RANKL

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
RANKL
Protein TNFSF11 PDB 1s55.png
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 13 q14.11
Padrón de expresión de ARNm
PBB GE TNFSF11 211153 s at fs.png
PBB GE TNFSF11 210643 at fs.png
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
8600 21943
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
O14788 O35235
RefSeq
(ARNm)
NM_003701 NM_011613
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_003692 NP_035743
Localización (UCSC)
Cr. 12:
42.56 – 42.61 Mb
Cr. 14:
78.28 – 78.31 Mb
PubMed (Busca)
8600


21943

O ligando do receptor activador do factor nuclear κ-Β (RANKL polas súas siglas en inglés), tamén chamado membro 11 da supefamilia do ligando do factor de necrose tumoral (TNFSF11), citocina inducida pola activación relacionada co TNF (TRANCE), ligando da osteoprotexerina (OPGL) e factor de diferenciación dos osteoclastos (ODF), é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene TNFSF11 do cromosoma 13.[1][2]

RANKL é unha proteína de membrana de tipo II e é membro da superfamilia do factor de necrose tumoral (TNF).[3] Identificouse que RANKL afecta o sistema inmunitario e controla a rexeneración e remodelación do óso. RANKL é un regulador da apoptose, unha molécula que se une á osteoprotexerina (OPG), un ligando do receptor RANK e controla a proliferación celular ao modificar os niveis de proteínas Id4, Id2 e ciclina D1.[4][5] RANKL exprésase en varios tecidos e órganos como: músculo esquelético, timo, fígado, colon, intestino delgado, glándulas adrenais, osteoblastos, células epiteliais das glándulas mamarias, próstata e páncreas.[5] As variacións na concentración de RANKL en diversos órganos reconfirma a importancia de RANKL no crecemento de tecidos (especialmente no crecemento do óso) e funcións inmunitarias no corpo.

Expresión nos tecidos[editar | editar a fonte]

O nivel de expresión de RANKL non se correlaciona linearmente co efecto deste ligando. Unha alta expresión proteica de RANKL detéctase comunmente nos pulmóns, timo e ganglios linfáticos. Unha expresión proteica baixa de RANKL atópase na medula ósea, o estómago, sangue periférico, bazo, placenta, leucocitos, corazón, tiroide e músculo esquelético.[5] Aínda que a medula ósea expresa baixos niveis de RANKL, RANKL xoga unha función esencial para un adecuado metabolismo óseo. Esta molécula que se une á superficie celular (tamén chamada CD254), que se encontra nos osteoblastos, serve para activar os osteoclastos, que son fundamentais para a resorción ósea. A actividade dos osteoclastos desencadéase por medio do RANKL unido á superficie dos osteoblastos activando o receptor RANK da superficie dos osteoclastos. Estudos recentes suxiren que nos ósos posnatais, o osteocito é a principal fonte de RANKL para regular a remodelación ósea.[6][7][8] O RANKL derivado doutros tipos celulares contribúe á perda de óso en condicións que impliquen inflamación como a atrite reumatoide e nas lesións líticas causadas polo cancro, como no mieloma múltiple.

Xene e expresión[editar | editar a fonte]

RANKL pode expresarse en tres formas moleculares diferentes que poden consistir en: (1) unha proteína transmembrana trímera, (2) unha forma segregada primaria, e (3) un ectodominio truncado.[9] RANKL identifícase como parte da familia do TNF; RANKL categorízase especificamente como TNFSF11, un membro da superfamilia do ligando do TNF. O RANKL está composto porf 314 aminoácidos e o seu xene, tal como foi descrito orixinalmente, contén 5 exóns.[10][11] O exón 1 codifica os dominios proteicos transmembrana e intracelular e os exóns 2-5 codifican os dominios extracelulares.[10] Os dominios extracelulares de RANKL son similares aos doutros membros da familia do TNF en canto á súa homoloxía estrutural e poden cortarse da superficie celular.[10] Aínda que a función e importancia da proteína AKAP11 non se coñece actualmente, esta proteína está inmediatamente augas arriba na vía de RANKL en todas as especies que teñen un xene de RANKL.[11] A situación augas arriba da vía de AKAP11 pode suxerir que hai un complexo proceso regulador que controla o nivel de expresión de RANKL.

