Canle iónica regulada por ligando

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
(Redirixido desde "Ionotrópico")
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Rexión transmembrana de canle iónica regulada por transmisor
LGIC.png
Canle iónica regulada por ligando
Identificadores
Símbolo Neur_chan_memb
Pfam PF02932
InterPro IPR006029
PROSITE PDOC00209
SCOP 1cek
SUPERFAMILY 1cek
TCDB 1.A.9
OPM superfamily 14
OPM protein 2bg9
1=Receptor ligado a canle iónica. 2=Ións. 3=Ligando (como a acetilcolina). Cando os ligandos se unen ao receptor, a porción de canle iónica do receptor ábrese, permitindo o paso de ións a través da membrana celular.

As canles iónicas reguladas por ligando ou canles iónicas dependentes de ligando (en inglés ligand-gated ion channels, LICs, LGIC), tamén chamados comunmente receptores ionotrópicos, son un grupo de proteínas de canle iónica transmembrana cuxa apertura permite que ións como o Na+, K+, Ca2+ e Cl pasen a través da membrana en resposta á unión dun mensaxeiro químico denominado ligando, como pode ser un neurotransmisor.[1][2]

Cando unha neurona presináptica é excitada, libera un neurotransmisor contido en vesículas na fenda sináptica. O neurotransmisor únese despois a receptores localizados na neurona postsináptica. Se estes receptores son canles iónicas reguladas por ligando, orixínase un cambio conformacional que abre as canles iónicas, que causa un fluxo de ións a través da membrana celular. Isto, á súa vez, orixina depolarización, no caso dunha resposta de receptor excitador, ou hiperpolarización, no caso dunha resposta inhibidora.

Estas proteínas receptoras están tipicamente compostas de polo menos dous dominios: un dominio transmembrana que comprende o poro iónico, e un dominio extracelular, que inclúe o lugar de unión ao ligando (un sitio de unión alostérico). Esta modularidade permitiu estudar cada parte por separado para atopar a estrutura das proteínas, cristalizando cada dominio separadamente. A función de tales receptores localizados nas sinapses é converter o sinal químico do neurotransmisor liberado pola neurona presináptica directamente e moi rapidamente nun sinal eléctrico postsináptico. Moitas canles reguladas por ligando son moduladas adicionalmente por ligandos alostéricos, por bloqueadores de canles, ións, ou o potencial de membrana. Estas canles son clasificadas en tres superfamilias que carecen de relacións evolutivas: receptores de bucle de cisteína, receptores de glutamato ionotrópicos e canles reguladas por ATP.

Receptores de bucle de cisteína[editar | editar a fonte]

Receptor de acetilcolina nicotínico en estado pechado mostrando os límites da membrana preditos, PDB [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=2BG9 2BG9

]

Os receptores de bucle cys denomínanse así por un característico bucle formado por unha ponte disulfuro entre dous residuos de cisteína (Cys) no dominio extracelular N-terminal. Forman parte da gran familar das canles iónicas reguladas por ligando pentaméricas, que xeralmente carecen de ponte disulfuro, de aí o seu nome provisional de "receptores pro-bucle".[3][4] Un sitio de unión de moléculas no dominio de unión ao ligando N-terminal dálles especificidade de receptor para: (1) acetilcolina, (2) serotonina, (3) glicina, (4) glutamato e (5) ácido γ-aminobutírico (GABA) en vertebrados. Os receptores son subdivididos atendendo ao tipo de ión que conducen (aniónico ou catiónico) e clasifícanse en familias definidas polo ligando endóxeno. Son xeralmente pentaméricos e cada subunidade consta de 4 hélices alfa transmembrana que constitúen o dominio transmembrana, e un dominio de unión a ligando extracelular N-terminal de tipo sándwich de folla beta.[5] Algúns contén un dominio intracelular como o que se mostra na imaxe.

