Polimorfismo dun só nucleótido

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
A molécula de ADN 1 difire da 2 nun só par de bases (un polimorfismo C/T neste caso).

Un polimorfismo dun só nucleótido, polimorfismo dun único nucleótido ou polimorfismo de nucleótido simple, abreviado como SNP polas súas siglas en inglés (Single-Nucleotide Polymorphism), é unha variación na secuencia de ADN que consiste en que hai unha diferenza dun só nucleótido (A, T, C ou G) do xenoma (ou outra secuencia compartida) entre membros dunha especie biolóxica ou entre os cromosomas pares humanos. Por exemplo, dous fragmentos de ADN similar secuenciados en diferentes individuos que son AAGCCTA e AAGCTTA, teñen unha diferenza dun só nucleótido. Neste caso diremos que son dous alelos. Case todos os SNPs comúns teñen só dous alelos. Os SNP constitúen ata o 90% de todas as variacións xenómicas humanas, e aparecen cada 1.300 bases como media, ao longo do xenoma humano. Dous terzos dos SNP corresponden á substitución dunha citosina (C) por unha timina (T). Estas variacións na secuencia do ADN poden afectar á resposta dos individuos a enfermidades, bacterias, virus, produtos químicos, fármacos, etc. Xeralmente considérase que unha destas variacións deben darse polo menos nun 1% da poboación para ser consideradas como un SNP; se a porcentaxe é inferior considéranse mutacións puntuais. Algúns autores consideran que os cambios duns poucos nucleotidos (no só os dun nucleótido) e pequenas insercións e delecións (indeis) poden considerarse tamén dentro da familia dos SNP, pero neste artigo consideraranse só os dun nucleótido.[1]

A distribución xenómica dos SNPs non é homoxénea; xa que os SNPs xeralmente aparecen máis frecuentemente en rexións non codificantes do xenoma que nas rexións codificantes ou, en xeral, onde a selección natural está actuando e fixando o alelo do SNP que supoña a adaptación xenética máis favorable.[2] Outros factores como a recombinación xenética e a taxa de mutación, poden tamén determinar a densidade dos SNP.[3]

A densidade de SNP pode predicirse pola presenza de microsatélites: en particular, os microsatélites AT son preditores poderosos da densidade de SNP, e os tramos con repeticións (AT)(n) longas tenden a encontrarse en rexións onde a densidade de SNPs é significativamente reducida e o contido GC é baixo.[4]

Dentro dunha poboación pode asignárselles aos SNPs unha frecuencia alélica menor (a menor frecuencia alélica nun locus que se observa nunha determinada poboación). Hai variacións de frecuencia entre as poboacións humanas, polo que un alelo de SNP que é común nunha área xeográfica ou grupo étnico pode ser máis raro noutro.

Estas variacións xenéticas entre individuos (especialmente en partes non codificantes dun xenoma) aprovéitanse para obter as impresións dactilares do ADN, que se utilizan en ciencia forense para distinguir individuos. Ademais, estas variacións xenéticas subliñan diferenzas na nosa susceptibilidade á enfermidade. A gravidade dunha enfermidade e o modo en que o noso corpo responde aos tratamentos son tamén manifestacións de variacións xenéticas. Por exemplo, as mutacións dunha soa base no xene da APOE (apolipoproteína E) están asociadas cun maior risco de padecer a enfermidade de Alzheimer.[5]

Tipos[editar | editar a fonte]

Tipos de SNPs
  • Rexión non codificante
  • Rexión codificante
    • Sinónimo
    • Non sinónimo
      • Con cambio de sentido
      • Sen sentido

Os SNPs poden encontrarse en secuencias codificantes de xenes, en secuencias non codificantes de xenes (intróns), ou nas rexións interxénicas (entre os xenes). Os SNPs que están dentro dunha secuencia codificante non cambian necesariamente a secuencia de aminoácidos da proteína que se produce, debido á dexeneración do código xenético.

Os SNPs das rexións codificantes poden ser de dous tipos, sinónimos e non sinónimos. Os SNPs sinónimos non afectan á secuencia de proteínas mentres que os non sinónimos cambian a secuencia de aminoácidos da proteína. Os SNPs non sinónimos son, á súa vez, de dous tipos: con cambio de sentido e sen sentido.

Os SNPs que non están nas rexións que codifican proteínas poden afectar ao splicing xénico, unión de factores de transcrición, degradación do ARN mensaxeiro, ou á secuencia dun ARN non codificante. A expresión xénica afectada por este tipo de SNPs denomínase eSNP (expression SNP) e pode producirse augas arriba ou augas abaixo do xene.

