Neurotoxina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Poden encontrarse neurotoxinas en moitos organismos, incluíndo algunhas cepas de cianobacterias,[1] que se poden atopar nas floracións de algas ou son levadas á costa formando unha escuma verde.[2]

As neurotoxinas son toxinas que causan graves danos que levan á destrución do tecido nervioso, polo que causan neurotoxicidade.[3] As neurotoxinas son un amplo conxunto de compostos químicos exóxenos neuroloxicamente nocivos[4] que poden afectar a función do sistema nervioso en desenvolvemento ou maduro.[5] O termo pode tamén utilizarse para clasificar certos compostos endóxenos, os cales, cando están presentes en cantidades anoemais, poden ser neuroloxicamente tóxicos.[4] Aínda que as neurotoxinas adoitan ser neuroloxicamente destrutuivas, a súa capacidade de afectar especificamente compoñentes neurais é importante no estudo dos sistemas nerviosos.[6] Exemplos comúns de neurotoxinas son o chumbo,[7] etanol (alcohol etílico das bebidas alcohólicas),[8] glutamato,[9] óxido nítrico,[10] toxina botúlica (compoñente activo do Botox),[11] toxina tetánica,[12] e tetrodotoxina.[6] Algunhas substancias como o óxido nítrico e o glutamato son, en realidade, esenciais para o correcto funcionamento do corpo e só exercen efectos neurotóxicos a concentracións excesivas.

As neurotoxinas inhiben o control das neuronas sobre as concentacións dos ións e o seu paso a través da membrana plasmática,[6] ou a comunicación entre as neuronas na sinapse.[13] A patoloxía local da exposición a unha neurotoxina adoita presentar excitotoxicidade neuronal ou apoptose,[14] pero pode tamén incluír danos nas células gliais.[15] As manifestacións macroscópicas da exposición a neurotoxinas poden ser danos estendidos polo sistema nervioso central causantes de discapacidade intelectual,[5] trastornos persistentes da memoria,[16] epilepsia e demencia.[17] Ademais, os danos no sistema nervioso periférico causados polas neurotoxinas, como as neuropatías ou miopatías son comúns. Existen diversos tratamentos que serven para atenuar os danos causados polas neurotoxinas, como a administración de antioxidantes[8] ou antitoxinas.[18]

Neurotoxicidade[editar | editar a fonte]

Ilustración dunha neurona multipolar típica.

A exposición das sociedades humanas a neurotoxinas coñécese desde antigo nas civilizacións. Un exemplo notable é a posible exposición significativa ao chumbo durante a época do Imperio Romano, como resultado da construción de redes de tubaxes de chumbo para canalizar a auga potable e o costume de ferver viño avinagrado en potas de chumbo para adozalo, proceso que xeraba acetato de chumbo, coñecido como o "azucre de chumbo".[19]

O tecido nervioso é moi susceptible incluso a pequenas perturbacións na súa contorna. As propiedades que levan esta susceptibilidade inclúen unha elevada área superficial das neuronas, un alto contido lipídico que retén as toxinas lipófilas, un elevado fluxo sanguíneo no cerebro que incrementa a exposición ás toxinas e a persistencia das neuronas (que non se dividen) durante a vida do individuo, orixinando un conxunto de danos.[20] Por outra parte, o sistema nervioso ten diversos mecanismos deseñados para protexelo de danos de orixe interna e externa, como a barreira hematoencefálica.

A bareira hematoencefálica é un exemplo claro de protección, que impide que as toxinas e outros compostos adversos cheguen ao cerebro.[21] Polo torrente sanguíneo poderían chegar ao cerebro neurotoxinas que foron inxeridas, que poden inducir a morte dun número significativo de neuronas. Porén, existen unhas células protectoras denominadas astrocitos que rodean os capilares cerebrais e absorben nutrientes do sangue e transpórtanos ás neuronas, polo que illan o cerebro de diversos compostos potencialmente daniños.[21]

Barreira hematoencefálica.
Astrocitos rodeando capilares no cerebro para formar a barreira hematoencefálica

Esta barreira crea unha capa hidrófoba impermeable arredor dos capilares do cerebro, que inhibe o transporte de compostos grandes ou hidrófilos. Ademais da barreira hematoencefálica, o plexo coroideo proporciona unha capa protectora contra a absorción de toxinas no cerebro. Os plexos coroideos son capas vascularizadas de tecidos que se encontran nos ventrículso cerebrais terceiro, cuarto e lateral, que, por medio da función das súas células do epéndima, son responsables da síntese de líquido cefalorraquídeo.[22] Os plexos coroideos, por medio do paso selectivo de ións e de nutrientes ao seu través e atrapando os metais pesados como o chumbo, manteñen un ambiente estritamente regulado no cerebro e medula espiñal.[21][22]

Plexo coroideo.
Plexo coroideo

Algúns compostos, incluíndo certas neurotoxinas, ao seren hidrófobos e pequenos ou inhibiren a función dos astrocitos, conseguen penetrar no cerebro e induciren danos significativos. Os científicos teñen que afrontar o reto de identificar e tratar as neurotoxinas, o que incrementou o interese polos estudos clínicos e neurotoxicolóxicos.[23] Aínda que a neurotoxicoloxía clínica é en gran parte un campo en expansión, fixéronse grandes progresos na identificación de moitas neurotoxinas ambientais que levaron á clasificación de entre 750 e 1000 novos compostos potencialmente neurotóxicos.[20] Debido á importancia fundamental de encontrar neurotoxinas en ambientes comúns, desenvolvéronse protocolos específicos para testar e determinar os efectos neurotóxicos dos compostos, e os sistemas in vitro proporcionaron importantes melloras en comparación cos sistemas in vivo máis comúns no pasado. Exemplos de melloras inclúen ambientes uniformes e manexables, e a eliminación de efectos contaminantes do metabolismo sistémico.[23] Porén, os sistemas in vitro tamén teñen problemas, xa que foi difícil replicar axeitadamente as complexidades do sistema nervioso, como as interaccións que axudan a astrocitos e neuronas a crear a barreira hematoencefálica.[24] Para complicar aínda máis o proceso de determinar as neurotoxinas cando se comproban in vitro, a neurotoxicidade e citotoxicidade poden ser difíciles de distinguir, xa que pode que non sexa posible expoñer as neuronas directamente aos compostos in vivo, como se fai in vitro. Ademais, a resposta das células aos compostos químicos pode non servir para distinguir entre neutotoxinas e citotoxinas, xa que os síntomas como o estrés oxidativo ou as modificacións no esqueleto poden ocorrer en resposta a ambos.[25]