A canle iónica regulada por ligando prototípica é o receptor de acetilcolina nicotínico. Consta dun pentámero de subunidades proteicas (tipicamente ααβγδ), con dous sitios de unión para a acetilcolina (un na interface de cada subnidade alfa). Cando se une a acetilcolina isto altera a configuración do receptor (enrólanse as hélices T2, o que move os residuos de leucina, que bloquean o poro, fóra da vía da canle) e causa que a constrición do poro de aproximadamente 3 ángstroms se afrouxe alargándose ata uns 8 ángstroms para que os ións poidan pasar ao seu través. Este poro permite que os ións Na+ flúan a favor do gradiente electroquímico cara ao interior da célula. Se están abertos ao mesmo tempo o suficiente número de canles, o fluxo cara ao interior de cargas positivas que portan os ións Na+ despolariza a membrana postsináptica dabondo como para que se inice un potencial de acción.

Aínda que os organismos unicelulares como as bacterias aparentemente terían pouca necesidade de transmitir un potencial de acción, identificouse un homólogo bacteriano dunha canle regulada por ligando, que, non obstante, se hipotetizou que actúa como quimiorreceptor.[3] Esta variante procariótica nAChR é coñecida como receptor GLIC, pola especie na que foi identificada (en inglés Gloeobacter Ligand-gated Ion Channel, canle iónica regulada por ligando de Gloeobacter).

Estrutura[editar | editar a fonte]

Os receptores de bucle de cisteína teñen elementos estruturais ben conservados, como un gran dominio extracelular (ECD) que contén unha hélice alfa e 10 febras beta. Despois do ECD hai catro segmentos transmembrana (TMSs) conectados a estruturas en bucle intracelulares e extracelulares.[6] Excepto o bucle TMS 3-4, as súas lonxitudes son de só 7 a 14 residuos. O bucle TMS 3-4 forma a parte máis grande do dominio intracelular (ICD) e mostra a rexión máis variable entre todos estes receptores homólogos. O ICD defínese polo bucle TMS 3-4 xunto co bucle TMS 1-2 que precede ao poro da canle iónica.[6] A cristalización revelou as estruturas dalgúns membros da familia, pero para realizar a cristalización o bucle intracelular é xeralmente substituído por un curto linker presente en receptores de bucle cys procariotas, polo que as súas estruturas non se coñecen. Non obstante, este bucle intracelular parece funcionar na desensibilización, modulación da canle fisiolóxica por substancias farmacolóxicas, e modificacións posttraducionais. Os motivos proteicos importantes para o tráfico de ións están alí e o ICD interacciona con proteínas armazón, o que permite a formación da sinapse inhibidora.[6]

Receptores de bucle de cisteína catiónicos[editar | editar a fonte]

Tipo Clase Nome da proteína
recomendado pola IUPHAR [7]
Xene Nomes anteriores
Serotonina
(5-HT)
5-HT3 5-HT3A
5-HT3B
5-HT3C
5-HT3D
5-HT3E
5-HT3A
5-HT3B
5-HT3C
5-HT3D
5-HT3E
Acetilcolina nicotínico
(nAChR)
alfa α1
α2
α3
α4
α5
α6
α7
α9
α10
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS







beta β1
β2
β3
β4
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D
EFNL3, nAChRB2

gamma γ ACHRG
delta δ ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS
epsilon ε ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS
Canle iónica activada por zinc
(ZAC)
ZAC ZAC1, L2m LICZ, LICZ1

Receptores de bucle de cisteina aniónicos[editar | editar a fonte]

Tipo Clase Nome da proteína
recomendado pola IUPHAR[7]
Xene Nomes anteriores
GABAA alfa α1
α2
α3
α4
α5
α6
EJM, ECA4
beta β1
β2
β3


ECA5
gamma γ1
γ2
γ3
CAE2, ECA2, GEFSP3
delta δ
epsilon ε
pi π
theta θ
rho ρ1
ρ2
ρ3
GABAC[8]
Glicina
(GlyR)
alfa α1
α2
α3
α4
STHE

beta β

Receptores de glutamato ionotrópicos[editar | editar a fonte]