Función[editar | editar a fonte]

RANKL é membro da familia de citocinas do factor de necrose tumoral (TNF), únese a RANK en células da liñaxe mieloide e funciona como un factor clave para a diferenciación e activación dos osteoclastos. RANKL pode tamén unirse á osteoprotexerina, unha proteína segregda principalmente polas células da liñaxe dos osteoblastos, que é un potente inhibidor da formación de osteoclastos ao impedir a unión de RANKL a RANK. RANKL tamén ten unha función no sistema inmunitario, onde o expresan as células T colaboradoras e pénsase que está implicada na maduración das células dendríticas. Esta proteína é un factor de supervivencia para as células dendríticas e intervén na regulación das respostas inmunitarias dependentes de células T. A activación de células T induce a expresión deste xene e leva a un incremento da osteoclastoxénese e perda de óso. Esta proteína activa a quinase antiapoptótica AKT/PKB por medio dun complexo de sinalización que implica a quinase SRC e o factor 6 asociado ao receptor do factor de necrose tumoral (TRAF6), o cal indica que esta proteína pode ter un papel na regulación da apoptose celular.[12]

Modelos animais[editar | editar a fonte]

A disrupción dirixida a diana do xene relacionado de ratos causa unha grave osteopetrose e unha falta de osteoclastos. Os ratos deficientes, cunha activación de RANKL ou o seu receptor RANK, mostran defectos na diferenciación temperán dos linfocitos B e T e non poden formar as estruturas mamarias lóbulo-alveolares durante o embarazo.[5][12] Observouse que durante o embarazo, a sinalización de RANK-RANKL xogaba un papel esencial na regulación da liberación de calcio do esqueleto; contribuíndo á resposta hormonal que estimula a proliferación das células mamarias.[5] Finalmente, a incorrecta formación de estruturas mamarias lóbulo-alveolares ten como resultado a morte do feto.[5] As persoas que sofren de osteoporose adoitan ter un defecto cardiovascular, como a insuficiencia cardíaca. Algúns estudos suxiren que como a vía de RANK-RANKL regula a liberación e homeostase do calcio, o sinal de RANK-RANKL podería invertidamente afectar ao sistema cardiovascular; así, sería unha explicación para a correlación positiva entre a osteoporose e as deficiencias cardiovasculares.[5]

Papel no cancro[editar | editar a fonte]

Os tumores primarios crean frecuentemente metástases no óso. Os cancros de mama e próstata tipicamente teñen unha maior probabilidade de inducir cancros secundarios no óso.[13] A teoría da semente e a terra de Stephen Paget suxire que o microambiente que hai no óso crea unha ‘terreo’ suficiente para a instalación e crecemento dos tumores secundarios. Algúns estudos indican que a expresión de RANKL permite as condicións microambientais suficientes para influír na migración da célula canceríxena (como na leucemia linfocítica crónica e no mieloma múltiple).[14] En pacientes con mieloma múltiple, a actividade de RANKL está xeralmente moi aumentada. De feito, informouse que a expresión en superficie de RANKL e a expresión de RANKL segregado están incrementadas, nun 80% e 50%, respectivamente.[14] Por tanto, RANKL considérase un sinal regulador clave para a perda de tecido óseo inducido polo cancro.

Segundo a hipótese do círculo vicioso, unha vez que as células de tumores secundarios migraron ao óso, a célula tumoral segrega citocinas e factores de crecemento que poden actuar sobre as células da liñaxe dos osteoblastos. Como os osteoblastos controlan a regulación de RANKL, a estimulación por medio de citocinas e factores de crecemento estimulará despois os osteoblastos para que incrementen a expresión de RANKL, a miúdo mentres simultaneamente reducen a formación de óso. A frecuencia e actividade de osteoclastos mediada por RANKL á súa vez incrementa a secreción de factores de crecemento ou factores derivados de matriz, que poden finalmente incrementar o crecemento tumoral e a actividade destrutiva de óso.

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

RANKL, por medio da súa capacidade de estimular a formación e actividade dos osteoclastos, é un mediador fundamental da resorción ósea e da densidade ósea global. A sobreprodución de RANKL está implicada en diversas doenzas óseas dexenerativas, como a artrite reumatoide e a artrite psoriática. Ademais das enfermidades óseas dexenerativas, as metástases óseas poden tamén inducir dor e outras complicaións anormais que poden reducir significativamente a calidade de vida dun paciente de cancro. Algúns exemplos destas complicacións son: hipercalcemia, fracturas patolóxicas e compresión da medula espiñal.[15] Algúns descubrimentos realizados parecen indicar que algunhas células cancerosas, e especialmente células de cancro de próstata, poden activar un incremento na remodelación e finalmente un incremento da produción global de óso.[15] Este incremento fai aumentar o crecemento global do óso metastatizado. O control global da remodelación do óso está regulada pola unión de RANKL ao seu receptor ou ao seu receptor reclamo, que respectivamente, son RANK e OPG.[15]

