "Vitamin K-dependent biosynthesis of gamma-carboxyglutamic acid". Blood 93 (6): 1798–808. PMID 10068650. 
  15. Mann KG (1999). "Biochemistry and physiology of blood coagulation". Thromb. Haemost. 82 (2): 165–74. PMID 10605701. 
  16. Price PA (1988). "Role of vitamin-K-dependent proteins in bone metabolism". Annu. Rev. Nutr. 8: 565–83. PMID 3060178. doi:10.1146/annurev.nu.08.070188.003025. 
  17. Coutu DL, Wu JH, Monette A, Rivard GE, Blostein MD, Galipeau J (2008). "Periostin, a member of a novel family of vitamin K-dependent proteins, is expressed by mesenchymal stromal cells". J. Biol. Chem. 283 (26): 17991–18001. PMID 18450759. doi:10.1074/jbc.M708029200. 
  18. Hafizi S, Dahlbäck B (2006). "Gas6 and protein S. Vitamin K-dependent ligands for the Axl receptor tyrosine kinase subfamily". FEBS J. 273 (23): 5231–44. PMID 17064312. doi:10.1111/j.1742-4658.2006.05529.x. 
  19. Kulman JD, Harris JE, Xie L, Davie EW (2007). "Proline-rich Gla protein 2 is a cell-surface vitamin K-dependent protein that binds to the transcriptional coactivator Yes-associated protein". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (21): 8767–72. PMC 1885577. PMID 17502622. doi:10.1073/pnas.0703195104. 
  20. "Vitamin K". Consultado o 2009-05-26. 
  21. Conly, J; Stein K (1994). "Reduction of vitamin K2 concentrations in human liver associated with the use of broad spectrum antimicrobials". Clinical and investigative medicine. Médecine clinique et experimentale 17 (6): 531–539. PMID 7895417. 
  22. Ferland G, Sadowski JA, O'Brien ME (1993). "Dietary induced subclinical vitamin K deficiency in normal human subjects". J. Clin. Invest. 91 (4): 1761–8. PMC 288156. PMID 8473516. doi:10.1172/JCI116386. 
  23. Hodges SJ, Pilkington MJ, Shearer MJ, Bitensky L, Chayen J (1990). "Age-related changes in the circulating levels of congeners of vitamin K2, menaquinone-7 and menaquinone-8". Clin. Sci. 78 (1): 63–6. PMID 2153497. 
  24. Groenen-van Dooren MM, Ronden JE, Soute BA, Vermeer C (1995). "Bioavailability of phylloquinone and menaquinones after oral and colorectal administration in vitamin K-deficient rats". Biochem. Pharmacol. 50 (6): 797–801. PMID 7575640. doi:10.1016/0006-2952(95)00202-B. 
  25. Komai M, Shirakawa H (2007). "Vitamin K metabolism. Menaquinone-4 (MK-4) formation from ingested VK analogues and its potent relation to bone function". Clin Calcium (en Japanese) 17 (11): 1663–72. PMID 17982185. 
  26. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE; et al. (2004). "Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study". J. Nutr. 134 (11): 3100–5. PMID 15514282. 
  27. Beulens JW, Bots ML, Atsma F; et al. (2009). "High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification". Atherosclerosis 203 (2): 489–93. PMID 18722618. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2008.07.010. 
  28. Nimptsch K, Rohrmann S, Kaaks R, Linseisen J (2010). "Dietary vitamin K intake in relation to cancer incidence and mortality: results from the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg)". Am. J. Clin. Nutr. 91 (5): 1348–58. PMID 20335553. doi:10.3945/ajcn.2009.28691. 
  29. 29,0 29,1 Ushiroyama, T; Ikeda A, Ueki M (2002). "Effect of continuous combined therapy with vitamin K2 and vitamin D3 on bone mineral density and coagulofibrinolysis function in postmenopausal women". Maturitas 41 (3): 211–221. PMID 11886767. doi:10.1016/S0378-5122(01)00275-4. 