Os receptores de glutamato ionotrópicos únense ao neurotransmisor glutamato. Forman tetrámeros nos que cada subunidade consta dun dominio extracelular amino terminal (ATD, que está implicado na ensamblaxe do tetrámero), un dominio de unión a ligando extracelular (LBD, que se une ao glutamato), e un dominio transmembrana (TMD, que forma a canle iónica). O dominio transmembrana de cada subunidade contén tres hélices transmembrana e unha hélice de media membrana cun bucle reentrante. A estrutura da proteína empeza co ATD no N-terminal seguido da primeira metade do LBD, que está interrompida polas hélices 1,2 e 3 do TMD e despois continúa coa metade final do LBD e despois remata coa hélice 4 do TMD no C-terminal. Isto significa que hai tres ligazóns entre o TMD e os dominios extracelulares. Cada subunidade do tetrámero ten un sitio de unión para o glutamato formado polas dúas seccións do LBD tomando unha forma parecida á cuncha dunha ameixa. Só necesitan ser ocupados dous destes sitios no tetrámero para que se abra a canle iónica. O poro está formado principalmente pola media hélice 2 dun modo que lembra unha canle de potasio invertida.

Tipo Clase Nome da proteína
recomendado pola IUPHAR [7]
Xene Nomes anteriores
AMPA GluA GluA1
GluA2
GluA3
GluA4
GLUA1, GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1
GLUA2, GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2
GLUA3, GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3
GLUA4, GluR4, GluRD, GluR-D
Kainato GluK GluK1
GluK2
GluK3
GluK4
GluK5
GLUK5, GluR5, GluR-5, EAA3
GLUK6, GluR6, GluR-6, EAA4
GLUK7, GluR7, GluR-7, EAA5
GLUK1, KA1, KA-1, EAA1
GLUK2, KA2, KA-2, EAA2
NMDA GluN GluN1
NRL1A
NRL1B
GLUN1, NMDA-R1, NR1, GluRξ1


GluN2A
GluN2B
GluN2C
GluN2D
GLUN2A, NMDA-R2A, NR2A, GluRε1
GLUN2B, NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2
GLUN2C, NMDA-R2C, NR2C, GluRε3
GLUN2D, NMDA-R2D, NR2D, GluRε4
GluN3A
GluN3B
GLUN3A, NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1
GLU3B, NMDA-R3B
‘Orfo’ (GluD) GluD1
GluD2
GluRδ1
GluRδ2

Receptor de AMPA[editar | editar a fonte]

O receptor de AMPA unido a un antagonista do glutamato mostrando o dominio amino terminal transmembrana para a unión do ligando, PDB [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=3KG2 3KG2

]

O receptor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (tamén coñecido como receptor de AMPA ou receptor de quisqualato) é un receptor transmembrana ionotrópico de tipo non NMDA para o glutamato, que funciona como mediador na transmisión sináptica rápida no sistema nervioso central. O seu nome deriva da súa capacidade de ser activado polo análogo artificial do glutamato AMPA. O primeiro nome que recibiu foi "receptor de quisqualato" que lle deron Watkins e colegas por un agonista natural chamado quisqualato (derivado da planta Quisqualis) e máis tarde déuselle o nome de "receptor de AMPA" polo agonista selectivo desenvolvido por Tage Honore e colegas na Escola Real Danesa de Farmacia de Copenhague.[9] Os AMPAR atópanse en moitas partes do cerebro e son os receptores que se encontran máis comunmente no sistema nervioso. O receptor de AMPA, o tetrámero GluA2 (GluR2), foi a primeira canle iónica receptora de glutamato que se cristalizou.

Tráfico no receptor de AMPA

Ligandos:

Receptores de NMDA[editar | editar a fonte]

Imaxe esquematizada dun NMDAR activado.

O receptor de N-metil-D-aspartato (receptor de NMDA) – un tipo de receptor de glutamato ionotrópico – é unha canle iónica regulada por ligando que se abre pola unión simultánea de glutamato e un coagonista que pode ser D-serina ou glicina (non se sabe seguro).[10] O receptor de NMDA está implicado en regular a plasticidade sináptica e a memoria.[11][12]

O nome de "receptor de NMDA" deriva do ligando N-metil-D-aspartato (NMDA), que actúa como un agonista selectivo nestes receptores. Cando o receptor de NMDA é activado pola unión de dous coagonistas, a canle catiónica abre, permitindo o fluxo de Na+ e Ca2+ ao interior da célula, que, á súa vez, elevan o potencial eléctrico da célula. Así, o receptor de NMDA é un receptor excitatorio. Nos potenciais de repouso, a unión de Mg2+ ou Zn2+ no sitio de unión de moléculas extracelular do receptor bloquea o fluxo de ións a través da canle do receptor de NMDA. "Porén, cando as neuronas son despolarizadas, por exemplo, por unha intensa activación de receptores de AMPA postsinápticos colocalizados, o bloqueo dependente de voltaxe por Mg2+ é en parte diminuído, permitindo o influxo a través dos receptores de NMDA activados. O resultante influxo de Ca2+ pode desencadear unha variedade de fervenzas de sinalización intracelular, que poden finalmente cambiar a función neuronal por activación de varias quinases e fosfatases".[13]

