A zona do parque estaba habitada hai 10.000 anos polos cazadores-recolectores da cultura Eldoradense. Foron desprazados ao redor de 1.000 CE polos guaraní, que trouxeron novas tecnoloxías agrícolas, e foron desprazados á súa vez polos conquistadores españois e portuguéses no século XVI, aínda que o seu legado segue vivo nesta zona (o nome do parque e do río é Guaraní y guasu, "auga grande"). O primeiro europeo en visitar a zona foi Álvar Núñez Cabeza de Vaca, en 1542, as misións Xesuítas seguirono en 1609.
O parque creouse en 1934 para protexer unha das maiores belezas naturais da Arxentina, as Cataratas do Iguazú, rodeadas pola selva subtropical.
A Reserva Nacional do Iguazú foi definida pola lei 18.801 do 7 de outubro de 1970 como a parte occidental do Parque Nacional do Iguazú.
Mentres o parque nacional preserva a natureza coa menor alteración posible, a reserva admite actividades e infraestruturas humanas.
A creación da reserva permitiu a construción dun aeroporto internacional e o alleamento de terras para tres hoteis turísticos.
Do outro lado do río Iguazú atópase o seu homólogo brasileiro (Parque Nacional de Iguazú). Ambos sitios foron declarados Patrimonio da Humanidade pola UNESCO, en 1984.[5]
O parque formaría parte do Corredor Trinacional de Biodiversidade proposto, que ten como obxectivo proporcionar conexións forestais entre unidades de conservación do Brasil, Paraguai e a Arxentina na ecorrexión do Alto Paraná.
O sueste do parque linda as 84 000 hectáreas (210 000 acres) co Parque provincial Uruguaí, creado en 1990.