  30. Asakura, H; Myou S, Ontachi Y, Mizutani T, Kato M, Saito M, Morishita E, Yamazaki M, Nakao S (2001). "Vitamin K administration to elderly patients with osteoporosis induces no hemostatic activation, even in those with suspected vitamin K deficiency". Osteoporosis International 12 (12): 996–1000. PMID 11846334. doi:10.1007/s001980170007. 
  31. Ronden, JE; Groenen-van Dooren MMCL, Hornstra G, Vermeer C (1997). "Modulation of arterial thrombosis tendency in rats by vitamin K and its side chains". Atherosclerosis 132 (1): 61–67. PMID 9247360. doi:10.1016/S0021-9150(97)00087-7. 
  32. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E (2004). "The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy". Chest 126 (3 Suppl): 204S–233S. PMID 15383473. doi:10.1378/chest.126.3_suppl.204S.  (summary)
  33. Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T; et al. (2002). "Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial" (PDF). Ann. Intern. Med. 137 (4): 251–4. PMID 12186515. 
  34. Nutrition Facts and Information for Parsley, raw
  35. Nutrition facts, calories in food, labels, nutritional information and analysis – NutritionData.com
  36. NutritionData.com
  37. Elder SJ, Haytowitz DB, Howe J, Peterson JW, Booth SL (2006). "Vitamin k contents of meat, dairy, and fast food in the U.S. Diet". J. Agric. Food Chem. 54 (2): 463–7. PMID 16417305. doi:10.1021/jf052400h. 
  38. Tsukamoto Y, Ichise H, Kakuda H, Yamaguchi M (2000). "Intake of fermented soybean (natto) increases circulating vitamin K2 (menaquinone-7) and gamma-carboxylated osteocalcin concentration in normal individuals". J. Bone Miner. Metab. 18 (4): 216–22. PMID 10874601. doi:10.1007/s007740070023. 
  39. 39,0 39,1 "On the Trail of the Elusive X-Factor: Vitamin K2 Revealed". 
  40. Ikeda; Iki, M; Morita, A; Kajita, E; Kagamimori, S; Kagawa, Y; Yoneshima, H (2006). "Intake of fermented soybeans, natto, is associated with reduced bone loss in postmenopausal women: Japanese Population-Based Osteoporosis (JPOS) Study". The Journal of nutrition 136 (5): 1323–8. PMID 16614424. 
  41. Katsuyama; Ideguchi, S; Fukunaga, M; Saijoh, K; Sunami, S (2002). "Usual dietary intake of fermented soybeans (Natto) is associated with bone mineral density in premenopausal women". Journal of nutritional science and vitaminology 48 (3): 207–15. PMID 12350079. doi:10.3177/jnsv.48.207. 
  42. Sano; Fujita, H; Morita, I; Uematsu, H; Murota, S (1999). "Vitamin K2 (menatetrenone) induces iNOS in bovine vascular smooth muscle cells: no relationship between nitric oxide production and gamma-carboxylation". Journal of nutritional science and vitaminology 45 (6): 711–23. PMID 10737225. doi:10.3177/jnsv.45.711. 
  43. http://www.npicenter.com/anm/templates/newsATemp.aspx?articleid=23259
  44. Oldenburg J, Bevans CG, Müller CR, Watzka M (2006). "Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1): the key protein of the vitamin K cycle". Antioxid. Redox Signal. 8 (3–4): 347–53. PMID 16677080. doi:10.1089/ars.2006.8.347. 
  45. Suttie JW (1985). "Vitamin K-dependent carboxylase". Annu. Rev. Biochem. 54: 459–77. PMID 3896125. doi:10.1146/annurev.bi.54.070185.002331. 
  46. Presnell SR, Stafford DW (2002). "The vitamin K-dependent carboxylase". Thromb. Haemost. 87 (6): 937–46. PMID 12083499. 
  47. Stafford DW (2005). "The vitamin K cycle". J. Thromb. Haemost. 3 (8): 1873–8. PMID 16102054. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01419.x. 
  48. Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW (1978). "Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition". Biochemistry 17 (8): 1371–7. PMID 646989. doi:10.1021/bi00601a003. 