Ligandos:

Receptores de GABA[editar | editar a fonte]

Os receptores de GABA son importantes neurotransmisores inhibidores expresados en interneuronas do córtex animal.

Receptor de GABAA[editar | editar a fonte]

Esquema do receptor de GABAA .

Os receptores de GABAA son canles iónicas reguladas por ligando. O GABA é o ácido gamma-aminobutírico, o ligando endóxeno destes receptores, que é o principal neurotransmisor inhibidor do sistema nervioso central. Cando se activa, é un mediador do fluxo de Cl nas neuronas, hiperpolarizando a neurona. Os receptores de GABAA aparecen en todos os organismos que teñen sistema nervioso central. Debida á súa ampla distribución no sistema nervioso dos animais, xogan un papel en virtualmente todas as funcións cerebrais.[15]

Varios ligandos poden unirse especificamente aos receptores de GABAA, sexa activando ou inhibindo a canle de Cl.

Ligandos:

Receptor de 5-HT3[editar | editar a fonte]

Recepto de 5-HT3

O receptor de 5-HT3 pentamérico é permeable aos ións sodio (Na), potasio (K) e calcio (Ca).

Canles regulados por ATP[editar | editar a fonte]

Representación esquemática que mostra a topoloxía da membrana dunha típica subunidade de receptor P2X. Os primeiro e segundo dominios transmembrana están indicados como TM1 e TM2.
Artigo principal: Receptor P2X.

As canles reguladas por ATP abren en resposta á unión de adenosín trifosfato (ATP). Forman trímeros con dúas hélices transmembrana por subunidade e teñen tanto co C-terminal coma o N-terminal no lado intracelular.

Tipo Clase Nome da proteína
recomendado pola IUPHAR [7]
Xene Nomes anteriores
P2X N/A P2X1
P2X2
P2X3
P2X4
P2X5
P2X6
P2X7
P2X1
P2X2
P2X3
P2X4
P2X5
P2X6
P2X7

Canles regulados por PIP2[editar | editar a fonte]

O fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) únese e activa directamente canles de potasio rectificadoras internas (Kir).[16] O PIP2 é un lípido das membranas celulares, e o seu papel na apertura das canles iónicas representa unha nova función que se atopou para esta molécula.[17][18]

Modulación indirecta[editar | editar a fonte]

En contraste coas canles reguladas por ligando descritas, hai tamén sistemas receptores nos cales o receptor e a canle iónica son proteínas que están separadas na membrana celular, en vez dunha soa molécula. Neste caso, as canles iónicas están moduladas indirectamente pola activación do receptor, en vez de que a súa apertura estea regulada directamente.

Receptores ligados á proteína G[editar | editar a fonte]

Mecanismo dun receptor acoplado á proteína G.

Tamén chamado receptor acoplado á proteína G, é un receptor con dominio de sete transmembrana ou receptor 7 TM, porque pasa a través da membrana sete veces. Constitúe unha gran familia proteica de receptores que son sensibles a moléculas de fóra da célula e activan vías de transdución de sinais internas e, finalmente, respostas celulares. Os receptores ligados á proteína G son unha enorme familia con centos de membros. Os receptores ligados ás canles iónicas (por exemplo, o de GABAB) son só unha parte deles.