Uso e importancia[editar | editar a fonte]

As variacións nas secuencias de ADN humanas poden afectar ao desenvolvemento de enfermidades e a resposta a patóxenos, substancias químicas, medicamentos, vacinas, e outros axentes. As SNPs son tamén fundamentais para aplicar a medicina personalizada.[6] Porén, a súa principal importancia na investigación biomédica é comparar rexións do xenoma entre cohortes estatíticas (como cohortes coincidentes con ou sen unha enfermidade) en estudos de asociación do xenoma completo.

O estudo dos SNPs é tamén importante nos programas de agricultura e gandaría. No xenotipado de SNPs hai varios métodos para identificar SNPs.

Os SNPs son xeralmente bialélicos, polo que poden probarse doadamente.[7] Un só SNP pode causar unha enfermidade xenética mendeliana. Nas enfermidades complexas os SNPs non funcionan xeralmente de forma individual, senón que adoitan funcionar en coordinación con outros SNPs para manifestar unha enfermidade, como pode verse na osteoporose.[8]

En xuño de 2012, a base de datos dbSNP listaba 53.558.214 SNPs en humanos.[9]

Os SNPs foron utilizados en estudos de asociación do xenoma completo (GWAS), como marcadores de alta resolución no mapado de xenes relacionados con enfermidades ou os caracteres normais. O coñecemento de SNPs axudará ao coñecemento da farmacocinética ou a farmacodinámica, é dicir, como actúan os fármacos en individuos con diferentes variantes xenéticas. Unha ampla gama de enfermidades humanas como o cancro, enfermidades infecciosas (SIDA, lepra, hepatite, etc.) autoinmunes, neuropsiquiátricas, anemia falciforme, β-talasemia e fibrose quística poderían orixinarse por SNPs.[10][11][12] Enfermidades con diferentes SNPs poden chegar a ser inportantes dianas farmacoxenómicas para a terapia con fármacos.[13] Algúns SNPs están asociados co metabolismo de distintos fármacos.[14][15][16] Os SNPs que non teñen un impacto observable no fenotipo son tamén útiles como marcadores xenéticos en estudos de asociación do xenoma completo, debido á súa cantidade e herdanza estable co paso das xeracións.[17]

Exemplos[editar | editar a fonte]

Bases de datos[editar | editar a fonte]

Igual que ocorre para os xenes, existen tamén bases de datos bioinformáticas para os SNPs. dbSNP é unha base de datos de SNP do National Center for Biotechnology Information (NCBI). SNPedia é unha base de datos de estilo wiki para axudar á anotación xenómica persoal, interpretación e análise. A base de datos OMIM describe a asociación entre os polimorfismos e enfermidades (por exemplo, dá as enfermidades en forma de texto), a Human Gene Mutation Database proporciona as mutacións de xenes que causan ou están asociadas con enfermidades conxénitas humanas e SNPs funcionais, e GWAS Central permite aos usuarios interrogar visulamente os datos dun ou máis estudos de asociación no xenoma. O grupo de traballo International SNP Map mapou a secuencia que flanquea cada SNP por aliñamento á secuencia xenómica de clons de inserción grande en Genebank. Estes aliñamentos foron convertidos nas coordenadas cromosómicas que se mostran na Táboa 1 [21] Outra base de datos é o International HapMap Project, no que os investigadores están identificando SNP etiqueta (Tag SNP) para poder determinar a colección de haplotipos presentes en cada suxeito.

Cromosoma Lonxitude (bp) Todos os SNPs SNPs TSC
SNPs kb por SNP SNPs kb por SNP
1 214.066.000 129.931 1,65 75.166 2,85
2 222.889.000 103.664 2,15 76.985 2,90
3 186.938.000 93.140 2,01 63.669 2,94
4 169.035.000 84.426 2,00 65.719 2,57
5 170.954.000 117.882 1,45 63.545 2,69
6 165.022.000 96.317 1,71 53.797 3,07
7 149.414.000 71.752 2,08 42.327 3,53
8 125.148.000 57.834 2,16 42.653 2,93
9 107.440.000 62.013 1,73 43.020 2,50
10 127.894.000 61.298 2,09 42.466 3,01
11 129.193.000 84.663 1,53 47.621 2,71
12 125.198.000 59.245 2,11 38.136 3,28
13 93.711.000 53.093 1,77 35.745 2,62
14 89.344.000 44.112 2,03 29.746 3,00
15 73.467.000 37.814 1,94 26.524 2,77
16 74.037.000 38.735 1,91 23.328 3,17
17 73.367.000 34.621 2,12 19.396 3,78
18 73.078.000 45.135 1,62 27.028 2,70
19 56.044.000 25.676 2,18 11.185 5,01
20 63.317.000 29.478 2,15 17.051 3,71
21 33.824.000 20.916 1,62 9.103 3,72
22 33.786.000 28.410 1,19 11.056 3,06
X 131.245.000 34.842 3,77 20.400 6,43
Y 21.753.000 4.193 5,19 1.784 12,19
RefSeq 15.696.674 14.534 1,08
Totais 2.710.164.000 1.419.190 1,91 887.450 3,05