Nun esforzo para afrontar esta complicación, propúxose recentemente que os brotes de neuritas (tanto axonais coma dendríticas) que aparecen en resposta á aplicación de certos compostos serven para distinguir con maior precisión entre as verdadeiras neurotoxinas e as citotoxinas en tests in vitro. Porén, debido a inexactitudes significativas asociadaa a este proceso, están tardando en conseguir un apoio xenaralizado.[26] Ademais, os mecanismos bioquímicos están sendo máis utilizados na comprobación de neurotoxinas, xa que eses compostos poden ser cribados para suficiencia para inducir o mecanismo celular da interferencia, como a inhibición da capacidade da acetilcolinesterase dos organofosfatos (incluídos o DDT e o gas sarin).[27] Aínda que os métodos para determinar a neurotoxicidade aínda requiren un desenvolvemento importante, a identificación dos síntomas da exposición a compostos nocivos e toxinas mellorou significativamente.

Aplicacións en neurociencias[editar | editar a fonte]

As neurotoxinas, aínda que son diversas en propiedades químicas e funcións, comparten a propiedade de actuar por medio dalgún mecanismo que orixina a alteración ou a destrución de compoñentes necesarios do sistema nervioso. Porén, as neurotoxinas, polo seu deseño poden ser útiles no campo das neurociencias. Como o sistema nervioso da maioría dos organismos é moi complexo e necesario para a supervivencia, foi a diana dos ataques químicos de depredadores e presas. Como as especies velenosas adoitan usar as súas neurotoxinas para dominar un predador ou presa moi rapidamente, as toxinas evolucionaron para ser moi específicas para as súas canles diana para que a toxina non se una facilmente a outras dianas.[28] As neurotoxinas proporcionan un medio efectivo polo cal certos elementos do sistema nervioso poden ser alcanzados de forma precisa e eficiente. Un exemplo inicial de estudar dianas baseándose no uso dunha neurotoxina utilizou a tetrodotoxina etiquetada radioactivamente para probar as canles de sodio e obter medidas exactas sobre a súa concentración ao longo das membranas celulares dos nervios.[28] Igualmente por medio do illamento de certas actividades das canles, as neurotoxinas proporcionaron unha maneira de mellorar o modelo de Hodgkin–Huxley orixinal da neurona, no cal se teorizaba que unha soa canle xenérica de sodio e potasio podía explicar boa parte do funcionamento do tecido nervioso.[28] A partir deste coñecemento básico, o uso de compostos comúns como a tetrodotoxina, o tetraetilamonio e as bungarotoxinas proporcionaron unha comprensión máis profunda dos distintos xeitos nos que se pode comportar unha neurona.

Mecanismos de actividade[editar | editar a fonte]

As neurotoxinas son compostos que afectan negativamente ao sistema nervioso; varios dos mecanismos por medio dos que actúan son a inhibición de procesos celulares da neurona. Estes procesos que quedan inhibidos van desde mecanismos de despolarización da membrana á comunicación interneuronal. Ao inhibiren a capacidade das neuronas de realizaren as súas funcións celulares habituais ou transmitiren un sinal á célula veciña, as neurotoxinas poden inducir unha parada no funcionamento do sistema nervioso sistémico, como no caso da toxina botúlica,[13] ou mesmo a morte do tecido nervioso.[29] O tempo necesario para que comecen a manifestarse os síntomas despois da exposición a unha neurotoxina pode varias segundo a toxina de que se trate, e no caso da toxina botúlica é de horas,[18] mentres que no caso do chumbo é de anos.[30]

Clasificación das neurotoxinas Neurotoxinas
Inhibidores das canles de sodio Tetrodotoxina[6]
Inhibidores das canles de potasio Tetraetilamonio[31]
Inhibidores das canles de cloro Clorotoxina,[32]
Inhibidores das canles de calcio Conotoxina[33]
Inhibidores da liberación de vesículas sinápticas Toxina botúlica,[34] toxina tetánica[35]
Inhibidores de receptores Bungarotoxina[36]

Curare[37]

Agonistas de receptores 25I-NBOMe[38]

JWH-018[39]

Inhibidores da barreira hematoencefálica Mercurio[40]
Interferencia co citoesqueleto Arsénico,[41] amoníaco[42]
Citotoxicidade mediada por calcio Chumbo[43]
Efectos múltiples Etanol[44][45]
Fontes de neurotoxinas endóxenas Óxido nítrico,[46] glutamato,[47] dopamina[48]

Inhibidores[editar | editar a fonte]

Das canles de sodio[editar | editar a fonte]

Tetrodotoxina[editar | editar a fonte]
Peixe globo.
O peixe globo contén cantidades letais de tetrodotoxina.

