Lectina de unión á manosa

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Protein MBL2 PDB 1hup.png
Identificadores
Símbolo MBL2
Símbolos alt. COLEC1, HSMBPC, MBL, MBL2D, MBP, MBP-C, MBP1, MBPD, mannose binding lectin 2
Entrez 4153
OMIM 154545
RefSeq NP_000233
UniProt P11226
Outros datos
Locus Cr. 10 10q21.1( 52.77 – 52.77 Mb)

A lectina de unión á manosa (ou que se liga á manosa), abreviada como MBL, tamén chamada lectina que se une ao manano, proteína que se une á manosa (ou ao manano), abreviada como MBP, é unha lectina sanguínea que intervén na inmunidade innata[1][2] a través da vía da lectina.

Estrutura[editar | editar a fonte]

A MBL ten unha estrutura oligomérica (de 400-700 kDa), formada por subunidades que conteñen tres cadeas peptídicas que se consideran idénticas duns 30 kDa cada unha.

Aínda que as MBL poden formar varias formas oligoméricas, hai indicacións que os dímeros e trímeros non son bioloxicamente activos e polo menos cómpre unha forma tetrámera para a activación do complemento.[3]

Xenes e polimorfismos[editar | editar a fonte]

O xene MBL2 humano está localizado no cromosoma 10 banda 10q11.2-q21.[4] Os ratos teñen dous xenes homólogos, pero nos humanos o primeiro deles perdeuse. Detectouse un baixo nivel de expresión dun pseudoxene 1 da MBL1 (MBL1P1) no fígado. O pseudoxene codifica unha proteína de 51 aminoácidos truncada que é homóloga da isoforma da MBLA de roedores e algúns primates.[5]

As mutacións estruturais no exón 1 do xene MBL2 humano, no codón 52 (de Arg a Cys, alelo D), codón 54 (de Gly a Asp, alelo B) e o codón 57 (de Gly a Glu, alelo C), tamén independentemente reducen o nivel de MBL sérica funcional ao alterar a estrutura tipo coláxeno da proteína.[6] Ademais, varias substitucións de nucleótidos na rexión promotora do xene MBL2 nas posicións −550 (polimorfismo H/L), −221 (polimorfismo X/Y) e −427, −349, −336, del (−324 a −329), −70 e +4 (polimorfismos P/Q) afectan a concentración de MBL sérica. Tanto a frecuencia das mutacións estruturais coma os polimorfismos do promotor que están en forte desequilibrio de ligamento varían entre grupos étnicos resultando en sete grandes haplotipos: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC e HYPD. As diferenzas na distribución destes haplotipos son a principal causa de variacións interraciais nos niveis de soro MBL. Tanto o HYPA coma o LYQA son haplotipos altamente produtores, LYPA é un haplotipo de produción intermedia e LXPA un haplotipo de baixa produción, mentres que LYPB, LYQC e HYPD son haplotipos defectivos, que causan unha grave deficiencia en MBL.[7]

Os xenes MBL2 e MBL1P1 foron golpeados repetidamente polas mutacións ao longo da evolución dos primates. Este último foi finalmente silenciado polas mutacións nos residuos de glicina da rexión similar ao coláxeno. Foi apagado selectivamente durante a evolución polos mesmos mecanismos moleculares que causaron os alelos variantes do MBL2 nos humanos, suxerindo que houbo unha selección evolutiva en favor dos xenes de MBL de produción baixa.[6]

Modificacións postraducionais[editar | editar a fonte]

En hepatocitos de rata, a MBL é sintetizada no retículo endoplasmático rugoso. Mentres que no aparato de Golgi, sofre dúas modificacións postraducionais e é ensamblada en complexos multiméricos de alto peso molecular. As modificacións producen MBL de múltiples formas de masas moleculares lixeiramente variadas e pI desde 5,7 a 6,2.[8] A clivaxe proteolítica tamén resultou na eliminación do péptido sinal N-terminal de 20 aminoácidos,[9] e detectáronse tamén hidroxilacións e glicosilacións.[8] Algúns residuos de cisteína poden converterse en deshidroalanina.[10]

Función[editar | editar a fonte]

A MBL pertence á clase das colectinas dentro da superfamilia das lectinas de tipo C, cuxa función parece ser un recoñecemento de padrón na primeira liña de defensa no hóspede preinmune. A MBL recoñece os padróns de carbohidratos, que se encontran sobre a superficie dun gran número de microorganismos patóxenos, incluíndo bacterias, virus, protozoos e fungos. A unión da MBL a un microorganismo ten como resultado a activación da vía da lectina do sistema do complemento.