Denosumab[editar | editar a fonte]

Denosumab é un anticorpo monoclonal totalmente humano aprobado pola FDA nortemericana para RANKL e durante os ensaios preclínicos foi utilizado primeiramente para tratar pacientes posmenopáusicas con osteoporose.[15][16] Na terceira etapa dos ensaios clónicos da FDA do denosumab, observouse que: (1) diminuía a substitución do tecido óseo, (2) reducía fracturas na poboación con osteoporose posmenopáusica, e (3) incrementaba a densidade mineral ósea.[15] O anticorpo antiRANKL, denosumab, tamén foi aprobado para o seu uso no cancro, e nesas indicacións, denomínase Xgeva. Tanto no cancro de próstata coma no de mama o denosumab reduce a perda de óso inducida polo tratamento do cancro.[15]

Cancro de próstata[editar | editar a fonte]

O ensaio sobre o cancro de próstata HALT (tamén coñecido como NCT00089674) incluíu 1468 pacientes de cancro de próstata metastático que estaban recibindo terapia de deprivación de andróxenos.[17] Os pacientes seleccionados aleatoriamente recibiron ou ben 60 mg de denosumab ou ben suplementos de calcio e vitamina D. Isto fíxose para medir a efectividade da perda de óso indicuda polo tratamento preventivo.[15] Os pacientes que recibiron 60 mg de denosumab mostraron un incremento do +5,6% na densidade mineral e unha diminución do 1,5% na taxa de fracturas óseas.[15]

Outro ensaio clínico (NCT00321620) pretende determinar a seguridade e efectividade de usar denosumab en comparación co ácido zoledrónico.[18] Neste ensaio utilizáronse 1901 pacientes de cancro de próstata metastático que tamén padecían outras complicacións de doenzas óseas. De novo, os pacientes foron aleatorizados e a algúns administróuselles 120 mg de denosumab ou ben 4 mg de ácido zoledrónico.[15] Os pacientes aos que se lles deu 120 mg de denosumab (en comparación cos que recibiran 4 mg de ácido zoledrónico) mostraron un maior incremento da hipocalcemia, unha maior resistencia aos marcadores de substitución ósea uNTx, un atraso na resposta en fracturas patolóxicas e compresión da medula espiñal.[15] Porén, as taxas de supervivencia de ambos os grupos clínicos eran comparables.[15]

Cancro de mama[editar | editar a fonte]

Os pacientes de cancro de mama positivos para o receptor de hormonas teñen un aumento do risco de complicacións como osteopenia e osteoporose. Aproximadamente dous de cada tres pacientes de cancro de mama son positivos para o receptor de hormonas.[19] Nos últimos anos, o denosumab foi utilizado en ensaios clínicos, principalmente nunha gran poboación afectada por complicacións óseas entre os que teñen cancro de mama.

No ensaio clínico HALT-BC (tamén chamado NCT00089661) participaron 252 pacientes. Ademais de recibiren suplementos de vitamina D e de calcio, á metade dos pacientes déuselles aleatoriamente 60 mg de denosumab mentres que á outra metade déuselles un placebo.[15][20] Os pacientes que recibiron denosumab teñen un incremento de densidade mineral ósea na columna lumbar, unha diminución de marcadores de substitución do tecido, sen cambios significativos nas taxas de supervivencia.[15]

O NCT00321464 foi outro ensaio controlado aleatorizado en fase III.[21] Foi similar ao NCT00321620 (para a próstata), este ensaio mediu a seguridade e eficacia do denosumab fronte ao ácido zoledrónico. Ambos os grupos mostraron taxas de supervivencia e frecuencia de eventos adversos similares.[15]

Mieloma múltiple[editar | editar a fonte]

Os pacientes diagnosticados de mieloma múltiple teñen aproximadamente un 80-100% de posibilidades de desenvolver complicacións óseas debido a un incremento da actividade e/ou a formación de osteoclastos e unha diminución da actividade dos osteoblastos.[14][15] O denosumab, que está na fase II de ensaios clínicos, diminúe os marcadores de substitución do tecido óseo ao bloquear a vía RANKL/RANK.[15] Unha vez que se complete este ensaio, 1176 pacientes con mieloma múltiple ou con cancros avanzados entrarán na fase III de ensaios clínicos (coñecida como NCT00330759).[22] O principal obxectivo do ensaio NCT00330759 era comparar os efectos en pacientes aos que se lles administraron 120 mg de denosumab en comparación con pacientes que recibiron 4 mg de ácido zoledrónico. Como resultado deste ensaio, durante un período dun mes, os pacientes que recibiron denosumab tiveron un incremento de fracturas patolóxicas e compresión da medula espiñal; porén, a medida que pasou o tempo comprobouse que o denosumab tiñan un atraso significativo das complicacións óseas.[15] Tanto nos cancros de mama coma de próstata, os pacientes tanto do grupo que recibía denosumab coma os de ácido zoledrónico parecían ter eventos adversos e taxas de supervivencia comparables.[15]