A tetrodotoxina (TTX) é un veleno producido por algúns peixes pertencentes á orde dos tetraodontiformes, que inclúe os peixes globo, os mólidos e os diodóntidos.[49] No peixe globo, a TTX encóntrase no fígado, gónadas, intestinos e pel.[6][50] O consumo de TTX pode ser letal, e é unha forma de envelenamento en moitos países onde se comen os mencionados peixes. Entre os síntomas comúns da inxestión de TTX están a parestesia (xeralmente restrinxida á boca e os membros), debilidade muscular, náuseas e vómitos;[49] adoitan manifestarse aos 30 minutos da inxestión.[51] O mecanismo primario que fai que a TTX sexa tóxica é a inhibición do funcionamento das canles de sodio, o cal reduce a capacidade funcional das neuronas para comunicarse. Esta inhibición afecta principalmente a un conxunto de canles de sodio susceptibles coñecido como canles sensible á TTX (TTX-s), que tamén son as principais responsables de crear a corrente de sodio que impulsa a fase de despolarización do potencial de acción das neuronas.[6]

Outro tipo de canle de sodio é o das canles resistentes á TTX (TTX-r), que teñen unha sensibilidade limitada á TTX e atópanse fundamentalmente en axóns de pequeno diámetro como os das neuronas nociceptoras.[6] Cando se inxire unha cantidade significativa de TTX, esta únese ás canles de sodio das neuronas e reduce a permeabilidade da membrana ao sodio. Isto ten como resultado un incremento do limiar efectivo dos sinais excitatorios que cómpren para inducir un potencial de acción nunha neurona postsináptica.[6] O efecto deste incremento no limiar de sinalización é unha redución da excitabilidade da neurona postsináptica e a subseguinte perda da función motora e sensorial, o cal pode orixinar unha parálise e a morte. Aínda que a respiración asistida pode aumentar as posibilidades de supervivencia despois dunha exposición á TTX, actualmente non existe unha antitoxina. O uso do inhibidor da acetilcolinesterase Neostigmina ou o antagonista muscarínico da acetilcolina Atropina (que, non obstante, inhibe a actividade parasimpática), pode incrementar a actividade actividade nerviosa simpática dabondo como para aumentar as posibilidades de supervivencia despois da exposición á TTX.[49]

Das canles de potasio[editar | editar a fonte]

Tetraetilamonio[editar | editar a fonte]

O tetraetilamonio (TEA) é un composto que, igual que moitas neurotoxinas, foi identificado primeiramente polos seus efectos daniños sobre o sistema nervioso e ten a capacidade de inhibir o funcionamento dos nervios motores e, por tanto, da contracción da musculatura de maneira similar ao curare.[52] Ademais, mediante unha administración crónica de TEA, comprobouse que podía inducirse atrofia muscular.[52] Posteriormente, determinouse que o TEA funciona in vivo principalmente pola súa capacidade de inhibir tanto as canles de potasio responsables da corrente de potasio de saída rectificadora atrasada que se observa nun potencial de acción coma algunhas poboacións das canles de potasio dependentes do calcio.[31] É esta capacidade de inhibir o fluxo de potasio nas neuronas o que fixo do TEA unha das ferramentas máis importantes en neurociencia. Hipotetizouse que a capacidade do TEA de inhibir as canles de potasio deriva da súa estrutura similar á dos ións potasio.[52] É especialmente útil en neurociencia a súa capacidade específica de eliminar a actividade das canles de potasio, que permite estudar as contribucións que fan outras canles á resposta neuronal, como as canles de sodio reguladas por voltaxe.[53] Ademais dos seus moitos usos en investigación neurocientífica, o TEA é un tratamento efectivo para a enfermidade de Parkinson, xa que limita a progresión da enfermidade.[54]

Das canles de cloro[editar | editar a fonte]

Clorotoxina[editar | editar a fonte]

A clorotoxina (Cltx) é un composto activo que se encontra no veleno dos escorpións e é tóxico principalmente pola súa capacidade de inhibir a condutancia das canles de cloro.[32] A inxestión de volumes letais de Cltx causa parálise debido á alteración das canles de cloro. De xeito similar á toxina botúlica, a Cltx posúe un valor terapéutico importante. Demostrouse que a Cltx pode inhibir que os gliomas se infiltren no tecido nervioso san do cerebro, reducindo os danos causados polo potencial invasivo dos tumores.[55][56]

Das canles de calcio[editar | editar a fonte]

Conotoxina[editar | editar a fonte]

As conotoxinas son un tipo de velenos producidos polos caracois mariños conos e poden inhibir a actividade de varias canles iónicas como as de calcio, sodio ou potasio.[57][58] En moitos casos, as toxinas liberadas polos diferentes tipos de conos mariños inclúen diversos tipos de conotoxinas, que poden ser específicos para diferentes canles iónicas, creando así un veleno que pode realizar unha ampla interrupción da función nerviosa.[57] Un tipo de conotoxina, a ω-conotoxina (ω-CgTx) é altamente específica para as canles de calcio e é útil para illalos dun sistema en estudo.[59] Como o fluxo de calcio é necesario para a correcta excitabilidade dunha célula, calquera nivel significativo de inhibición podería impedir unha parte importante da súa funcionalidade. A ω-CgTx pode unirse a longo prazo e inhibir as canles de calcio dependentes de voltaxe localizadas nas membranas das neuronas, pero non as das células musculares.[60]

Da liberación de vesículas sinápticas[editar | editar a fonte]

Toxina botúlica[editar | editar a fonte]
Mecanismo da neurotoxicidade da toxina botúlica.