Táboa 1. Tres grandes familias de proteínas G triméricas[19]

FAMILIA ALGÚNS MEMBROS DA FAMIILIA ACCIÓN MEDIADA POR FUNCIÓNS
I GS α Activa a adenil ciclase; activa as canles de Ca2+
Golf α Activa a adenil ciclase en neuronas do nervio olfactorio
II Gi α Inhibe a adenil ciclase
βɣ Activa canles de K+
G0 βɣ Activa canles de K+; inactiva canles de Ca2+
α and βɣ Activa a fosfolipase C-β
Gt (transducina) α Activa a GMP cíclico fosfodiesterase nos fototrreceptores bastóns de vertebrados
III Gq α Activa a fosfolipase C-β

Receptor GABAB[editar | editar a fonte]

Os receptores de GABAB son receptores transmembrana metabotrópicos para o ácido gamma-aminobutírico. Están ligados por medio de proteínas G a canles de K+, e cando están activos xeran un efecto de hiperpolarización e diminuúen o potencial no interior da célula.[20]

Ligandos:

Sinalización Gα[editar | editar a fonte]

Un encima que xera adenosín monofosfato cíclico (AMPc), a adenilato ciclase é o efector das vías Gαs e Gαi/o. Existen dez produtos xénicos do xene AC en mamíferos, cada un con sutís diferenzas na distribución nos tecidos ou funcións, que todos eles catalizan a conversión de adenosina trifosfato citosólica (ATP) en AMPc, e todos son estimulados directamente polas proteínas G da clase Gαs. A interacción coas subuidades Gα de tipo Gαi/o, ao contrario, inhibe AC e a xeración de AMPc. Así, un GPCR acoplado a Gαs contrarresta as accións do GPCR acoplado a Gαi/o, e viceversa. O nivel de AMPc citosólico pode despois determinar a actividade de varias canles iónicas así como membros da familia da proteína quinase A específica de ser/thr (PKA). Como resultado, o AMPc é considerado un segundo mensaxeiro e a PKA un efector secundario.

O efector da vía Gαq/11 é a fosfolipase C-β (PLCβ), que cataliza a clivaxe do fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) unido a membranas orixinando os segundos mensaxeiros inositol (1,4,5) trisfosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 actúa sobre os receptores IP3 que se encontran na membrana do retículo endoplásmico para causar a liberación de Ca2+ do retículo endoplasmático, o DAG difunde pola membrana plasmática, onde pode activar calquera forma localizada en membranas dunha segunda quinase de ser/thr chamada proteína quinase C (PKC). Como moitas isoformas da PKC son tamén activadas por incrementos no Ca2+ intracelular, ambas as vías poden converxer para sinalizar a través do mesmo efector secundario. O Ca2+ intracelular elevado tamén se une e activa alostericamente proteínas chamadas calmodulinas, que á súa vez se unen e activan alostericamente a encimas como as quinases dependentes de Ca2+/calmodulina (CAMKs).

Os efectores da vía Gα12/13 son tres RhoGEFs (p115-RhoGEF, PDZ-RhoGEF e LARG), os cales, cando se unen a Gα12/13 activan alostericamente unha GTPase pequena citosólica, chamada Rho. Unha vez unida a GTP, Rho pode despois activar varias proteínas responsables para a regulación do citoesqueleto como a Rho-quinase (OOROCK). A maioría dos GPCR que se acoplan a Gα12/13 tamén se acoplan a outras subclases, a miúdo a Gαq/11.

Sinalización Gβγ[editar | editar a fonte]

As descricións anteriores ignoran os efectos da sinalización Gβγ, que poden tamén ser importantes, en particular no caso dos GPCR acoplados a Gαi/o activados. Os efectores primarios de Gβγ son varias canles iónicas, como as canles de K+ rectificadoras internas acopladas a proteína G (GIRKs), canles de Ca2+ reguladas por voltaxe de tipo P/Q e N, así como algunhas isoformas de AC e PLC, xunto con algunhas isoformas de fosfoinosítido-3-quinase (PI3K).

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

As canles iónicas reguladas por ligandos son probablemente a principal diana na cal exercen os seus efectos os axentes anestésicos e o etanol, aínda que polo momento non hai unhas probas inequívocas sobre isto.[22][23] En concreto, os receptores GABA e NMDA son afectados por axentes anestésicos a concentracións similares ás usadas na anestesia clínica.[24]

Ao comprenderse o mecanismo e explorarse o compoñente químico/biolóxico/físico que podería funcionar sobre eses receptores, cada vez máis aplicacións clínicas están sendo probadas en experimentos preliminares, como as seguintes:

Memantine está aprobado pola Axencia Europea de Medicamentos e pola FDA norteamericana para o tratamento da enfermidade de Alzheimer de moderada a grave.[25][26]