Acetato de medroxiproxesterona[editar | editar a fonte]

Artigo principal: Acetato de medroxiproxesterona.

As mulleres menopáusuicas adoitan ecibir terapias hormonais posmenopáusicas de varios tipos para previr a osteoporose e reducir os síntomas da menopausa.[23] O acetato de medroxiproxesterona (MPA) é unha proxestina sintética e foi utilizada comunmente como contraceptivo ou como unha terapia hormonal para a endometriose ou a osteoporose. Estudos recentes indican que o uso desta substancia incrementa o risco dos pacientes de desenvolver cancro de mama debido a un incremento da expresión de RANKL.[23] O acetato de medroxiproxesterona causa unha indución substancial de RANKL nas células epiteliais da glándula mamaria, mentres que a deleción de RANKL diminúe a incidencia do cancro de mama inducido polo acetato de medroxiproxesterona. Por tanto, a inhibición de RANKL ten un potencial na prevención e tratamento do cancro de mama.[24][25]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Wong BR, Rho J, Arron J, Robinson E, Orlinick J, Chao M, Kalachikov S, Cayani E, Bartlett FS, Frankel WN, Lee SY, Choi Y (October 1997). "TRANCE is a novel ligand of the tumor necrosis factor receptor family that activates c-Jun N-terminal kinase in T cells". J. Biol. Chem. 272 (40): 25190–4. PMID 9312132. doi:10.1074/jbc.272.40.25190. 
  2. Anderson DM, Maraskovsky E, Billingsley WL, Dougall WC, Tometsko ME, Roux ER, Teepe MC, DuBose RF, Cosman D, Galibert L (November 1997). "A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function". Nature 390 (6656): 175–9. PMID 9367155. doi:10.1038/36593. 
  3. Hanada R, Hanada T, Sigl V, Schramek D, Penninger JM (2011). "RANKL/RANK-beyond bones". J. Mol. Med. 89 (7): 647–56. PMID 21445556. doi:10.1007/s00109-011-0749-z. 
  4. Mueller CG, Hess E (2012). "Emerging Functions of RANKL in Lymphoid Tissues". Front Immunol 3: 261. PMC 3432452. PMID 22969763. doi:10.3389/fimmu.2012.00261. 
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 Wada T, Nakashima T, Hiroshi N, Penninger JM (2006). "RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease". Trends Mol Med 12 (1): 17–25. PMID 16356770. doi:10.1016/j.molmed.2005.11.007. 
  6. Xiong, Jinhu; Onal, Melda; Jilka, Robert L.; Weinstein, Robert S.; Manolagas, Stavros C.; O'Brien, Charles A. (2011-09-11). "Matrix-embedded cells control osteoclast formation". Nature Medicine 17 (10): 1235–1241. ISSN 1546-170X. PMC 3192296. PMID 21909103. doi:10.1038/nm.2448. 
  7. Xiong, Jinhu; Piemontese, Marilina; Onal, Melda; Campbell, Josh; Goellner, Joseph J.; Dusevich, Vladimir; Bonewald, Lynda; Manolagas, Stavros C.; O'Brien, Charles A. (2015-01-01). "Osteocytes, not Osteoblasts or Lining Cells, are the Main Source of the RANKL Required for Osteoclast Formation in Remodeling Bone". PLoS One 10 (9): e0138189. ISSN 1932-6203. PMC 4578942. PMID 26393791. doi:10.1371/journal.pone.0138189. 
  8. Nakashima, Tomoki; Hayashi, Mikihito; Fukunaga, Takanobu; Kurata, Kosaku; Oh-Hora, Masatsugu; Feng, Jian Q.; Bonewald, Lynda F.; Kodama, Tatsuhiko; Wutz, Anton (2011-09-11). "Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression". Nature Medicine 17 (10): 1231–1234. ISSN 1546-170X. PMID 21909105. doi:10.1038/nm.2452. 
  9. Findlay DM, Atkins GJ (2011). "Relationship between serum RANKL and RANKL in bone". Osteoporos Int 22 (10): 2597–602. PMID 21850548. doi:10.1007/s00198-011-1740-9. 