A toxina botúlica (BTX) é un grupo de neurotoxinas que consta de oito compostos distintos, denominados BTX-A, B, C, D, E, F, G, H, que son producidas pola bacteria Clostridium botulinum e orixinan unha parálise muscular.[61] Unha característica notable única da BTX é o seu uso terapéutico relativamente común no tratamento de trastornos de distonia e espasticidade,[61] e tamén induce a atrofia muscular,[11] malia ser a substancia máis velenosa coñecida.[18] A BTX funciona perifericamente inhibindo a liberacón de acetilcolina (ACh) na unión neuromuscular por medio da degradación das proteínas SNARE que cómpren para que se realice a fusión vesícula-membrana.[34] Como a toxina é moi activa bioloxicamente, unha dose estimada de 1μg/kg de peso corporal é dabondo para inducir a morte por asfixia.[13] Debido a esta alta toxicidade, as antitoxinas contra a BTX están sendo moi estudadas. Demostrouse que a capsaicina (composto activo responsable do sabor picante dos chiles) pode unirse ao receptor TRPV1 expresado en neuronas colinérxicas e inhibe os efectos tóxicos da BTX.[18]

Toxina tetánica[editar | editar a fonte]

A neurotoxina tetánica (TeNT) é un composto que reduce funcionalmente as transmisións inhibitorias no sistema nervioso orixinando tetania muscular. A TeNT é similar á BTX, e as súas estruturas e orixes son moi semellantes; ambas as dúas pertencen á mesma categoría de neurotoxinas clostridiais.[12] Igual que a BTX, a TeNT inhibe a comunicación interneuronal por medio da liberación de neurotransmisores vesiculares.[35] Unha notable diferenza entre os dos compostos é que mentres que a BTX inhibe a contracción muscular, a TeNT indúcea. Aínda que ambas as toxinas inhiben a liberación de vesículas nas sinapses neuronais, a razón para esta manifestación é diferente, xa que a BTX funciona principalmente no sistema nervioso periférico, mentres que a TeNT é principalmente activa no sistema nervioso central.[62] Isto é un resultado da migración da TeNT a través das motoneuronas ata as neuronas inhibitorias da medula espiñal despois de entrar nelas por endocitose.[63] O resultado é unha perda de función nas neuronas inhibitorias do sistema nervioso central que causa contraccións musculares sistémicas. De xeito similar ao prognóstico que ten unha dose letal de BTX, a TeNT orixina parálise e asfixia.[63]

Da barreira hematoencefálica[editar | editar a fonte]

Aluminio[editar | editar a fonte]

O comportamento neurotóxico do aluminio empeza coa súa entrada no sistema circulatorio, desde onde migra ao cerebro e inhibe algunhas das funcións esenciais da barreira hematoencefálica.[64] Unha perda de función da barreira hematoencefálica produce danos significativos ás neuronas do sistema nervioso central, xa que a barreira protexía o cerebro doutras toxinas que se encontran no sangue e xa non pode seguir realizando esta función. Aínda que este metal é neurotóxico, os seus efectos son xeralmente restrinxidos a pacientes que non poden elimiar o exceso de ións do sangue, como os que sofren insuficiencia renal.[65] Os pacientes que sofren toxicidade por aluminio poden presentar síntomas como trastornos na aprendizaxe e redución da coordinación motora.[66] Ademais, os niveis de aluminio sistémicos increméntanse coa idade e corelaciónanse coa enfermidade de Alzheimer, polo que está implicado como composto neurotóxico causante da enfermidade.[67] A pesar da súa coñecida toxicidade, o aluminio aínda se utiliza amplamente no empaquetado e preparación dos alimentos, mentres que o uso doutros metais tóxicos como o chumbo foi case completamente eliminado nestas industrias.

Mercurio[editar | editar a fonte]

O mercurio pode inducir danos no sistema nervioso central ao migrar ao cerebro ao cruzar a barreira hematoencefálica.[40] O mercurio está presente en diversos compostos, aínda que o metilmercurio (MeHg+), dimetilmercurio e dietilmercurio son as únicas formas significativamente neurotóxicas. O dietilmercurio e o dimetilmercurio son considerados algunhas das neurotoxinas máis potentes descubertas.[40] O MeHg+ entra no corpo normalmente por inxestión de alimentos mariños, xa que tende a concentrarse en organismos mariños situados no alto da cadea trófica.[68] O ión mercurio inhibe o transporte de aminoácidos e glutamato, o que pode producir efectos excitotóxicos.[69]

Agonistas e antagonistas de receptores[editar | editar a fonte]

Anatoxina-a[editar | editar a fonte]

Vídeos externos
Factor de Morte Moi Rápida
Universidade de Nottingham

As investigacións sobre a anatoxina-a, tamén chamada "Factor de Morte Moi Rápida" (abreviado VFDF, do inglés "Very Fast Death Factor"), empezou en 1961 despois de que ocorresen mortes de vacas que beberan auga dun lago no que se producira unha floración de algas, en Saskatchewan, Canadá.[70][71] Trátase dunha cianotoxina producida por polo menos catro xéneros de cianobacterias e informouse da súa presenza en Norteamérica, Europa, África, Asia e Nova Zelandia.[72]

Os efectos tóxicos da anatoxina-a progresan moi rapidamente porque actúa directamente sobre as neuronas. Os síntomas progresivos da exposición da anatoxina-a son a perda da coordinación, fasciculación, convulsións e morte rápida por paralise respiratoria. O tecido nervioso que comunica cos músculos contén un receptor chamado receptor de acetilcolina nicotínico. A estimulación destes receptores causa unha contracción muscular. A molécula de anatoxina-a ten unha forma que se axusta a este receptor, e deste modo imita ao neurotransmisor natural que utiliza normalmente o receptor, a acetilcolina. Unha vez que causou unha contracción, a anatoxina-a non permite que as neuronas volvan ao seu estado de repouso, porque non é degradada pola colinesterase, que normalmente realiza esta función. Como resultado, as células musculares contráense permanentemente, a comunicación entre o cerebro e os músculos queda alterada e a respiración pulmonar detense.[73][74]