Outra importante función da MBL é que esta molécula se une a células senescentes[11] e apoptóticas e potencia a fagocitose de células apoptóticas intactas enteiras e de restos de células polos fagocitos.[12][13]

Activación[editar | editar a fonte]

O sistema do complemento pode ser activado por tres vías: a vía clásica, a alternativa e a vía da lectina. Unha maneira pola que a vía da lectina, a descuberta máis recentemente, se activa é por medio da MBL. A MBL únese a carbohidratos (concretamente a residuos de D-manosa e L-fucosa) que se encontran na superficie de moitos patóxenos.

Por exemplo, a MBL únese a:

Complexos[editar | editar a fonte]

A MBL no sangue está unida formando un complexo con outra proteína, unha serina protease chamada MASP (serina protease asociada á MBL). Hai tres tipos de MASP: MASP-1, MASP-2 e MASP-3, que teñen dominios de protease. Existen tamén as sMAP (tamén chamadas MAp19) e MAp44, que non teñen dominios de protease e considéranse moléculas reguladoras das MASP. As MASP tamén forman complexos coas ficolinas, que son similares á MBL funcional e estruturalmente coa excepción de que as ficolinas recoñecen as súas dianas por medio de dominios de tipo fibrinóxeno, a diferenza da MBL.

Para activar o sistema de complemento cando a MBL se une á súa diana (por exemplo, a manosa na superficie da bacteria), as proteínas MASP funcionan clivando a proteína sanguínea C4 orixinando os fragmentos C4a e C4b. Os fragmentos C4b poden despois unirse á superficie da bacteria, ed inician a formación da converase de C3.

A fervenza do complemento subseguinte catalizada pola convertase de C3 ten como resultado a creación dun complexo de ataque á membrana, que causa a lise do patóxeno e alteracións no contexto das células apoptóticas e necróticas.

O complexo MBL/MASP-1 tamén ten actividade de tipo trombina (a trombina coagula a fibrina iniciando a coagulación do sangue). Os ratos que xeneticamente carecen de MBL ou MASP-1/3 (pero non de MASP-2/sMAP) teñen un tempo de hemorraxia máis prolongado en modelos de feridas experimentais, aínda que os ratos semellan ser normais se o corpo non sofre lesións.