  10. 10,0 10,1 10,2 Walsh NC, Alexander KA, Manning CA, Karmakar S, Karmakar SK, Wang JF, Weyand CM, Pettit AR, Gravallese EM (2013). "Activated human T cells express alternative mRNA transcripts encoding a secreted form of RANKL". Genes Immun. 14 (5): 336–45. PMC 3740552. PMID 23698708. doi:10.1038/gene.2013.29. 
  11. 11,0 11,1 O'Brien CA (2010). "Control of RANKL gene expression". Bone 46 (4): 911–9. PMC 2842447. PMID 19716455. doi:10.1016/j.bone.2009.08.050. 
  12. 12,0 12,1 "Entrez Gene: TNFSF11 tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 11". 
  13. Coleman RE (2001). "Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies". Cancer Treat. Rev. 27 (3): 165–76. PMID 11417967. doi:10.1053/ctrv.2000.0210. 
  14. 14,0 14,1 14,2 Schmiedel BJ, Scheible CA, Nuebling T, Kopp HG, Wirths S, Azuma M, Schneider P, Jung G, Grosse-Hovest L, Salih HR (2013). "RANKL expression, function, and therapeutic targeting in multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia". Cancer Res. 73 (2): 683–94. PMID 23139212. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2280. 
  15. 15,00 15,01 15,02 15,03 15,04 15,05 15,06 15,07 15,08 15,09 15,10 15,11 15,12 15,13 15,14 15,15 15,16 15,17 Castellano D, Sepulveda JM, García-Escobar I, Rodriguez-Antolín A, Sundlöv A, Cortes-Funes H (2011). "The role of RANK-ligand inhibition in cancer: the story of denosumab". Oncologist 16 (2): 136–45. PMC 3228090. PMID 21285392. doi:10.1634/theoncologist.2010-0154. 
  16. Miller PD (2009). "Denosumab: anti-RANKL antibody". Curr Osteoporos Rep 7 (1): 18–22. PMID 19239825. 
  17. "AMG 162 in the Treatment of Bone Loss in Subjects Undergoing Androgen-Deprivation Therapy for Non-metastatic Prostate Cancer". NCT00089674. ClinicalTrials.gov. 
  18. "Study of Denosumab vs. Zoledronic Acid to Treat Bone Metastases in Men With Hormone-refractory Prostate Cancer". NCT00321620. ClinicalTrials.gov. 
  19. "Hormone therapy for breast cancer". Cancer.org. Consultado o 2014-01-31. 
  20. "AMG 162 in the Treatment of Bone Loss in Subjects Undergoing Aromatase Inhibitor Therapy for Non-metastatic Breast Cancer". NCT00089661. ClinicalTrials.gov. 
  21. "A Study Comparing Denosumab vs. Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Breast Cancer Subjects". NCT00321464. ClinicalTrials.gov. 
  22. "Study of Denosumab vs. Zoledronic Acid to Treat Bone Metastases in Subjects With Advanced Cancer or Multiple Myeloma". NCT00330759. ClinicalTrials.gov. 
  23. 23,0 23,1 Wood CE, Branstetter D, Jacob AP, Cline JM, Register TC, Rohrbach K, Huang LY, Borgerink H, Dougall WC (2013). "Progestin effects on cell proliferation pathways in the postmenopausal mammary gland". Breast Cancer Res. 15 (4): R62. PMC 3978455. PMID 23938070. doi:10.1186/bcr3456. 
  24. Schramek D, Leibbrandt A, Sigl V, Kenner L, Pospisilik JA, Lee HJ, Hanada R, Joshi PA, Aliprantis A, Glimcher L, Pasparakis M, Khokha R, Ormandy CJ, Widschwendter M, Schett G, Penninger JM (November 2010). "Osteoclast differentiation factor RANKL controls development of progestin-driven mammary cancer". Nature 468 (7320): 98–102. PMC 3084017. PMID 20881962. doi:10.1038/nature09387. 
  25. Gonzalez-Suarez E, Jacob AP, Jones J, Miller R, Roudier-Meyer MP, Erwert R, Pinkas J, Branstetter D, Dougall WC (November 2010). "RANK ligand mediates progestin-induced mammary epithelial proliferation and carcinogenesis". Nature 468 (7320): 103–7. PMID 20881963. doi:10.1038/nature09495. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Este artigo incorpora textos da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, que están en dominio público.