Cando se descubriu, esta toxina foi chamada inicialmente Very Fast Death Factor (VFDF ou Factor de Morte Moi Rápida) porque cando era inxectado intraperitonealmente en ratos inducía tremores, parálise e a morte en poucos minutos. En 1977, determinouse a estrutura do VFDF, que era unha amina bicíclica alcaloide, e foi renomeado como anatoxina-a.[75][76] Estruturalmente, é similar á cocaína.[77] Hai un continuo interese sobre a anatoxina-a debido ao perigo que supón nas augas potables e de recreo e porque é unha molécula particularmente útil para investigar os receptores de acetilcolina no sistema nervioso.[78] A letalidade da toxina implica tamén que ten un alto potencial militar como arma toxicolóxica.[79]

Bungarotoxina[editar | editar a fonte]

A bungarotoxina é un composto que interacciona con receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs), que constitúen unha familia de canles iónicas cuxa actividade depende de que se una a eles un neurotransmisor.[80] Existen diferentes formas de bungarotoxina producidas por serpes elápidas do xénero Bungarus, pero unha das formas correntemente usadas é a forma de cadea alfa longa, α-bungarotoxina, que se illa da serpe Bungarus fasciatus.[36] Aínda que a α-bungarotoxina é extremadamente tóxica se se inxire, demostrou ser moi útil en neurociencias porque é especialmente axeitada para illar nAChRs debido á súa alta afinidade con eses receptores.[36] Como existen múltiples formas de bungarotoxina, hai tamén distintas formas de nAChRs ás cales se pode unir, e a α-bungarotoxina é particularmente específica para o α7-nAChR.[81] O α7-nAChR funciona permitindo o fluxo de ión calcio cara ao interior das células e así, cando é bloqueado pola inxestión de bugarotoxina, producirá efectos daniños, porque a sinalización por acetilcolina quedará inhibida.[81] Igualmente, o uso de α-bungarotoxina pode ser moi útil en neurociencias cando o que se desexa é bloquear o fluxo de calcio para illar os efectos doutras canles. Ademais, diferentes formas de bungarotoxina poden ser útiles para estudar os nAChRs inhibidos e o seu fluxo de ión calcio resultante en diferentes sistemas do corpo. Por exemplo, a α-bungarotoxina é específica para os nAChRs que se encontra na musculatura e a κ-bungarotoxina é específica para os nAChRs que se encontran nas neuronas.[82]

Caramboxina[editar | editar a fonte]

A caramboxina (CBX) é unha toxina que se encontra no froito da planta Averrhoa carambola (carambola). As persoas que padecen algún tipo de enfermidade renal son susceptibles a experimentar efectos neurolóxicos adversos como intoxicación, convulsións e mesmo a morte despois de comeren este froito ou beberen o seu zume. A caramboxina é unha nova toxína aminoacídica non peptídica que estimula os receptores de glutamato nas neuronas. A caramboxina é un agonista dos receptores de NMDA e de AMPA glutamatérxicos ionotrópicos con potentes propiedades excitatorias, convulsivas e neurodexenerativas.[83]

Curare[editar | editar a fonte]

O termo "curare" é ambiguo porque foi utilizado para describir varios velenos que no momento do seu nomeamento non se coñecían por separado tal como se coñecen hoxe. No pasado significaba veleno utilizado por certas tribos indias de América do Sur como pezoña para as súas frechas e dardos, pero despois pasou a significar un tipo de veleno específico que actúa sobre as unións neuromusculares inhibindo a súa sinalización, polo que induce a relaxación muscular.[84] Este tipo de neurotoxina comprende diversos velenos, aínda que todos eles foron orixinalmente purificados de plantas orixinarias de América do Sur.[84] O efecto co cal se asocia o curare inxectado é a parálise muscular con resultado de morte.[85] O curare funciona inhibindo os receptores de acetilcolina nicotínicos na unión neuromuscular. Normalmente, estas canles receptoras permiten que os ións sodio entren nas células musculares para iniciar un potencial de acción que orixina a contracción muscular. Como bloquea os receptores que causan a contracción, foi uilizado polos anestesistas para causar relaxación muscular.[86]

Interferencia co citoesqueleto[editar | editar a fonte]

Arsénico[editar | editar a fonte]

O arsénico é unha neurotoxina que xeralmente se concentra en áreas expostas á escorredura agrícola, sitios mineiros e fundicións (Martinez-Finley 2011). Un dos efectos da inxestión de arsénico durante o desenvolvemento do sistema nervioso é a inhibición do crecemento das neurita,[87] o cal pode acontecer nos sistemas nerviosos central e periférico.[88] Esta inhibición do crecemento das neuritas pode con frecuencia orixinar defectos na migración neural, e cambios morfolóxicos signiicativos nas neuronas durante o desenvolvemento,[89], que causan a miúdo defectos no tubo neural en neonatos.[90] O arsenito é un metabolito do arsénico que se forma despois da inxestión de arsénico e presenta toxicidade para as neuronas nunhas 24 horas despois da exposición. O mecanismo desta citoxicidade funciona por medio de incrementos nos niveis de calcio intracelular nas neurona inducidos polo arsenito, o cal pode despois reducir o potencial transmembrana mitocondrial que activa as caspases, desencadeando a morte celular.[89] Outra función coñecida do arsenito é a súa capacidade de destruír o citoesqueleto por medio da inhibición do transporte de neurofilamentos.[41] Isto é particularmente destrutivo, xa que os neurofilamentos se utilizan no soporte e estrutura da célula. Porén, a administración de litio demostrou ser prometedora para recuperar parte da motilidade perdida dos neurofilamentos.[91] Ademais, igual que outros tratamentos con neurotoxinas, a administración de certos antioxidantes pode ser beneficiosa para reducir a neurotoxicidade do arsénico inxerido.[89]

Amoníaco[editar | editar a fonte]
Astrocito.
Un astrocito, célula que conserva a barreira hematoencefálica.