Nomenclatura[editar | editar a fonte]

A nomenclatura dos SNPs pode ser confusa: para un determinado SNP poden existir diversas variacións e non se chegou a un consenso. Un enfoque é escribir os SNPs cun prefixo, un punto e o signo "maior que" (>) para indicar o tipo salvaxe e o nucleótido ou aminoácido alterado; por exemplo, c.76A>T.[22][23][24] Os SNPs desígnanse con frecuencia polo seu número dbSNP rs, como no exemplo anterior.

Análise de SNPs[editar | editar a fonte]

Entre os métodos analíticos para descubrir novos SNPs e detectar SNPs xa coñecidos están:

Simulación de SNPs[editar | editar a fonte]

  • GWAsimulator
  • PLINK (módulo)

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Gibson & Muse. A Primer of Genome Science, 2nd Edition. Sinauer Associates. 2004
  2. Barreiro LB, Laval G, Quach H, Patin E, Quintana-Murci L. (2008). "Natural selection has driven population differentiation in modern humans.". Nature Genetics 40: 340–345. DOI:10.1038/ng.78. PMID 18246066. 
  3. Nachman, Michael W. (2001). "Single nucleotide polymorphisms and recombination rate in humans". Trends in genetics 17 (9): 481-485. DOI:10.1016/S0168-9525(01)02409-X. PMID 11525814. 
  4. M.A. Varela and W. Amos (2010). "Heterogeneous distribution of SNPs in the human genome: Microsatellites as predictors of nucleotide diversity and divergence". Genomics 95: 151–159. DOI:10.1016/j.ygeno.2009.12.003. PMID 20026267. 
  5. Wolf, A. B.; Caselli, R. J.; Reiman, E. M.; Valla, J. (2012). "APOE and neuroenergetics: An emerging paradigm in Alzheimer's disease". Neurobiology of Aging. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2012.10.011. PMID 23159550.
  6. Carlson, Bruce (2008-06-15). "SNPs — A Shortcut to Personalized Medicine". Genetic Engineering & Biotechnology News (Mary Ann Liebert, Inc.) 28 (12). http://www.genengnews.com/gen-articles/snps-a-shortcut-to-personalized-medicine/2507/. Consultado o 2008-07-06. "(subtitle) Medical applications are where the market's growth is expected" 
  7. Sachidanandam, Ravi; Weissman, David; Schmidt, Steven C.; Kakol, Jerzy M.; Stein, Lincoln D.; Marth, Gabor; Sherry, Steve; Mullikin, James C. et al. (2001). "A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms". Nature 409 (6822): 928–33. DOI:10.1038/35057149. PMID 11237013. 
  8. Singh, Monica; Singh, Puneetpal; Juneja, Pawan Kumar; Singh, Surinder; Kaur, Taranpal (2010). "SNP–SNP interactions within APOE gene influence plasma lipids in postmenopausal osteoporosis". Rheumatology International 31 (3): 421–3. DOI:10.1007/s00296-010-1449-7. PMID 20340021. 
  9. NCBI dbSNP build 137 for human.
  10. Ingram, V. M. (1956). "A specific chemical difference between the globins of normal human and sickle-cell anaemia haemoglobin". Nature 178 (4537): 792–794. PMID 13369537.
  11. Chang, J. C.; Kan, Y. W. (1979). "Beta 0 thalassemia, a nonsense mutation in man". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 76 (6): 2886–2889. PMC 383714. PMID 88735.
  12. Hamosh, A.; King, T. M.; Rosenstein, B. J.; Corey, M.; Levison, H.; Durie, P.; Tsui, L. C.; McIntosh, I. et al. (1992). "Cystic fibrosis patients bearing both the common missense mutation Gly----Asp at codon 551 and the delta F508 mutation are clinically indistinguishable from delta F508 homozygotes, except for decreased risk of meconium ileus". American journal of human genetics 51 (2): 245–250. PMC 1682672. PMID 1379413.
  13. Fareed, M., Afzal, M "Single nucleotide polymorphism in genome-wide association of human population: A tool for broad spectrum service". Egyptian Journal of Medical Human Genetics 2012 http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmhg.2012.08.001.
