ARN non codificante

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.

Un ARN non codificante ou ARNnc (en inglés ncRNA) é unha molécula de ARN funcional que non se traduce a proteínas. Outros sinónimos menos frecuentes son ARN non codificador de proteínas, ARN non mensaxeiro e ARN funcional. O termo ARN pequeno úsase con frecuencia para referirse aos ARNnc curtos bacterianos. A secuencia de ADN a partir da que se transcribe un ARN non codificante denomínase a miúdo xene de ARN.

Entre os xenes dos ARN non codificantes inclúense os de ARNs moi abundantes e importantes funcionalmente como os ARN transferentes (ARNt) e ARN ribosómicos (ARNr), xunto cos ARN nucleolares pequenos, microARNs, ARN interferentes pequenos, os ARN que interacionan con piwi e os ARNnc longos como Xist e HOTAIR. O número de ARNnc codificados no xenoma humano descoñécese, pero recentes estudos de transcritómica e bioinformática suxiren a existencia de miles de ARNnc. [1][2][3][4], pero ver [5] Como a moitos dos ARNnc recentemente identificados non lles se confirmou a súa función, é posible que moitos sexan non funcionais.[6]

Funcións biolóxicas do ARN non codificante[editar | editar a fonte]

Hai ARNs non codificantes de varias clases distintas e están implicados en moitos procesos celulares. Hai ARNnc de importancia central para os seres vivos que foron conservados en todos ou na gran maioría das especies, e outros máis específicos presentes nunha ou nunhas poucas especies relacionadas. Os ARNnc máis conservados pénsase que son fósiles moleculares ou reliquias do último antepasado común universal (LUCA) e do mundo de ARN.[7][8][9]

Os ARNs non codificantes na tradución de proteínas[editar | editar a fonte]

Ilustración do dogma central da bioloxía molecular cos procesos nos que están envolvidos os ARNnc. As RNPs móstranse en vermello e os ARNnc en azul.
Estrutura atómica da subunidade de 50S do ribosoma da bacteria Haloarcula marismortui. As proteínas móstranse en azul e as dúas cadeas de ARN en laranxa e amarelo. [10] A mancha verde pequena do centro da subunidade é o centro activo.

Moitos dos ARNnc conservados, esenciais e abundantes están implicados na tradución. As partículas ribonucleoproteicas chamadas ribosomas son os lugares onde ten lugar a tradución na célula. O ribosoma consta de máis dun 60% de ARN ribosómico, constituído por tres ARNnc distintos nos procariotas e catro nos eucariotas. Os ARNs ribosómicos catalizan a tradución de secuencias de nucleótidos a proteínas. Outro conxunto de ARNnc son os ARN transferentes, que son "moléculas adaptadoras" entre o ARNm e as proteínas. Os snoRNA de caixa H/ACA e de caixa C/D son ARNnc que se encontran nas arqueas e eucariotas, a RNase MRP está restrinxida aos eucariotas, e ambos os grupos de ARNnc están implicados na maduración do ARNr. Os snoRNAs dirixen a realización de modificacións covalentes do ARNr, ARNt e ARN nuclear pequeno; a RNase MRP cliva (corta) o espazador transcrito interno 1 entre os ARNr de 18S e 5,8S. A RNase P é un ubicuo ARNnc, que ten un parentesco evolutivo coa RNase MRP. [11] A RNase P madura as secuencias de ARNt xerando extremos 5' maduros de ARNt por medio da clivaxe dos elementos líder 5' dos ARNts precursores. Outra ribonucleoproteína ubicua chamada partícula de recoñecemento do sinal (SRP) recoñece e transporta proteínas nacentes específicas ao retículo endoplasmático dos eucariotas e á membrana plasmática nos procariotas. Nas bacterias o ARN transferente-mensaxeiro (ARNtm) é unha ribonucleoproteína implicada no rescate de ribosomas estancados (que non poden completar a tradución dun polipéptido), marcando os polipéptidos incompletos e promovendo a degradación do ARNm aberrante.

Os ARNs non codificantes no splicing do ARN[editar | editar a fonte]

Imaxes de microscopía electrónica do espliceosoma de lévedo. Nótese que a maior parte do complexo é ARNnc.

Nos eucariotas o espliceosoma realiza as reaccións do splicing do ARN esenciais para eliminar as secuencias dos intróns, proceso que se require para a formación de ARNm maduro. O espliceosoma é outra ribonucleoproteína tamén chamada snRNP ou tri-snRNP. Hai dúas formas diferentes de espliceosoma, chamadas espliceosoma maior e menor. Os compoñentes de ARNnc do espliceosoma maior son U1, U2, U4, U5, e U6. Os compoñentes de ARNnc do espliceosoma menor son U11, U12, U5, U4atac e U6atac.

Outro grupo de intróns poden catalizar a súa propia eliminación do transcrito no que se hospedan, e denomínanse ARNs de auto-splicing. Hai dous grupos principais de ARNs de autosplicing, que son o intrón catalítico grupo I e intrón catalítico grupo II. Estes ARNnc catalizan a súa propia excisión dos precursores do ARNm, ARNt e ARNr nunha ampla gama de organismos.

Nos mamíferos atopouse que os snoRNAs poden tamén regular o splicing alternativo do ARNm; por exemplo o snoRNA HBII-52 regula o splicing do receptor 2C da serotonina. [12]

Nos nematodos, o ARNnc SmY parece estar implicado no trans-splicing do ARNm.