A toxicidade do amoníaco pode producirse cando este conposto entra por dúas posibles vías de administración: consumo ou trastornos internos como a insuficiencia hepática.[92][93] Un caso notable no cal a toxicidade do amoníaco é común é na resposta á cirrose hepática, que ten como resultado encefalopatía hepática, e pode causar edema cerebral[94]. Este edema cerebral pode ser o resultado da remodelación das células nerviosas. Como consecuencia do incremento da súa concentración, a actividade do amoníaco in vivo induce o inchamento dos astrocitos no cerebro por medio do incremento da produción de GMPc nas células, que causa modificacións citoesqueléticas mediadas pola proteína quinase dependente de GMPc.[42] O efecto resultante desta toxicidade pode ser a redución do metaboismo enerxético cerebral e do seu funcionamento. Os efectos tóxicos do amoníaco sobre a remodelación dos astrocitos poden ser reducidos pola administración de L-carnitina.[92] Esta remodelación dos astrocitos parece ser mediada pola transición de permeabilidade mitocondrial inducida polo amoníaco. Esta transición mitocondrial é un resultado directo da actividade da glutamina, un composto que se forma a partir do amoníaco in vivo.[95] A administración de antioxidantes ou inhibidores da glutaminase pode reducir esta transición mitocondrial e potencialmente tamén a remodelación dos astrocitos.[95]

Citotoxicidade mediada polo calcio[editar | editar a fonte]

As tubaxes de chumbo e as soldaduras poden ser fontes comúns de inxestión de chumbo.

Chumbo[editar | editar a fonte]

O chumbo é unha potente neurotoxina cuxa toxicidade é coñecida desde hai miles de anos.[96] Aínda que os efectos neurotóxicos do chumbo poden encontrarse en adultos e nenos, o desenvolvemento do cerebro é particularmente susceptible aos danos inducidos polo chumbo, efectos que poden incluír a apoptose e excitotoxicidade.[96] Un mecanismo subxacente polo cal o chumbo pode causar danos é a súa capacidade de ser transportado polas bombas de ATPase de calcio a través da barreira hematoencefálica, permitindo un contacto directo coas fráxiles células do sistema nervioso central.[97] A neurotoxicidade é resultado da capacidade do chumbo de actuar de maneira similar aos iós calcio, xa que o chumbo concentrado causa a captación celular de calcio, que altera a homeostase celular e induce a apoptose.[43] É este incremento de calcio intracelular o que activa a proteína quinase C (PKC), que se manifesta como déficits de aprendizaxe en nenos como resultado dunha exposición temperán ao chumbo.[43] Ademais de inducir a apoptose, o chumbo inbibe a sinalización das interneuronas por medio da alteración da liberación de neurotransmisores mediada polo calcio.[98]

Neurotoxinas con múltiples efectos[editar | editar a fonte]

Etanol[editar | editar a fonte]

Imaxe da síndrome alcohólica fetal

Como neurotoxina, o etanol induce danos no sistema nervioso e afecta o corpo de diversas maneiras. Os efectos coñecidos da exposición ao etanol son tanto transitorios coma consecuencias duradeiras. Algúns dos efectos duradeiros son a redución a longo prazo da neuroxénese no hipocampo,[99][100] unha extensa atrofia cerebral,[101] e inflamación inducida no cerebro.[102] A inxestión crónica de etanol induce ademais a reorganización dos constituíntes da membrana celular, que causa que na bicapa lipídica se incrementen as concentracións de colesterol e graxas saturadas.[45] Isto é importante porque o transporte de neurotransmisores pode ser alterado ou impedido por inhibición do transporte vesicular, causando un funcionamento reducido da rede neural. Un exemplo significativo de redución da comunicación interneuronal é a capacidade do etanol de inhibir os receptores de NMDA no hipocampo, tendo como resultado a redución da potenciación a longo prazo e da adquisición da memoria.[44] O NMDA xoga un papel importante na potenciación a longo prazo e consecuentemente na formación da memoria.[103] Porén, cunha inxestión crónica de etanol a susceptibilidade destes receptores de NMDA para inducir potenciación a longo prazo increméntase nas neuronas dopaminérxicas mesolímbicas de maneira dependente de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).[104] Este reorganización pode causar citotoxicidade neuronal tanto por hiperactivación de neuronas postsinápticas coma por adicción inducida polo consumo continuo de etanol. Ademais, o etanol reduce directamente a acumulación de ión calcio intracelular por medio da inhibición da actividade do receptor de NMDA e así reduce a capacidade de aparición da potenciación ao longo prazo.[105]

Ademais dos efectos neurotóxicos do etanol nos organismos maduros, a inxestión crónica pode inducir graves defectos do desenvolvemento. As primeiras probas da conexión entre o consumo crónico de etanol pola nai e os defectos nos seus fillos presentáronse en 1973.[106] Debido a este traballo definiuse a síndrome alcohólica fetal, unha doenza caracterizada por aberracións morfoxenéticas comúns, como defectos na formación craniofacial, o desenvolvemento dos membros e a formación do sistema cardiovascular. A magnitude da neurotoxicidade do etanol nos fetos orixinan a síndrome alcohólica fetal que depende dos niveis de antioxidantes no cerebro, como a vitamina E.[107] Como o cerebro fetal é relativamente fráxil e susceptible de inducir estreses, os graves efectos deletéreos da exposición ao alcohol poden verse en importantes áreas como o hipocampo e o cerebelo. A gravidade destes efectos é directamente dependente da cantidade e frecuencia do consumo de etanol pola nai e o estadio do desenvolvemento do feto.[108] Sábese que a exposición ao etanol ten como resultado a redución dos niveis de antioxidantes, disfunción mitocondrial,[109] e, finalmente, a morte neuronal, aparentemente como resultado do incremento da xeración de especies reactivas do oxíxeno.[29] Este é un mecanismo plausible, xa que hai unha redución de encimas antioxidantes no cerebro fetal, como a catalase e peroxidase.[110] Apoia esta explicación que a administración de altos niveis de vitamina E na dieta causa unha diminución ou eliminación dos efectos neurotóxicos inducidos polo etanol nos fetos.[8]

n-Hexano[editar | editar a fonte]

o n-hexano é unha neurotoxina que foi responsable do envelenamento de varios traballadores en fábricas electrónicas chinesas en 2010.[111][112][113][114]

Neurotoxinas selectivas de receptor[editar | editar a fonte]

MPP+[editar | editar a fonte]

O MPP+ é o metabolito tóxico do MPTP, que é unha neurotoxina selectiva que interfire coa fosforilación oxidativa en mitocondrias inhibindo o complexo I, que orixina a depleción do ATP e a subseguinte morte celular. Isto ocorre exclusivamente en neuronas dopaminérxicas da substancia negra, causando parkinsonismo permanente en suxeitos expostos 2 ou 3 días despois da súa administración.