  49. Terlau H, Olivera BM (2004). "Conus venoms: a rich source of novel ion channel-targeted peptides". Physiol. Rev. 84 (1): 41–68. PMID 14715910. doi:10.1152/physrev.00020.2003. 
  50. Buczek O, Bulaj G, Olivera BM (2005). "Conotoxins and the posttranslational modification of secreted gene products". Cell. Mol. Life Sci. 62 (24): 3067–79. PMID 16314929. doi:10.1007/s00018-005-5283-0. 
  51. Bentley R, Meganathan R (1982). "Biosynthesis of vitamin K (menaquinone) in bacteria". Microbiol. Rev. 46 (3): 241–80. PMC 281544. PMID 6127606. 
  52. Haddock BA, Jones CW (1977). "Bacterial respiration". Bacteriol Rev 41 (1): 47–99. PMC 413996. PMID 140652. 
  53. Gerald JA, Katie JW, Asiri R W; et al. (2009). "Vitamin K promotes mineralization, osteoblast‐to‐osteocyte transition, and an anticatabolic phenotype by γ‐carboxylation‐dependent and independent mechanisms". Am J Physiol Cell Physiol 297 (6): C1358–C1367. PMID 19675304. doi:10.1152/ajpcell.00216.2009. 
  54. Drenckhahn, D. & Kugler, P (2003), "Knochengewebe". In Benninhoff & D. Drenhahn, Anatomie Band 1:147. Munich, Germany: Urban & Fisher
  55. 55,0 55,1 Dr. Susan E. Brown, PhD. "Key vitamins for bone health — vitamins K1 and K2". womentowomen.com. Consultado o 11 August 2010. 
  56. Lian J, Stewart C, Puchacz E, Mackowiak S, Shalhoub V, Collart D, Zambetti G & Stein G (1989). "Structure of the rat osteocalcin gene and regulation of vitamin D-dependent expression". Proc Natl Acad Sci 86 (4): 1143–1147. PMC 286642. PMID 2784002. doi:10.1073/pnas.86.4.1143. 
  57. 57,0 57,1 Kanai, T (1997). "Serum vitamin K level and bone mineral density in post-menopausal women". International Journal of Gynecology & Obstetrics 56: 25. doi:10.1016/S0020-7292(96)02790-7. 
  58. Booth SL, Tucker K, Chen H; et al. (2000). "Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women". Am J Clin Nutr 71 (5): 1201–1208. PMID 10799384. 
  59. Cheung, AM; Weber, P; Willett, WC; Rockett, H; Booth, SL; Colditz, GA; Hu, H; Vieth, R; Thompson, L (2008). Torgerson, David, ed. "Vitamin K Supplementation in Postmenopausal Women with Osteopenia (ECKO Trial): A Randomized Controlled Trial". PLoS Med. 5 (10): e196. PMC 2566998. PMID 18922041. doi:10.1371/journal.pmed.0050196. 
  60. Feskanich, Diane; Weber, P; Willett, W; Rockett, H; Booth, S; Colditz, G (1999). "Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study". American Journal of Clinical Nutrition 69 (1): 74–9. PMID 9925126. 
  61. Yamaguchi M (2006). "Regulatory mechanism of food factors in bone metabolism and prevention of osteoporosis". Yakugaku Zasshi 126 (11): 1117–37. PMID 17077614. 
  62. Tsukamoto Y (2004). "Studies on action of menaquinone-7 in regulation of bone metabolism and its preventive role of osteoporosis". BioFactors 22 (1-4): 5–19. PMID 15630245. doi:10.1002/biof.5520220102. 
  63. Sato, Y; Kanoko T, Satoh K, Iwamoto J (2005). "Menatetrenone and vitamin D2 with calcium supplements prevent nonvertebral fracture in elderly women with Alzheimer's disease". Bone 36 (1): 61–8. PMID 15664003. doi:10.1016/j.bone.2004.09.018. 