Os ARNs non codificantes na regulación xénica[editar | editar a fonte]

A expresión xénica de miles de xenes está regulada por ARNncs. Esta regulación xénica pode ocorrer actuando a través doutra molécula, o que se chama en trans (trans-acting) ou ben de forma directa ou en cis (cis-acting).

ARNs non codificantes que actúan en trans[editar | editar a fonte]

Nos eucariotas superiores os microARNs regulan a expresión xénica. Un só microARN pode reducir os niveis de expresión de centos de xenes. O mecanismo de actuación das moléculas de micro ARN maduras está baseado na complementariedade de bases parcial cunha ou máis moléculas de ARN mensaxeiro, xeralmente na zona 3' UTR. A principal función dos microARN é regular á baixa a expresión xénica.

O ARNnc RNase P tamén inflúe na expresión xénica. No núcleo das células humanas requírese a RNase P para a transcrición normal e eficiente de varios ARNnc transcritos pola ARN polimerase III. Entre eles están os ARNt, o ARNr de 5S, o ARN da SRP, e o snRNA U6. A RNase P exerce a súa función na transcrición asociándose coa ARN polimerase III e a cromatina de xenes de ARNt e ARNr de 5S activos. [13]

Pola súa parte, o ARN 7SK, que é un ARNnc de metazoos, actúa como un regulador negativo do factor de elongación P-TEFb da ARN polimerase II, e a súa actividade está influída polas vías de resposta ao estrés.

O ARN de 6S é un ARNnc bacteriano que se asocia especificamente co holoencima da ARN polimerase, que contén o factor de especificidade sigma70. Esta interacción reprime a expresión desde un promotor durante a fase estacionaria do crecemento bacteriano.

Outro ARNc bacteriano é o ARN OxyS, que reprime a tradución ao unirse ás secuencias Shine-Dalgarno e impide así a unión do ribosoma. O ARN OxyS é inducido en resposta ao estrés oxidativo en Escherichia coli.

O ARN B2 é un pequeno transcrito de ARNnc producido pola ARN polimerase III que reprime a transcrición do ARNm en resposta ao choque térmico nas células de rato. O ARN B2 inhibe a transcrición ao unirse ao núcleo da ARN polimerase II. Por medio desta interacción, o ARN B2 únese aos complexos de preiniciación no promotor e bloquea a síntese de ARN. [14]

Un estudo recente mostrou que a transcrición dunha secuencia de ARNnc pode ter unha influencia na expresión xénica. Requírese a transcrición por parte da ARN polimerase II de ARNnc para que se produza a remodelación da cromatina no lévedo Schizosaccharomyces pombe. A cromatina pasa progresivamente a unha configuración aberta a medida que se transcriben varias especies de ARNnc. [15]

ARNs non codificantes que actúan en cis[editar | editar a fonte]

Artigos principais: 5' UTR e 3' UTR.

Nas rexións 5' UTR dos xenes que codifican proteínas (xenes de ARNm) están incluídos varios ARNnc, que inflúen na súa expresión de varios xeitos. Por exemplo, un riboswitch (ribointerruptor) pode unirse directamente a unha pequena molécula diana, e esta unión afecta á actividade do xene.

As secuencias líder do ARN encóntranse augas arriba do primeiro xene dos operóns para a biosíntese de aminoácidos. Estes elementos de ARN cis-regulatorios forman unha das dúas posibles estruturas en rexións que codifican secuencias de péptidos moi curtas que son ricas no aminoácido que é o produto final do operón. Fórmase unha estrutura terminadora cando hai un exceso de aminoácidos regulatorios e non está impedido o movemento do ribosoma sobre o transcrito líder. Cando hai unha deficiencia do ARNt que leva o o aminoácido regulatorio, o ribosoma que está traducindo o péptido líder detense e fórmase a estrutura antiterminadora. Isto permite que a ARN polimerase transcriba o operón. Entre os ARN líderes coñecidos están o líder do operón da histidina, o líder do operón da leucina, o líder do operón da treonina e o líder do operón do triptófano.

Os elementos de resposta ao ferro (IRE, Iron Response Elements) únense a proteínas de resposta ao ferro (IRP). O IRE atópase nas rexións UTR (Rexións Non Traducidas) de varios ARNm, cuxos produtos están implicados no metabolismo do ferro. Cando a concentración de ferro é baixa, as IRPs únense ao IRE do ARNm da ferritina, o que leva a reprimir a tradución.

O sitio de entrada ao ribosoma interno (IRES) é unha estrutura de ARN que permite a iniciación da tradución no medio dunha secuencia de ARNm como parte do proceso de síntese de proteínas.

Os ARNs non codificantes e a defensa do xenoma[editar | editar a fonte]

Os ARN que interaccionan con piwi (piRNAs) exprésanse nos testículos dos mamíferos e en células somáticas, e forman complexos ARN-proteínas coas proteínas piwi. Estes complexos con piRNA (piRCs) foron asociados ao silenciamento de xenes transcricional de retrotransposóns e outros elementos xenéticos en células da liña xerminal, especialmente na espermatoxénese.

As CRISPR (Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) son repeticións que se encontran no ADN de moitas bacterias e arqueas. As repeticións están separadas por espazadores de lonxitude similar. Foi demostrado que estes espazadores poden derivar dun fago e axudan a protexer a célula da infección.