Fontes de neurotoxinas endóxenas[editar | editar a fonte]

A diferenza da maioría das fontes comúns de neurotoxinas, que o corpo capta por inxestión, as neurotoxinas endóxenas orixínanse in vivo dentro do corpo. Ademais, aínda que a maioría dos velenos e neurotoxinas exóxenas raramente posúen capacidades útiles in vivo, as neurotoxinas endóxenas son utilizadas habitualemnte polo corpo de maneira útil e saudable como parte do funcionamento normal do corpo, como o óxido nítrico, que se usa na comunicación celular.[115] Só cando os compostos endóxenos están en concentracións anormalmente altas dan lugar a efectos perigosos.[9]

Óxido nítrico[editar | editar a fonte]

Aínda que o óxido nítrico (NO) é usado normalmente polo sistema nervioso na comunicación e sinalización interneuronal, pode ser activo en mecanismos que causan isquemia no cerebro.[115] A neurotoxicidade do NO está baseada na súa importancia na excitotoxicidade do glutamato, xa que o NO é xerado de maneira dependente do calcio en resposta á activación do NMDA mediada polo glutamato, que ocorre a unha taxa elevada na excitotoxicidade do glutamato.[46] Aínda que o NO facilita o incremento de fluxo sanguíneo a rexións potencialmente isquémicas do cerebro, pode tamén incrementar o estrés oxidativo,[116] inducindo danos no ADN e apoptose.[117] Así, un incremento da presenza de NO nunha área isquémica do sistema nervioso central pode producir efectos tóxicos significativos.

Glutamato[editar | editar a fonte]

O glutamato, igual que o óxido nítrico, é un composto producido endoxenamente utilizado polas neuronas para funcionar normalmente, e está presente en pequenas concentracións na materia gris do sistema nervioso central.[9] Un dos usos máis notables do glutamato endóxeno é como neurotransmisor excitatorio.[47] Porén, cando está máis concentrado, o glutamato convértese en tóxico para as neuronas que o rodean. Esta toxicidade pode ser o resultado da súa letalidade directa sobre as neuronas ou a consecuencia do fluxo de calcio inducido nas neuronas que orixina o inchamento e necrose.[47] Estes mecanismos parecen xogar un importante papel en doenzas e complicacións como a enfermidade de Huntington, epilepsia e accidente cerebrovascular.[9]

Dopamina[editar | editar a fonte]

A dopamina é un composto endóxeno que se utiliza como neurotransmisor para modular a recompensa que se espera. A dopamina pode matar neuronas ao interferir coa cadea de transporte electrónico das neuronas. Esta interferencia causa a inhibición da respiración celular, que leva á morte neuronal.