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

Prodúcese no fígado como resposta á infección, e é parte de moitos outros factores denominadas proteínas de fase aguda.[16] Tamén se suxeriu a súa expresión e función noutros órganos.[17] Os tres polimorfismos estruturais do exón 1 causan susceptibilidade a varias infeccións comúns, incluíndo a enfermidade miningocócica.[18][19] Porén, tamén se presentaron evidencias que suxiren que non hai efecto nocivo destas variantes en relación coa enfermidade meningocócica.[20]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Fraser IP, Koziel H, Ezekowitz RA (1998). "The serum mannose-binding protein and the macrophage mannose receptor are pattern recognition molecules that link innate and adaptive immunity.". Semin. Immunol. 10 (5): 363–72. PMID 9799711. doi:10.1006/smim.1998.0141. 
  2. Worthley DL, Bardy PG, Mullighan CG (2005). "Mannose-binding lectin: biology and clinical implications.". Internal medicine journal 35 (9): 548–55. PMID 16105157. doi:10.1111/j.1445-5994.2005.00908.x. 
  3. Sheriff S, Chang CY, Ezekowitz RA (November 1994). "Human mannose-binding protein carbohydrate recognition domain trimerizes through a triple alpha-helical coiled-coil". Nat. Struct. Biol. 1 (11): 789–94. PMID 7634089. doi:10.1038/nsb1194-789. 
  4. Sastry K, Herman GA, Day L, Deignan E, Bruns G, Morton CC, Ezekowitz RA (October 1989). "The human mannose-binding protein gene. Exon structure reveals its evolutionary relationship to a human pulmonary surfactant gene and localization to chromosome 10". J. Exp. Med. 170 (4): 1175–89. PMC 2189467. PMID 2477486. doi:10.1084/jem.170.4.1175. 
  5. Guo N, Mogues T, Weremowicz S, Morton CC, Sastry KN (March 1998). "The human ortholog of rhesus mannose-binding protein-A gene is an expressed pseudogene that localizes to chromosome 10". Mamm. Genome 9 (3): 246–9. PMID 9501312. doi:10.1007/s003359900735. 
  6. 6,0 6,1 Seyfarth J, Garred P, Madsen HO (2005). "The ‘involution’ of mannose-binding lectin". Human Molecular Genetics 14 (19): 2859–69. PMID 16115813. doi:10.1093/hmg/ddi318. 
  7. Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) mannose-binding protein deficiency -614372
  8. 8,0 8,1 Colley KJ, Baenziger JU (1987). "Identification of the posttranslational modifications of the core-specific lectin. The core-specific lectin contains hydroxyproline, hydroxylysine, and glucosylgalactosylhydroxylysine residues". J Biol Chem 262 (21): 10290–5. PMID 3611062. 
  9. "Mannose-binding protein C precursor [Homo sapiens]". Consultado o 2012-01-03. 
  10. Jensen PH, Laursen I, Matthiesen F, Højrup P (2007). "Posttranslational modifications in human plasma MBL and human recombinant MBL". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics 1774: 335–44. doi:10.1016/j.bbapap.2006.12.008. 
  11. Tomaiuolo R, Ruocco A, Salapete C, Carru C, Baggio G, Franceschi C, Zinellu A, Vaupel J, Bellia C, Lo Sasso B, Ciaccio M, Castaldo G, Deiana L (March 2012). "Activity of mannose-binding lectin (MBL) in centenarians". Aging Cell 11 (3): 394–400. PMID 22239660. doi:10.1111/j.1474-9726.2012.00793.x. 
  12. Ogden CA, deCathelineau A, Hoffmann PR, Bratton D, Ghebrehiwet B, Fadok VA, Henson PM (September 2001). "C1q and mannose binding lectin engagement of cell surface calreticulin and CD91 initiates macropinocytosis and uptake of apoptotic cells". J. Exp. Med. 194 (6): 781–95. PMC 2195958. PMID 11560994. doi:10.1084/jem.194.6.781. 
  13. Stuart LM, Takahashi K, Shi L, Savill J, Ezekowitz RA (March 2005). "Mannose-binding lectin-deficient mice display defective apoptotic cell clearance but no autoimmune phenotype". J. Immunol. 174 (6): 3220–6. PMID 15749852. doi:10.4049/jimmunol.174.6.3220. 
  14. de Jong MA, Vriend LE, Theelen B, Taylor ME, Fluitsma D, Boekhout T, Geijtenbeek TB (March 2010). "C-type lectin Langerin is a beta-glucan receptor on human Langerhans cells that recognizes opportunistic and pathogenic fungi". Mol. Immunol. 47 (6): 1216–25. PMC 2837148. PMID 20097424. doi:10.1016/j.molimm.2009.12.016. 
  15. Ji X, Gewurz H, Spear GT (febreiro 2005). "Mannose binding lectin (MBL) and HIV". Mol. Immunol. 42 (2): 145–52. PMID 15488604. doi:10.1016/j.molimm.2004.06.015. 
  16. Herpers, B L; Endeman, H; de Jong, B A W; de Jongh, B M; Grutters, J C; Biesma, D H; vam Velzen-Blad, H (Jun 2009). "Acute-phase responsiveness of mannose-binding lectin in community-acquired pneumonia is highly dependent upon MBL2 genotypes". Clin Exp Immunol 156 (3): 488–94. PMC 2691978. PMID 19438602. doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03929.x. 
  17. Worthley DL, Bardy PG, Gordon DL, Mullighan CG (October 2006). "Mannose-binding lectin and maladies of the bowel and liver". World J. Gastroenterol. 12 (40): 6420–8. PMID 17072973. 
  18. Hibberd, M. L.; Sumiya, M.; Summerfield, J. A.; Booy, R.; Levin, M. (1999). "Association of variants of the gene for mannose-binding lectin with susceptibility to meningococcal disease". The Lancet 353 (9158): 1049. doi:10.1016/S0140-6736(98)08350-0. 
  19. Faber, J.; Schuessler, T.; Finn, A.; Murdoch, C.; Zenz, W.; Habermehl, P.; Meyer, C. U.; Zabel, B. U.; Schmitt, H. J.; Zepp, F.; Knuf, M. (2007). "Age-Dependent Association of Human Mannose-Binding Lectin Mutations with Susceptibility to Invasive Meningococcal Disease in Childhood". The Pediatric Infectious Disease Journal 26 (3): 243–246. PMID 17484222. doi:10.1097/01.inf.0000256751.76218.7c. 
  20. Bradley, D. T.; Bourke, T. W.; Fairley, D. J.; Borrow, R.; Shields, M. D.; Young, I. S.; Zipfel, P. F.; Hughes, A. E. (2012). "Genetic susceptibility to invasive meningococcal disease: MBL2 structural polymorphisms revisited in a large case-control study and a systematic review". International Journal of Immunogenetics: no. doi:10.1111/j.1744-313X.2012.01095.x. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]