Os ARNs non codificantes e a estrutura dos cromosomas[editar | editar a fonte]

A telomerase é un encima ribonucleoproteico que engade secuencias repetidas de ADN específicas ("TTAGGG" en vertebrados) ás rexións teloméricas, que forman os extremos dos cromosomas eucarióticos. Os telómeros conteñen ADN condensado, que lle dá estabilidade aos cromosomas. O encima é unha reversotranscritase que leva ARN, que se utiliza como molde cando se elongan os telómeros, os cales se acortan despois de cada ciclo de replicación celular.

O Xist é un xene de ARNnc longo situado no cromosoma X de mamíferos placentarios que actúa como un efector principal no proceso de inactivación do cromosoma X orixinando os corpos de Barr. Un ARN antisentido chamado Tsix funciona como regulador negativo de Xist. Os cromosomas X que carecen de expresión de Tsix (e dese modo teñen altos niveis de transcrición de Xist) son inactivados máis frecuentemente do que os cromosomas normais. En drosofílidos, que tamén utilizan un sistema de determinación do sexo XY, os ARNs roX (ARN no cromosoma X) están implicados na compensación de dose. [16] Tanto Xist coma roX operan por medio de regulacións epixenéticas da transcrición ao recrutaren encimas que modifican as histonas.

ARN bifuncional[editar | editar a fonte]

Os ARNs bifuncionais, ou os ARNs de función dual, son ARNs que teñen dúas funcións distintas. [17][18] A maioría dos ARN bifuncionais coñecidos son á vez ARNm codificadores de proteínas e ARNnc. Porén, hai tamén un número crecente de ARNnc que se clasifican á vez en dúas categorías de ARNnc, como o snoRNA de caixa H/ACA e o microARN. [19][20]

Dous exemplos ben coñecidos de ARNs bifuncionais son o ARN SgrS e o ARNIII. Porén, coñécense algúns outros como o activador do receptor de esteroides/SRA,[21] ARN VegT,[22][23] o ARN Oskar [24] e o ENOD40.[25] Os ARNs bifuncionais están sendo obxecto de publicacións especiais da revista Biochimie.

ARNs non codificantes e enfermidades[editar | editar a fonte]

Igual que ocorre coas proteínas, as mutacións ou desequilibrios no repertorio de ARNnc no corpo poden causar diversas enfermidades.

Cancro[editar | editar a fonte]

Moitos ARNnc presentan patróns de expresión anormais en tecidos cancerosos. Entre eles os microARNs, [26] os ARNnc longos,[27][28] GAS5,[29] SNORD50,[30] o ARN da telomerase e os ARN Ys.[31] Os microARNs están implicados na regulación a gran escala de moitos xenes que codifican proteínas, [32][33] os ARN Y son importantes para a iniciación da replicación do ADN, [34] o ARN da telomerase serve como cebador para a telomerase, a cal estende os telómeros dos cromosomas. A función directa dos ARNnc longos está menos clara.

As mutacións na liña xerminal nos precursores primarios de miR-16-1 e miR-15 son moito máis frecuentes en pacientes de leucemia linfocítica crónica en comparación coa poboación de control. [35][36]

Propúxose que o raro polimorfismo dun só nucleótido rs11614913 que solapa o has-mir-196a2 está asociado co carcinoma pulmonar de células non pequenas. [37] Igualmente, un exame de 17 microARNs que se predicira que regulaban varios xenes asociados ao cancro de mama encontrou variacións nos microARN miR-17 e miR-30c-1 en pacientes que non eran portadores das mutacións BRCA1 ou BRCA2, o que abre a posibilidade de que o cancro de mama familiar poida ser causado por variacións nestes microARNs. [38]

O supresor de tumores p53 pode dicirse que é o factor máis importante para previr a formación e progresión de tumores. A proteína p53 funciona como un factor de transcrición que ten un papel crucial en organizar a resposta ao estrés celular. Ademais do seu importante papel no cancro, a p53 foi implicada noutras enfermidades como a diabetes, morte celular despois da isquemia, e varias enfermidades neurodexenerativas como as de Huntington, Parkinson, e Alzheimer. Algúns estudos suxiren que a expresión da p53 está suxeita a regulación por ARN non codificante. [4]

Síndrome de Prader–Willi[editar | editar a fonte]

A deleción de 48 copias do snoRNA de caixa C/D SNORD116 é a causa primaria da síndrome de Prader Willi. [39][40][41] Esta síndrome é un trastorno do desenvolvemento asociado con sobrealimentación e dificultades de aprendizaxe. O SNORD116 ten sitios diana potenciais en varios xenes que codifican proteínas, e podería ter un papel na regulación do splicing alternativo.[42]

Autismo[editar | editar a fonte]

O locus cromosómico que contén o clúster de xenes do ARN nucleolar pequeno SNORD115 está duplicado en aproximadamente o 5% das persoas con trazos de autismo. [43][44] Un experimento que usou como modelo ratos modificados xeneticamente para teren unha duplicación no clúster SNORD115 mostrou que tiñan comportamentos de tipo autista.[45]

Hipoplasia cartilaxe-pelo[editar | editar a fonte]

As mutacións na RNase MRP causan hipoplasia cartilaxe-pelo, unha doenza asociada cun conxunto de síntomas como curta estatura, pelo escaso, anormalidades esqueléticas e sistema inmunitario suprimido, que é frecuente entre os Amish e os fineses. [46][47][48] A variante mellor caracterizada é unha transición de A a G no nucleótido 70 que está nunha rexión bucle dúas bases en dirección 5' dun pseudonó conservado. Porén, moitas outras mutacións na RNase MRP tamén causan esta hipoplasia.