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Sivonen, K (1999). "Toxins produced by cyanobacteria". Vesitalous 5: 11–18. 
  2. Scottish Government Blue-Green Algae (Cyanobacteria) in Inland Waters: Assessment and Control of Risks to Public Health Retrieved 15 December 2011.
  3. Dorland's Medical Dictionary for Health Consumers
  4. 4,0 4,1 Spencer 2000
  5. 5,0 5,1 Olney 2002
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 Kiernan 2005
  7. Lidsky 2003
  8. 8,0 8,1 8,2 Heaton; Barrow, Marieta; Mitchell, J. Jean; Paiva, Michael (2000). "Amelioration of Ethanol-Induced Neurotoxicity in the Neonatal Rat Central Nervous System by Antioxidant Therapy". Alcoholism: Clinical and Experimental Research 24 (4): 512–18. doi:10.1111/j.1530-0277.2000.tb02019.x. 
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 Choi 1987
  10. Zhang 1994
  11. 11,0 11,1 Rosales, Raymond L.; Arimura, Kimiyoshi; Takenaga, Satoshi; Osame, Mitsuhiro (1996). "Extrafusal and Intrafusal Muscle Effects in Experimental Botulinum Toxin-A Injection". Muscle & Nerve 19 (4): 488–96. doi:10.1002/(sici)1097-4598(199604)19:4<488::aid-mus9>3.0.co;2-8. 
  12. 12,0 12,1 Simpson 1986
  13. 13,0 13,1 13,2 Arnon 2001
  14. Dikranian 2001
  15. Deng 2003
  16. Jevtovic-Todorovic 2003
  17. Nadler 1978
  18. 18,0 18,1 18,2 18,3 Thyagarajan 2009
  19. Hodge 2002
  20. 20,0 20,1 Dobbs 2009
  21. 21,0 21,1 21,2 Widmaier, Eric P., Hershel Raff, Kevin T. Strang, and Arthur J. Vander (2008) Vander's Human Physiology: the Mechanisms of Body Function.' Boston: McGraw-Hill Higher Education.
  22. 22,0 22,1 Martini 2009
  23. 23,0 23,1 Costa 2011
  24. Harry 1998
  25. Gartlon 2006
  26. Radio, Nicholas M.; Mundy, William R. (2008). "Developmental Neurotoxicity Testing in Vitro: Models for Assessing Chemical Effects on Neurite Out-growth". NeuroToxicology 29 (3): 361–376. PMID 18403021. doi:10.1016/j.neuro.2008.02.011. 
  27. Lotti 2005
  28. 28,0 28,1 28,2 Adams 2003
  29. 29,0 29,1 Brocardo 2011
  30. Lewendon 2001
  31. 31,0 31,1 Haghdoost-Yazdi 2011
  32. 32,0 32,1 DeBin 1993
  33. McClesky 1987
  34. 34,0 34,1 Garcia-Rodriguez 2011
  35. 35,0 35,1 Williamson 1996
  36. 36,0 36,1 36,2 Dutertre 2006
  37. Koller 1988
  38. Rutgrere 2012
  39. Roller 1994
  40. 40,0 40,1 40,2 Aschner 1990
  41. 41,0 41,1 DeFuria 2006
  42. 42,0 42,1 Konopacka 2009
  43. 43,0 43,1 43,2 Bressler 1999
  44. 44,0 44,1 Lovinger, D.; White, G.; Weight, F. (1989). "Ethanol Inhibits NMDA-activated Ion Current in Hippocampal Neurons". Science 243 (4899): 1721–724. PMID 2467382. doi:10.1126/science.2467382. 
  45. 45,0 45,1 Leonard, B. E. (1986). "Is Ethanol a Neurotoxin?: the Effects of Ethanol on Neuronal Structure and Function". Alcohol and Alcoholism 21 (4): 325–38. doi:10.1093/oxfordjournals.alcalc.a044638. 
  46. 46,0 46,1 Garthwaite 1988
  47. 47,0 47,1 47,2 Choi 1990
  48. Ben-Shachar D, Zuk R, Glinka Y (1995). "Dopamine neurotoxicity: inhibition of mitochondrial respiration". J. Neurochem. 64 (2): 718–23. PMID 7830065. doi:10.1046/j.1471-4159.1995.64020718.x. 
  49. 49,0 49,1 49,2 Chowdhury, F. R.; Ahasan, H A M. Nazmul; Rashid, A K M. Mamunur; Mamun, A. Al; Khaliduzzaman, S. M. (2007). "Tetrodotoxin Poisoning: a Clinical Analysis, Role of Neostigmine and Short-term Outcome of 53 Cases". Singapore Medical Journal 48 (9): 830–33. 
  50. Ahasan 2004
  51. Lau 1995
  52. 52,0 52,1 52,2 Standfield 1983
  53. Roed 1989
  54. Haghdoost-Yasdi 2011
  55. Deshane 2003
  56. Soroceanu 1998
  57. 57,0 57,1 Jacob 2010
  58. Olivera 1987
  59. Cruz 1986
  60. McCleskey 1987
  61. 61,0 61,1 Brin, Mitchell F (1997) "Botulinum Toxin: Chemistry, Pharmacology, Toxicity, and Immunology." Muscle & Nerve, 20 (S6): 146–68.
  62. Montecucco 1986
  63. 63,0 63,1 Pirazzini 2011
  64. Banks 1988
  65. King 1981
  66. Rabe 1982
  67. Walton 2006
  68. Chan 2011
  69. Brookes 1988
  70. Carmichael 1978
  71. Carmichael 1975
  72. Yang 2007
  73. Wood 2007
  74. National Center for Environmental Assessment
  75. Devlin 1977
  76. Moore 1977
  77. Metcalf 2009
  78. Stewart 2008
  79. Dixit 2005
  80. Tsetlin 2003
  81. 81,0 81,1 Liu 2008
  82. Hue 2007
  83. Garcia-Cairasco, N.; Moyses-Neto, M.; Del Vecchio, F.; Oliveira, J. A. C.; Dos Santos, F. L.; Castro, O. W.; Arisi, G. M.; Dantas, M. R.; Carolino, R. O. G.; Coutinho-Netto, J.; Dagostin, A. L. A.; Rodrigues, M. C. A.; Leão, R. M.; Quintiliano, S. A. P.; Silva, L. F.; Gobbo-Neto, L.; Lopes, N. P. (2013). "Elucidating the Neurotoxicity of the Star Fruit". Angewandte Chemie International Edition 52 (49): 13067–13070. PMID 24281890. doi:10.1002/anie.201305382. 
  84. 84,0 84,1 Bisset 1992
  85. Schlesinger 1946
  86. Griffith, Harold R.; Johnson, G. Enid (1942). "The Use Of Curare In General Anesthesia". Anesthesiology 3 (4): 418–420. doi:10.1097/00000542-194207000-00006. 
  87. Liu 2009
  88. Vahidnia 2007
  89. 89,0 89,1 89,2 Rocha 2011
  90. Brender 2005
  91. DeFuria 2007
  92. 92,0 92,1 Matsuoka 1991
  93. Buzanska (2000)
  94. Haussinger 2006
  95. 95,0 95,1 Norenberg 2004
  96. 96,0 96,1 Lidskey 2003
  97. Bradbury 1993
  98. Lasley 1999
  99. Taffe 2010
  100. Morris 2009
  101. Bleich 2003
  102. Blanco 2005
  103. Davis 1992
  104. Bernier 2011
  105. Takadera 1990
  106. Jones 1973
  107. Mitchell 1999
  108. Gil-Mohapel 2010
  109. Chu 2007
  110. Bergamini 2004
  111. Workers poisoned while making iPhones ABC News, October 25, 2010
  112. Dirty Secrets Arquivado 2017-05-25 en Wayback Machine. ABC Foreign Correspondent, 2010-Oct-26
  113. Mr Daisey and the Apple Factory, This American Life, January 6, 2012
  114. Occupational Safety and Health Guideline for n-Hexane Arquivado 2011-12-18 en Wayback Machine., OSHA.gov
  115. 115,0 115,1 Iadecola 1998
  116. Beckman 1990
  117. Bonfoco 1995
Referencias

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]