Agomelatine, é un tipo de fármaco que actúa como unha vía dual melatonérxica-serotoninérxica, que mostrou ser eficaz no tratamento da depresión ansiosa durante os ensaios clínicos;[27][28] o estudo tamén suxire a eficacia no tratamento da depresión melancólica e atípica.[29]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. "Gene Family: Ligand gated ion channels". HUGO Gene Nomenclature Committee. 
  2. Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates. pp. 156–7. ISBN 978-0-87893-697-7. 
  3. 3,0 3,1 Tasneem A, Iyer LM, Jakobsson E, Aravind L (2004). "Identification of the prokaryotic ligand-gated ion channels and their implications for the mechanisms and origins of animal Cys-loop ion channels". Genome Biology 6 (1): R4. PMC 549065. PMID 15642096. doi:10.1186/gb-2004-6-1-r4. 
  4. Jaiteh M, Taly A, Hénin J (2016). "Evolution of Pentameric Ligand-Gated Ion Channels: Pro-Loop Receptors". PLOS One 11 (3): e0151934. Bibcode:2016PLoSO..1151934J. PMC 4795631. PMID 26986966. doi:10.1371/journal.pone.0151934. 
  5. Cascio M (May 2004). "Structure and function of the glycine receptor and related nicotinicoid receptors". The Journal of Biological Chemistry 279 (19): 19383–6. PMID 15023997. doi:10.1074/jbc.R300035200. 
  6. 6,0 6,1 6,2 Langlhofer G, Villmann C (2016-01-01). "The Intracellular Loop of the Glycine Receptor: It's not all about the Size". Frontiers in Molecular Neuroscience 9: 41. PMC 4891346. PMID 27330534. doi:10.3389/fnmol.2016.00041. 
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 Collingridge GL, Olsen RW, Peters J, Spedding M (January 2009). "A nomenclature for ligand-gated ion channels". Neuropharmacology 56 (1): 2–5. PMC 2847504. PMID 18655795. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.063. 
  8. Olsen RW, Sieghart W (September 2008). "International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update". Pharmacological Reviews 60 (3): 243–60. PMC 2847512. PMID 18790874. doi:10.1124/pr.108.00505. 
  9. Honoré T, Lauridsen J, Krogsgaard-Larsen P (January 1982). "The binding of [3H]AMPA, a structural analogue of glutamic acid, to rat brain membranes". Journal of Neurochemistry 38 (1): 173–8. PMID 6125564. doi:10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x. 
  10. Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 5: Excitatory and Inhibitory Amino Acids". En Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York, USA: McGraw-Hill Medical. pp. 124–125. ISBN 9780071481274. A potenciais de membrana máis negativos que −50 mV, o Mg2+ no fluído extracelular do cerebro virtualmente detén o fluxo iónico a través das canles do receptor de NMDA, mesmo en presenza de glutamato. ... O receptor de NMDA é único entre todos os receptores de neurotransmisores porque para a súa activación cómpre a unión simultánea de dous agonistas diferentes. Ademais da unión de glutamato no sitio de unión de agonistas convencional, parece que se necesita a unión de glicina para a activación do receptor. Como ningún destes agonistas pode por si só abrir esta canle iónica, o glutamato e a glicina denomínanse coagonistas do receptor de NMDA. A importancia fisiolóxica do sitio de unión de glicina non está clara porque a concentración extracelular normal de glicina crese que é saturante. Porén, probas recentes suxiren que a D-serina pode ser o agonista endóxeno deste sitio. 
  11. Li F, Tsien JZ (July 2009). "Memory and the NMDA receptors". The New England Journal of Medicine 361 (3): 302–3. PMC 3703758. PMID 19605837. doi:10.1056/NEJMcibr0902052. 
  12. Cao X, Cui Z, Feng R, Tang YP, Qin Z, Mei B, Tsien JZ (March 2007). "Maintenance of superior learning and memory function in NR2B transgenic mice during ageing". The European Journal of Neuroscience 25 (6): 1815–22. PMID 17432968. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05431.x. 