Enfermidade de Alzheimer[editar | editar a fonte]

O ARN antisentido BACE1-AS transcríbese da cadea oposta ao BACE1 e está sobreexpresado en pacientes de Alzheimer. [49] O BACE1-AS regula a expresión de BACE1 ao incrementar a estabilidade do ARNm do BACE1 e xerar máis BACE1 por medio dun mecanismo postranscricional de proalimentación (feed-forward). Polo mesmo mecanismo eleva as concentracións de beta amiloide, o principal constituínte das placas senís. As concentracións de BACE1-AS están elevadas en suxeitos con enfermidade de Alzheimer e nos ratos transxénicos con proteína precursora amiloide.

O miR-96 e a perda de audición[editar | editar a fonte]

As variacións na rexión semente do miR-96 maduro foron asociadas coa perda de audición autosómica dominante, progresiva en humanos e ratos. Os ratos mutantes homocigotos teñen xordeira profunda, e non mostran respostas cocleares. Os ratos e humanos heterocigotos perden progresivamente a audición. [50][51][52]

Distinción entre ARN funcional e ARN non codificante[editar | editar a fonte]

Varias publicacións [53][54][55] están empezando a utilizar o termo ARN funcional (ARNf ou fRNA), como oposto a ARNnc, para describir rexións funcionais de ARN que poden ou non orixinar transcritos autónomos de ARN. Por tanto, todo ARNnc é un ARNf, pero existen ARNf (como os riboswitches, elementos SECIS, e outras rexións cis-regulatorias) que non son ARNnc. E mesmo o termo ARNf podería tamén incluír aos ARNm, xa que codifican unha proteína e son funcionais. Adicionalmente os ARNs feitos evolucionar artificialmente tamén entrarían dentro deste termo paraugas de ARNf. Algunhas publicacións [56] afirman que os termos ARNnc e ARNf son case sinónimos.

Historia e descubrimento[editar | editar a fonte]

Os ácidos nucleicos foron descubertos en 1868 por Friedrich Miescher[57] e no ano 1939 sabíase que o ARN estaba implicado na síntese de proteínas.[58] Dúas décadas despois, Francis Crick predixo a existencia dun compoñente de ARN funcional que mediaba a tradución; e considerou que un ARN era máis axeitado para unirse por apareamento de bases ao transcrito de ARNm ca un polipéptido puro. [59]

Estrutura en folla de trevo do ARNt de lévedoPhe (recadro) e estrutura tridimensional determinada por análise de raios X.

O primeiro ARN non codificante que foi caracterizado foi o ARNt da alanina do lévedo de panadaría, cuxa estrutura foi publicada en 1965.[60] Para obter unha mostra de ARNt da alanina purificado, Robert W. Holley et al. tiveron que utilizar 140 kg de lévedo de panadaría comercial dos que extraeron só 1 g de ARNtAla purificado para a súa análise. [61] O ARNt de 80 nucleótidos foi secuenciado despois de dixerilo primeiro con ribonuclease pancreática (producindo fragmentos que acababan en citosina ou uridina) e despois con tacadiastase ribonuclease Tl (producindo fragmentos acabados en guanosina). A cromatografía e a identificación dos extremos 5' e 3 axudou despois a ordenar os fragmentos e establecer a secuencia do ARN.[61] Das tres estruturas propostas orixinalmente para este ARNt, [60] a estrutura en "folla de trevo" propúxose independentemente en varias publicacións. [62][63][64][65] A estrutura secundaria en folla de trevo finalizouse utilizando análises de cristalografía de raios X realizadas por dous grupos de investigadores independentemente en 1974. [66][67]