  14. Goldstein, J. A. (2001). "Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily". British journal of clinical pharmacology 52 (4): 349–355. doi:10.1046/j.0306-5251.2001.01499.x. PMC 2014584. PMID 11678778.
  15. Lee, C. R. (2004). "CYP2C9 genotype as a predictor of drug disposition in humans". Methods and findings in experimental and clinical pharmacology 26 (6): 463–472. PMID 15349140.
  16. Yanase, K.; Tsukahara, S.; Mitsuhashi, J.; Sugimoto, Y. (2006). "Functional SNPs of the breast cancer resistance protein ‐ therapeutic effects and inhibitor development". Cancer Letters 234 (1): 73–80. doi:10.1016/j.canlet.2005.04.039. PMID 16303243.
  17. Thomas, P. E.; Klinger, R.; Furlong, L. I.; Hofmann-Apitius, M.; Friedrich, C. M. (2011). "Challenges in the association of human single nucleotide polymorphism mentions with unique database identifiers". BMC Bioinformatics 12: S4. doi:10.1186/1471-2105-12-S4-S4. PMC 3194196. PMID 21992066.
  18. Morita, Akihiko; Nakayama, Tomohiro; Doba, Nobutaka; Hinohara, Shigeaki; Mizutani, Tomohiko; Soma, Masayoshi (2007). "Genotyping of triallelic SNPs using TaqMan PCR". Molecular and Cellular Probes 21 (3): 171–6. DOI:10.1016/j.mcp.2006.10.005. PMID 17161935. 
  19. Prodi, D.A.; Drayna, D; Forabosco, P; Palmas, MA; Maestrale, GB; Piras, D; Pirastu, M; Angius, A (2004). "Bitter Taste Study in a Sardinian Genetic Isolate Supports the Association of Phenylthiocarbamide Sensitivity to the TAS2R38 Bitter Receptor Gene". Chemical Senses 29 (8): 697–702. DOI:10.1093/chemse/bjh074. PMID 15466815. 
  20. Ammitzbøll, Christian Gytz (28). "Non-Synonymous Polymorphisms in the FCN1 Gene Determine Ligand-Binding Ability and Serum Levels of M-Ficolin". PLoS ONE 7 (11): e50585. DOI:10.1371/journal.pone.0050585. http://www.plosone.org/article/metrics/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0050585;jsessionid=4AC8C0328F9F719694C048813A6DE49F. 
  21. Sachidanandam, R.; Weissman, D.; Schmidt, S. C.; Kakol, J. M.; Stein, L. D.; Marth, G.; Sherry, S.; Mullikin, J. C. et al. (2001). "A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms". Nature 409 (6822): 928–933. doi:10.1038/35057149. PMID 11237013.
  22. J.T. Den Dunnen (2008-02-20). "Recommendations for the description of sequence variants". Human Genome Variation Society. http://www.hgvs.org/mutnomen/recs.html. Consultado o 2008-09-05. 
  23. den Dunnen, Johan T.; Antonarakis, Stylianos E. (2000). "Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: A discussion". Human Mutation 15 (1): 7–12. DOI:10.1002/(SICI)1098-1004(200001)15:1<7::AID-HUMU4>3.0.CO;2-N. PMID 10612815. 
  24. Ogino, Shuji; Gulley, Margaret L.; Den Dunnen, Johan T.; Wilson, Robert B.; Association for Molecular Pathology Training and Education Committee (2007). "Standard Mutation Nomenclature in Molecular DiagnosticsPractical and Educational Challenges". The Journal of Molecular Diagnostics 9 (1): 1–6. DOI:10.2353/jmoldx.2007.060081. PMC 1867422. PMID 17251329. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1867422. 
  25. Altshuler, D; Pollara, V J; Cowles, C R; Van Etten, W J; Baldwin, J; Linton, L; Lander, E S (2000). "An SNP map of the human genome generated by reduced representation shotgun sequencing". Nature 407 (6803): 513–6. DOI:10.1038/35035083. PMID 11029002. 
  26. Drabovich, A.P.; Krylov, S.N. (2006). "Identification of base pairs in single-nucleotide polymorphisms by MutS protein-mediated capillary electrophoresis". Analytical chemistry 78 (6): 2035–8. DOI:10.1021/ac0520386. PMID 16536443. 
  27. Griffin, T J; Smith, L M (2000). "Genetic identification by mass spectrometric analysis of single-nucleotide polymorphisms: ternary encoding of genotypes". Analytical chemistry 72 (14): 3298–302. DOI:10.1021/ac991390e. PMID 10939403. 

Referencias[editar | editar a fonte]

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]