  13. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF (March 1999). "The glutamate receptor ion channels". Pharmacological Reviews 51 (1): 7–61. PMID 10049997. 
  14. Yarotskyy V, Glushakov AV, Sumners C, Gravenstein N, Dennis DM, Seubert CN, Martynyuk AE (May 2005). "Differential modulation of glutamatergic transmission by 3,5-dibromo-L-phenylalanine". Molecular Pharmacology 67 (5): 1648–54. PMID 15687225. doi:10.1124/mol.104.005983. 
  15. Wu C, Sun D (April 2015). "GABA receptors in brain development, function, and injury". Metabolic Brain Disease 30 (2): 367–79. PMC 4231020. PMID 24820774. doi:10.1007/s11011-014-9560-1. 
  16. Hansen SB, Tao X, MacKinnon R (August 2011). "Structural basis of PIP2 activation of the classical inward rectifier K+ channel Kir2.2". Nature 477 (7365): 495–8. Bibcode:2011Natur.477..495H. PMC 3324908. PMID 21874019. doi:10.1038/nature10370. 
  17. Hansen SB (May 2015). "Lipid agonism: The PIP2 paradigm of ligand-gated ion channels". Biochimica et Biophysica Acta 1851 (5): 620–8. PMC 4540326. PMID 25633344. doi:10.1016/j.bbalip.2015.01.011. 
  18. Gao Y, Cao E, Julius D, Cheng Y (June 2016). "TRPV1 structures in nanodiscs reveal mechanisms of ligand and lipid action". Nature 534 (7607): 347–51. Bibcode:2016Natur.534..347G. PMC 4911334. PMID 27281200. doi:10.1038/nature17964. 
  19. Lodish, Harvey. Molecular cell biology. Macmillan, 2008.
  20. Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (October 2005). "Role of GABAB receptors in GABA and baclofen-induced inhibition of adult rat cerebellar interpositus nucleus neurons in vitro". Brain Research Bulletin 67 (4): 310–8. PMID 16182939. doi:10.1016/j.brainresbull.2005.07.004. 
  21. Urwyler S, Mosbacher J, Lingenhoehl K, Heid J, Hofstetter K, Froestl W, Bettler B, Kaupmann K (November 2001). "Positive allosteric modulation of native and recombinant gamma-aminobutyric acid(B) receptors by 2,6-Di-tert-butyl-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-phenol (CGP7930) and its aldehyde analog CGP13501". Molecular Pharmacology 60 (5): 963–71. PMID 11641424. doi:10.1124/mol.60.5.963. 
  22. Krasowski MD, Harrison NL (August 1999). "General anaesthetic actions on ligand-gated ion channels". Cellular and Molecular Life Sciences 55 (10): 1278–303. PMC 2854026. PMID 10487207. doi:10.1007/s000180050371. 
  23. Dilger JP (July 2002). "The effects of general anaesthetics on ligand-gated ion channels". British Journal of Anaesthesia 89 (1): 41–51. PMID 12173240. doi:10.1093/bja/aef161. 
  24. Harris RA, Mihic SJ, Dildy-Mayfield JE, Machu TK (November 1995). "Actions of anesthetics on ligand-gated ion channels: role of receptor subunit composition" (abstract). FASEB Journal 9 (14): 1454–62. PMID 7589987. 
  25. Mount C, Downton C (July 2006). "Alzheimer disease: progress or profit?". Nature Medicine 12 (7): 780–4. PMID 16829947. doi:10.1038/nm0706-780. 
  26. NICE technology appraisal January 18, 2011 Azheimer's disease - donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine (review): final appraisal determination
  27. Heun, R; Coral, RM; Ahokas, A; Nicolini, H; Teixeira, JM; Dehelean, P (2013). "1643 – Efficacy of agomelatine in more anxious elderly depressed patients. A randomized, double-blind study vs placebo". European Psychiatry 28 (Suppl 1): 1. doi:10.1016/S0924-9338(13)76634-3. 
  28. Brunton, L; Chabner, B; Knollman, B (2010). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). New York: McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-162442-8.
  29. Avedisova, A; Marachev, M (2013). "2639 – The effectiveness of agomelatine (valdoxan) in the treatment of atypical depression". European Psychiatry 28 (Suppl 1): 1. doi:10.1016/S0924-9338(13)77272-9. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Este artigo utiliza contidos da Transporter Classification Database baixo licenza CCBYSA, pero non GFDL.