Seguidamente descubriuse o ARN ribosómico. Desde entón continuaron descubríndose novos ARN non codificantes como o snoRNAs, Xist, CRISPR e moitos máis. [56] Descubrimentos recientes salientables son os riboswitches (ribointerrruptores) e o microARN, e o descubrimento da interferencia de ARN e o seu mecanismo asociado, que lles valeu a Craig C. Mello e Andrew Fire a concesión do Premio Nobel de Medicina de 2006. [68]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Cheng J, Kapranov P, Drenkow J, Dike S, Brubaker S, Patel S, Long J, Stern D, Tammana H, Helt G, Sementchenko V, Piccolboni A, Bekiranov S, Bailey DK, Ganesh M, Ghosh S, Bell I, Gerhard DS, Gingeras TR (2005). "Transcriptional maps of 10 human chromosomes at 5-nucleotide resolution.". Science 308 (5725): 1149–54. Bibcode 2005Sci...308.1149C. DOI:10.1126/science.1108625. PMID 15790807. 
  2. ENCODE Project Consortium; Birney, E; Stamatoyannopoulos, JA; Dutta, A; Guigó, R; Gingeras, TR; Margulies, EH; Weng, Z et al. (2007). "Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project.". Nature 447 (7146): 799–816. Bibcode 2007Natur.447..799B. DOI:10.1038/nature05874. PMC 2212820. PMID 17571346. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2212820. 
  3. Washietl S, Pedersen JS, Korbel JO, Stocsits C, Gruber AR, Hackermüller J, Hertel J, Lindemeyer M, Reiche K, Tanzer A, Ucla C, Wyss C, Antonarakis SE, Denoeud F, Lagarde J, Drenkow J, Kapranov P, Gingeras TR, Guigó R, Snyder M, Gerstein MB, Reymond A, Hofacker IL, Stadler PF (2007). "Structured RNAs in the ENCODE selected regions of the human genome.". Genome Res 17 (6): 852–64. DOI:10.1101/gr.5650707. PMC 1891344. PMID 17568003. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1891344. 
  4. 4,0 4,1 Morris, KV (editor) (2012). Non-coding RNAs and Epigenetic Regulation of Gene Expression: Drivers of Natural Selection. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-94-3. 
  5. van Bakel H, Nislow C, Blencowe BJ, Hughes TR (2010). Eddy, Sean R.. ed. "Most "dark matter" transcripts are associated with known genes". PLoS Biol 8 (5): e1000371. DOI:10.1371/journal.pbio.1000371. PMC 2872640. PMID 20502517. http://www.plosbiology.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pbio.1000371. 
  6. Hüttenhofer A, Schattner P, Polacek N (2005). "Non-coding RNAs: hope or hype?". Trends Genet 21 (5): 289–97. DOI:10.1016/j.tig.2005.03.007. PMID 15851066. 
  7. Jeffares DC, Poole AM, Penny D (1998). "Relics from the RNA world". J Mol Evol 46 (1): 18–36. DOI:10.1007/PL00006280. PMID 9419222. 
  8. Poole AM, Jeffares DC, Penny D (1998). "The path from the RNA world". J Mol Evol 46 (1): 1–17. DOI:10.1007/PL00006275. PMID 9419221. 
  9. Poole A, Jeffares D, Penny D (1999). "Early evolution: prokaryotes, the new kids on the block". Bioessays 21 (10): 880–9. DOI:10.1002/(SICI)1521-1878(199910)21:10<880::AID-BIES11>3.0.CO;2-P. PMID 10497339. 
  10. Ban N, Nissen P, Hansen J, Moore P, Steitz T (2000). "The complete atomic structure of the large ribosomal subunit at 2.4 ångström resolution". Science 289 (5481): 905–20. Bibcode 2000Sci...289..905B. DOI:10.1126/science.289.5481.905. PMID 10937989. 
  11. Zhu Y, Stribinskis V, Ramos KS, Li Y (2006). "Sequence analysis of RNase MRP RNA reveals its origination from eukaryotic RNase P RNA". RNA 12 (5): 699–706. DOI:10.1261/rna.2284906. PMC 1440897. PMID 16540690. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1440897. 
  12. Kishore S, Stamm S (2006). "The snoRNA HBII-52 regulates alternative splicing of the serotonin receptor 2C". Science 311 (5758): 230–231. Bibcode 2006Sci...311..230K. DOI:10.1126/science.1118265. PMID 16357227. 
  13. Reiner R, Ben-Asouli Y, Krilovetzky I, Jarrous N (2006). "A role for the catalytic ribonucleoprotein RNase P in RNA polymerase III transcription". Genes Dev 20 (12): 1621–35. DOI:10.1101/gad.386706. PMC 1482482. PMID 16778078. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1482482. 
  14. Espinoza CA, Allen TA, Hieb AR, Kugel JF, Goodrich JA (2004). "B2 RNA binds directly to RNA polymerase II to repress transcript synthesis". Nat Struct Mol Biol 11 (9): 822–9. DOI:10.1038/nsmb812. PMID 15300239. 
  15. Hirota K, Miyoshi T, Kugou K, Hoffman CS, Shibata T, Ohta K (2008). "Stepwise chromatin remodelling by a cascade of transcription initiation of non-coding RNAs". Nature 456 (7218): 130–4. Bibcode 2008Natur.456..130H. DOI:10.1038/nature07348. PMID 18820678. 
  16. Park Y, Kelley RL, Oh H, Kuroda MI, Meller VH (2002). "Extent of chromatin spreading determined by roX RNA recruitment of MSL proteins". Science 298 (5598): 1620–3. Bibcode 2002Sci...298.1620P. DOI:10.1126/science.1076686. PMID 12446910. 
  17. Wadler CS, Vanderpool CK (2007). "A dual function for a bacterial small RNA: SgrS performs base pairing-dependent regulation and encodes a functional polypeptide". Proc Natl Acad Sci USA 104 (51): 20454–9. Bibcode 2007PNAS..10420454W. DOI:10.1073/pnas.0708102104. PMC 2154452. PMID 18042713. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2154452. 