  64. 64,0 64,1 Iwamoto, I; Kosha S, Noguchi S-i (1999). "A longitudinal study of the effect of vitamin K2 on bone mineral density in postmenopausal women a comparative study with vitamin D3 and estrogen-progestin therapy". Maturitas 31 (2): 161–164. PMID 10227010. doi:10.1016/S0378-5122(98)00114-5. 
  65. Inoue, T; Sugiyama T, Matsubara T, Kawai S, Furukawa S (2001). "Inverse correlation between the changes of lumbar bone mineral density and serum undercarboxylated osteocalcin after vitamin K2 (menatetrenone) treatment in children treated with glucocorticoid and alfacalcidol". Endocrine Journal 48 (1): 11–18. PMID 11403096. doi:10.1507/endocrj.48.11. 
  66. Sasaki, N, Kusano E, Takahashi H, Ando Y, Yano K, Tsuda E, Asano Y; Kusano E, Takahashi H, Ando Y, Yano K, Tsuda E, Asano Y (2005). "Vitamin K2 inhibits glucocorticoid-induced bone loss partly by preventing the reduction of osteoprotegerin (OPG)". Journal of bone and mineral metabolism 23 (1): 41–47. PMID 15616893. doi:10.1007/s00774-004-0539-6. 
  67. Yonemura, K; Fukasawa H, Fujigaki Y, Hishida A. (2004). "Protective effect of vitamins K2 and D3 on prednisolone-induced loss of bone mineral density in the lumbar spine". American Journal of Kidney Diseases : the Official Journal of the National Kidney Foundation 43 (1): 53–60. PMID 14712427. 
  68. Yonemura, K; Kimura M, Miyaji T, Hishida A (2000). "Short-term effect of vitamin K administration on prednisolone-induced loss of bone mineral density in patients with chronic glomerulonephritis". Calcified Tissue International 66 (2): 123–128. PMID 10652960. doi:10.1007/PL00005832. 
  69. Iketani, T; Kiriike N, B. Stein M (2003). "Effect of menatetrenone (vitamin K2) treatment on bone loss in patients with anorexia nervosa". Psychiatry Research 117 (3): 259–269. PMID 12686368. doi:10.1016/S0165-1781(03)00024-6. 
  70. Shiomi, S; Nishiguchi S, Kubo S (2002). "Vitamin K2 (menatetrenone) for bone loss in patients with cirrhosis of the liver". The American Journal of Gastroenterology 97 (4): 978–981. PMID 12003435. doi:10.1111/j.1572-0241.2002.05618.x. 
  71. Cockayne, S; Adamson J, Lanham-New S, Shearer MJ, Gilbody S, Torgerson DJ (2006). "Vitamin K and the Prevention of Fractures: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials". Archives of Internal Medicine 166 (12): 1256–1261. PMID 16801507. doi:10.1001/archinte.166.12.1256. 
  72. Iwamoto, J; Takeda T, Ichimura S (2000). "Effect of combined administration of vitamin D3 and vitamin K2 on bone mineral density of the lumbar spine in postmenopausal women with osteoporosis". Journal of Orthopaedic Science 5 (6): 546–551. PMID 11180916. doi:10.1007/s007760070003. 
  73. Purwosunu, Y; Muharram, Rachman IA, Reksoprodjo S, Sekizawa A (2006). "Vitamin K2 treatment for postmenopausal osteoporosis in Indonesia". The journal of obstetrics and gynaecology research 32 (2): 230–234. PMID 16594930. doi:10.1111/j.1447-0756.2006.00386.x. 
  74. Shiraki, M; Shiraki Y, Aoki C, Miura M (2000). "Vitamin K2 (Menatetrenone) Effectively Prevents Fractures and Sustains Lumbar Bone Mineral Density in Osteoporosis". Journal of Bone and Mineral Research 15 (3): 515–522. PMID 10750566. doi:10.1359/jbmr.2000.15.3.515. 
  75. Sato, Y; Honda Y, Kuno H, Oizumi K (1998). "Menatetrenone ameliorates osteopenia in disuse-affected limbs of vitamin D- and K-deficient stroke patients". Bone 23 (3): 291–296. PMID 9737352. doi:10.1016/S8756-3282(98)00108-2. 