  18. Dinger ME, Pang KC, Mercer TR, Mattick JS (2008). McEntyre, Johanna. ed. "Differentiating protein-coding and noncoding RNA: challenges and ambiguities". PLoS Comput Biol 4 (11): e1000176. DOI:10.1371/journal.pcbi.1000176. PMC 2518207. PMID 19043537. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2518207. 
  19. Saraiya AA, Wang CC (2008). Goldberg, Daniel Eliot. ed. "snoRNA, a novel precursor of microRNA in Giardia lamblia". PLoS Pathog 4 (11): e1000224. DOI:10.1371/journal.ppat.1000224. PMC 2583053. PMID 19043559. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2583053. 
  20. Ender C, Krek A, Friedländer MR, Beitzinger M, Weinmann L, Chen W, Pfeffer S, Rajewsky N, Meister G (2008). "A human snoRNA with microRNA-like functions". Mol Cell 32 (4): 519–28. DOI:10.1016/j.molcel.2008.10.017. PMID 19026782. 
  21. Leygue E (2007). "Steroid receptor RNA activator (SRA1): unusual bifaceted gene products with suspected relevance to breast cancer". Nucl Recept Signal 5: e006. DOI:10.1621/nrs.05006. PMC 1948073. PMID 17710122. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1948073. 
  22. Zhang J, King ML (1996). "Xenopus VegT RNA is localized to the vegetal cortex during oogenesis and encodes a novel T-box transcription factor involved in mesodermal patterning". Development 122 (12): 4119–29. PMID 9012531. 
  23. Kloc M, Wilk K, Vargas D, Shirato Y, Bilinski S, Etkin LD (2005). "Potential structural role of non-coding and coding RNAs in the organization of the cytoskeleton at the vegetal cortex of Xenopus oocytes". Development 132 (15): 3445–57. DOI:10.1242/dev.01919. PMID 16000384. 
  24. Jenny A, Hachet O, Závorszky P, Cyrklaff A, Weston MD, Johnston DS, Erdélyi M, Ephrussi A (2006). "A translation-independent role of oskar RNA in early Drosophila oogenesis". Development 133 (15): 2827–33. DOI:10.1242/dev.02456. PMID 16835436. 
  25. Gultyaev AP, Roussis A (2007). "Identification of conserved secondary structures and expansion segments in enod40 RNAs reveals new enod40 homologues in plants". Nucleic Acids Res 35 (9): 3144–52. DOI:10.1093/nar/gkm173. PMC 1888808. PMID 17452360. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1888808. 
  26. Lu J, Getz G, Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Lamb J, Peck D, Sweet-Cordero A, Ebert BL, Mak RH, Ferrando AA, Downing JR, Jacks T, Horvitz HR, Golub TR (2005). "MicroRNA expression profiles classify human cancers". Nature 435 (7043): 834–8. Bibcode 2005Natur.435..834L. DOI:10.1038/nature03702. PMID 15944708. 
  27. Pibouin L, Villaudy J, Ferbus D, Muleris M, Prospéri MT, Remvikos Y, Goubin G (2002). "Cloning of the mRNA of overexpression in colon carcinoma-1: a sequence overexpressed in a subset of colon carcinomas". Cancer Genet Cytogenet 133 (1): 55–60. DOI:10.1016/S0165-4608(01)00634-3. PMID 11890990. 
  28. Fu X, Ravindranath L, Tran N, Petrovics G, Srivastava S (2006). "Regulation of apoptosis by a prostate-specific and prostate cancer-associated noncoding gene, PCGEM1". DNA Cell Biol 25 (3): 135–41. DOI:10.1089/dna.2006.25.135. PMID 16569192. 
  29. Mourtada-Maarabouni M, Pickard MR, Hedge VL, Farzaneh F, Williams GT (2009). "GAS5, a non-protein-coding RNA, controls apoptosis and is downregulated in breast cancer". Oncogene 28 (2): 195–208. DOI:10.1038/onc.2008.373. PMID 18836484. 
  30. Dong XY, Guo P, Boyd J, Sun X, Li Q, Zhou W, Dong JT (2009). "Implication of snoRNA U50 in human breast cancer". J Genet Genomics 36 (8): 447–54. DOI:10.1016/S1673-8527(08)60134-4. PMC 2854654. PMID 19683667. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2854654. 
  31. Christov CP, Trivier E, Krude T (2008). "Noncoding human Y RNAs are overexpressed in tumours and required for cell proliferation". Br J Cancer 98 (5): 981–8. DOI:10.1038/sj.bjc.6604254. PMC 2266855. PMID 18283318. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2266855. 
  32. Farh KK, Grimson A, Jan C, Lewis BP, Johnston WK, Lim LP, Burge CB, Bartel DP (2005). "The widespread impact of mammalian MicroRNAs on mRNA repression and evolution". Science 310 (5755): 1817–21. Bibcode 2005Sci...310.1817F. DOI:10.1126/science.1121158. PMID 16308420. 
  33. Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (2005). "Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs". Nature 433 (7027): 769–73. Bibcode 2005Natur.433..769L. DOI:10.1038/nature03315. PMID 15685193. 
  34. Christov CP, Gardiner TJ, Szüts D, Krude T (2006). "Functional requirement of noncoding Y RNAs for human chromosomal DNA replication". Mol Cell Biol 26 (18): 6993–7004. DOI:10.1128/MCB.01060-06. PMC 1592862. PMID 16943439. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1592862. 
  35. Calin GA, Ferracin M, Cimmino A, et al (October 2005). "A MicroRNA signature associated with prognosis and progression in chronic lymphocytic leukemia". N. Engl. J. Med. 353 (17): 1793–801. DOI:10.1056/NEJMoa050995. PMID 16251535. http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/17/1793. 
  36. Calin, GA; Dumitru CD, Shimizu M, Bichi R, Zupo S, Noch E, Aldler H, Rattan S, Keating M, Rai K, Rassenti L, Kipps T, Negrini M, Bullrich F, Croce CM (2002). "Frequent deletions and down-regulation of micro-RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia". Proc Natl Acad Sci USA 99 (24): 15524–15529. Bibcode 2002PNAS...9915524C. DOI:10.1073/pnas.242606799. PMC 137750. PMID 12434020. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=137750. 
  37. Hu Z, Chen J, Tian T, Zhou X, Gu H, Xu L, Zeng Y, Miao R, Jin G, Ma H, Chen Y, Shen H (2008). "Genetic variants of miRNA sequences and non-small cell lung cancer survival". J Clin Invest 118 (7): 2600–8. DOI:10.1172/JCI34934. PMC 2402113. PMID 18521189. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2402113. 
  38. Shen J, Ambrosone CB, Zhao H (2009). "Novel genetic variants in microRNA genes and familial breast cancer". Int J Cancer 124 (5): 1178–82. DOI:10.1002/ijc.24008. PMID 19048628. 
  39. Sahoo T, del Gaudio D, German JR, Shinawi M, Peters SU, Person RE, Garnica A, Cheung SW, Beaudet AL (2008). "Prader–Willi phenotype caused by paternal deficiency for the HBII-85 C/D box small nucleolar RNA cluster". Nat Genet 40 (6): 719–21. DOI:10.1038/ng.158. PMC 2705197. PMID 18500341. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2705197. 
  40. Ding F, Li HH, Zhang S, Solomon NM, Camper SA, Cohen P, Francke U (2008). Akbarian, Schahram. ed. "SnoRNA Snord116 (Pwcr1/MBII-85) deletion causes growth deficiency and hyperphagia in mice". PLoS ONE 3 (3): e1709. Bibcode 2008PLoSO...3.1709D. DOI:10.1371/journal.pone.0001709. PMC 2248623. PMID 18320030. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2248623. 
  41. Ding F, Prints Y, Dhar MS, Johnson DK, Garnacho-Montero C, Nicholls RD, Francke U (2005). "Lack of Pwcr1/MBII-85 snoRNA is critical for neonatal lethality in Prader–Willi syndrome mouse models". Mamm Genome 16 (6): 424–31. DOI:10.1007/s00335-005-2460-2. PMID 16075369. 
  42. Bazeley PS, Shepelev V, Talebizadeh Z, Butler MG, Fedorova L, Filatov V, Fedorov A (2008). "snoTARGET shows that human orphan snoRNA targets locate close to alternative splice junctions". Gene 408 (1–2): 172–9. DOI:10.1016/j.gene.2007.10.037. PMID 18160232. 
  43. Bolton PF, Veltman MW, Weisblatt E, et al. (September 2004). "Chromosome 15q11-13 abnormalities and other medical conditions in individuals with autism spectrum disorders". Psychiatr. Genet. 14 (3): 131–7. DOI:10.1097/00041444-200409000-00002. PMID 15318025. http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0955-8829&volume=14&issue=3&spage=131. 
  44. Cook EH, Scherer SW (October 2008). "Copy-number variations associated with neuropsychiatric conditions". Nature 455 (7215): 919–23. Bibcode 2008Natur.455..919C. DOI:10.1038/nature07458. PMID 18923514. 
  45. Nakatani J, Tamada K, Hatanaka F, et al. (June 2009). "Abnormal behavior in a chromosome-engineered mouse model for human 15q11-13 duplication seen in autism". Cell 137 (7): 1235–46. DOI:10.1016/j.cell.2009.04.024. PMID 19563756. 
  46. Ridanpää M, van Eenennaam H, Pelin K, Chadwick R, Johnson C, Yuan B, vanVenrooij W, Pruijn G, Salmela R, Rockas S, Mäkitie O, Kaitila I, de la Chapelle A (2001). "Mutations in the RNA component of RNase MRP cause a pleiotropic human disease, cartilage-hair hypoplasia". Cell 104 (2): 195–203. DOI:10.1016/S0092-8674(01)00205-7. PMID 11207361. 
  47. Martin AN, Li Y (2007). "RNase MRP RNA and human genetic diseases". Cell Res 17 (3): 219–26. DOI:10.1038/sj.cr.7310120. PMID 17189938. 
  48. Kavadas FD, Giliani S, Gu Y, Mazzolari E, Bates A, Pegoiani E, Roifman CM, Notarangelo LD (2008). "Variability of clinical and laboratory features among patients with ribonuclease mitochondrial RNA processing endoribonuclease gene mutations". J Allergy Clin Immunol 122 (6): 1178–84. DOI:10.1016/j.jaci.2008.07.036. PMID 18804272. 
  49. Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, Finch CE, St Laurent G, Kenny PJ, Wahlestedt C (2008). "Expression of a noncoding RNA is elevated in Alzheimer's disease and drives rapid feed-forward regulation of beta-secretase". Nat Med 14 (7): 723–30. DOI:10.1038/nm1784. PMC 2826895. PMID 18587408. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2826895. 
  50. Mencía A, Modamio-Høybjør S, Redshaw N, Morín M, Mayo-Merino F, Olavarrieta L, Aguirre LA, del Castillo I, Steel KP, Dalmay T, Moreno F, Moreno-Pelayo MA (2009). "Mutations in the seed region of human miR-96 are responsible for nonsyndromic progressive hearing loss". Nat Genet 41 (5): 609–13. DOI:10.1038/ng.355. PMID 19363479. 
  51. Lewis MA, Quint E, Glazier AM, Fuchs H, De Angelis MH, Langford C, van Dongen S, Abreu-Goodger C, Piipari M, Redshaw N, Dalmay T, Moreno-Pelayo MA, Enright AJ, Steel KP (2009). "An ENU-induced mutation of miR-96 associated with progressive hearing loss in mice". Nat Genet 41 (5): 614–8. DOI:10.1038/ng.369. PMC 2705913. PMID 19363478. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2705913. 