  76. Sato, Y; Kanoko T, Satoh K, Iwamoto J (2005). "Menatetrenone and vitamin D2 with calcium supplements prevent nonvertebral fracture in elderly women with Alzheimer's disease". Bone 36 (1): 61–68. PMID 15664003. doi:10.1016/j.bone.2004.09.018. 
  77. Sato, Y; Honda Y, Kaji M (2002). "Amelioration of osteoporosis by menatetrenone in elderly female Parkinson's disease patients with vitamin D deficiency". Bone 31 (1): 114–118. PMID 12110423. doi:10.1016/S8756-3282(02)00783-4. 
  78. Nishiguchi, S; Shimoi S, Kurooka H (2001). "Randomized pilot trial of vitamin K2 for bone loss in patients with primary biliary cirrhosis". Journal of Hepatology 35 (4): 543–545. PMID 11682046. doi:10.1016/S0168-8278(01)00133-7. 
  79. Somekawa, Y; Chigughi M, Harada M, Ishibashi T (1999). "Use of vitamin K2 (menatetrenone) and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the prevention of bone loss induced by leuprolide". The Journal of clinical endocrinology and metabolism 84 (8): 2700–2704. PMID 10443663. doi:10.1210/jc.84.8.2700. 
  80. Allison (2001). "The possible role of vitamin K deficiency in the pathogenesis of Alzheimer's disease and in augmenting brain damage associated with cardiovascular disease". Medical hypotheses 57 (2): 151–5. PMID 11461163. doi:10.1054/mehy.2001.1307. 
  81. "Vitamin K Found to Protect Against Liver Cancer"
  82. Saxena SP, Israels ED, Israels LG (2001). "Novel vitamin K-dependent pathways regulating cell survival". Apoptosis 6 (1–2): 57–68. PMID 11321042. doi:10.1023/A:1009624111275. 
  83. Nimptsch K, Rohrmann S, Linseisen J (2008). "Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. (EPIC-Heidelberg)". Am. J. Clin. Nutr. 87 (4): 985–92. PMID 18400723. 
  84. Spronk, HMH; Soute BAM, Schurgers LJ, Thijssen HHW, De Mey JGR, Vermeer C (2003). "Tissue-Specific Utilization of Menaquinone-4 Results in the Prevention of Arterial Calcification in Warfarin-Treated Rats". Journal of vascular research 40 (6): 531–537. PMID 14654717. doi:10.1159/000075344. 
  85. MacCorquodale, D. W.; Binkley, S. B.; Thayer, S. A.; Doisy, E. A. (1939). "On the constitution of Vitamin K1". Journal of the American Chemical Society 61 (7): 1928–1929. doi:10.1021/ja01876a510. 
  86. Fieser, L. F. (1939). "Synthesis of Vitamin K1". Journal of the American Chemical Society 61 (12): 3467–3475. doi:10.1021/ja01267a072. 
  87. Dam, Henrik (December 12, 1946). The discovery of vitamin K, its biological functions and therapeutical application. Nobel Prize lecture
  88. Warner, E. D.; Brinkhous, K. M.; Smith, H. P. (1938). "Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine" 37: 628. 
  89. Stenflo J, Fernlund P, Egan W, Roepstorff P (1974). "Vitamin K Dependent Modifications of Glutamic Acid Residues in Prothrombin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 71 (7): 2730–3. PMC 388542. PMID 4528109. doi:10.1073/pnas.71.7.2730. 
  90. Nelsestuen GL, Zytkovicz TH, Howard JB (1974). "The mode of action of vitamin K. Identification of gamma-carboxyglutamic acid as a component of prothrombin". J. Biol. Chem. 249 (19): 6347–50. PMID 4214105. 
  91. Magnusson S, Sottrup-Jensen L, Petersen TE, Morris HR, Dell A (1974). "Primary structure of the vitamin K-dependent part of prothrombin". FEBS Lett. 44 (2): 189–93. PMID 4472513. doi:10.1016/0014-5793(74)80723-4. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]