  52. Soukup GA (2009). "Little but loud: Small RNAs have a resounding affect on ear development". Brain Res 1277: 104–14. DOI:10.1016/j.brainres.2009.02.027. PMC 2700218. PMID 19245798. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2700218. 
  53. Richard J. Carter, Inna Dubchak, Stephen R. Holbrook (2001). "A computational approach to identify genes for functional RNAs in genomic sequences". Nucleic Acids Research 29 (19): 3928–3938. DOI:10.1093/nar/29.19.3928. PMC 60242. PMID 11574674. http://www.pubmedcentral.nih.gov.oca.ucsc.edu/articlerender.fcgi?artid=60242&rendertype=abstract. 
  54. Jakob Skou Pedersen, Gill Bejerano, Adam Siepel, Kate Rosenbloom, Kerstin Lindblad-Toh, Eric S. Lander, Jim Kent, Webb Miller, David Haussler (2006). "Identification and Classification of Conserved RNA Secondary Structures in the Human Genome". PLOS Computational Biology 2 (4): e33. Bibcode 2006PLSCB...2...33P. DOI:10.1371/journal.pcbi.0020033. PMC 1440920. PMID 16628248. http://compbiol.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pcbi.0020033. 
  55. Tomas Babak, Benjamin J Blencowe, Timothy R Hughes (2007). "Considerations in the identification of functional RNA structural elements in genomic alignments". BMC Bioinformatics 8: 33. DOI:10.1186/1471-2105-8-21. PMC 1783863. PMID 17244370. http://www.pubmedcentral.nih.gov.oca.ucsc.edu/articlerender.fcgi?artid=1803800&rendertype=abstract. 
  56. 56,0 56,1 Eddy SR (December 2001). "Non-coding RNA genes and the modern RNA world". Nat. Rev. Genet. 2 (12): 919–29. DOI:10.1038/35103511. PMID 11733745. 
  57. Dahm R (February 2005). "Friedrich Miescher and the discovery of DNA". Dev. Biol. 278 (2): 274–88. DOI:10.1016/j.ydbio.2004.11.028. PMID 15680349. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0012-1606(04)00823-1. Consultado o 2010-09-03. 
  58. Caspersson T, Schultz J (1939). "Pentose nucleotides in the cytoplasm of growing tissues". Nature 143 (3623): 602–3. Bibcode 1939Natur.143..602C. DOI:10.1038/143602c0. 
  59. CRICK FH (1958). "On protein synthesis". Symp. Soc. Exp. Biol. 12: 138–63. PMID 13580867. 
  60. 60,0 60,1 HOLLEY RW, APGAR J, EVERETT GA, et al. (March 1965). "STRUCTURE OF A RIBONUCLEIC ACID". Science 147 (3664): 1462–5. Bibcode 1965Sci...147.1462H. DOI:10.1126/science.147.3664.1462. PMID 14263761. http://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14263761. Consultado o 2010-09-03. 
  61. 61,0 61,1 "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1968". Nobel Foundation. http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1968/index.html. Consultado o 2007-07-28. 
  62. Madison JT, Everett GA, Kung H (1966). "Nucleotide sequence of a yeast tyrosine transfer RNA". Science 153 (3735): 531–4. Bibcode 1966Sci...153..531M. DOI:10.1126/science.153.3735.531. PMID 5938777. 
  63. Zachau HG, Dütting D, Feldmann H, Melchers F, Karau W (1966). "Serine specific transfer ribonucleic acids. XIV. Comparison of nucleotide sequences and secondary structure models". Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 31: 417–24. PMID 5237198. 
  64. Dudock BS, Katz G, Taylor EK, Holley RW (March 1969). "Primary structure of wheat germ phenylalanine transfer RNA". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 62 (3): 941–5. Bibcode 1969PNAS...62..941D. DOI:10.1073/pnas.62.3.941. PMC 223689. PMID 5257014. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=223689. Consultado o 2010-09-03. 
  65. Cramer F, Doepner H, Haar F VD, Schlimme E, Seidel H (December 1968). "On the conformation of transfer RNA". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 61 (4): 1384–91. Bibcode 1968PNAS...61.1384C. DOI:10.1073/pnas.61.4.1384. PMC 225267. PMID 4884685. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=225267. Consultado o 2010-09-03. 
  66. Ladner JE, Jack A, Robertus JD, et al. (November 1975). "Structure of yeast phenylalanine transfer RNA at 2.5 A resolution". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (11): 4414–8. Bibcode 1975PNAS...72.4414L. DOI:10.1073/pnas.72.11.4414. PMC 388732. PMID 1105583. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=388732. Consultado o 2010-09-03. 
  67. Kim SH, Quigley GJ, Suddath FL, et al. (1973). "Three-dimensional structure of yeast phenylalanine transfer RNA: folding of the polynucleotide chain". Science 179 (4070): 285–8. Bibcode 1973Sci...179..285K. DOI:10.1126/science.179.4070.285. PMID 4566654. 
  68. Daneholt, Bertil. "Advanced Information: RNA interference". The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. Arquivado do orixinal o 2007-01-20. http://web.archive.org/web/20070120113455/http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/adv.html. Consultado o 2007-01-25. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]