Saltar ao contido

Receptor da insulina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
(Redirección desde «HHF5»)
INSR
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 19 p13.2
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
3643 16337
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P06213 P15208
RefSeq
(ARNm)
NM_000208 NM_010568
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000199 NP_001316985
Localización (UCSC)
Cr. 19:
7.11 – 7.29 Mb 		Cr. 8:
3.17 – 3.33 Mb
PubMed (Busca)
3643


16337

O receptor da insulina (IR) é un receptor transmembrana (codificado en humanos no xene INSR do cromosoma 19), que é activado pola insulina, o IGF-I e o IGF-II e pertence á gran clase do receptor tirosina quinase.[1] Metabolicamente, o receptor da insulina xoga un papel clave na regulación da homeostase da glicosa; un proceso funcional que baixo condicións dexenerativas pode orixinar diversas manifestacións clínicas como a diabetes e o cancro.[2][3] A sinalización feita pola insulina controla o acceso á glicosa sanguínea das células do corpo. Cando o nivel de insulina cae, especialmente nas persoas cunha alta sensibilidade á insulina, as células do corpo só poden ter acceso a lípidos, que non requiren transporte a través das membranas. Así, nesta vía, a insulina é tamén o regulador clave do metabolismo das graxas. Bioquimicamente, o receptor da insulina está codificado por un só xene, chamado INSR, cuxo transcrito sofre un empalme alternativo orixinando as isoformas IR-A ou IR-B.[4] As modificacións postraducionais que lles ocorren augas abaixo a ambas as isoformas causan a formación por corte proteolítico dunha subunidade α e outra β, que se combinan formando un homo ou hetero-dímero para producir un receptor transmembrana da insulina de ≈320 kDa ligado por ponte disulfuro.[4]

Estrutura

[editar | editar a fonte]

Inicialmente, a transcrición con empalme alternativo das variantes derivadas do xene INSR é seguida pola súa tradución para formar dúas posibles isoformas monómeras: IR-A, na cal o exón 11 está excluído, e IR-B, na cal o exón 11 está incluído. A inclusión do exón 11 ten como resultado a adición de 12 aminoácidos augas arriba do sitio de corte proteolítico da protease furina intrínseca.

Esquema con código de cores do receptor da insulina

Despois da dimerización do receptor e do corte proteolítico nas cadeas α- e β, os 12 aminoácidos adicionais que seguen presentes no C-terminal da cadea α (designados αCT) son a rexión que se predí influencia a interacción receptor–ligando.[5]

Cada monómero está organizado estruturalmente en 8 dominios constituídos por: un dominio de repeticións ricas en leucina (L1, residuos 1–157), unha rexión rica en cisteínas (CR, residuos 158–310), un dominio adicional rico en leucina (L2, residuos 311–470), tres dominios de fibronectina tipo III; FnIII-1 (residuos 471–595), FnIII-2 (residuos 596–808) e FnIII-3 (residuos 809–906). Ademais, hai un dominio inserido (ID, residuos 638–756) situado en FnIII-2, que contén o sitio de corte da furina α/β, no cal a proteólise orixina os dominios IDα e IDβ. Dentro da cadea β, augas abaixo do dominio FnIII-3 encóntrase a hélice transmembrana (TH) e a rexión xustamenbrana intracelular (JM), xusto augas arriba do dominio catalítico de tirosina quinase intracelular (TK), responsable das subseguintes vías de sinalización intracelulares.[6]

Despois do corte dos monómeros formando as cadeas α e β, prodúcese unha hetero ou homodimerización do receptor, na que as cadeas de cada monómero se manteñen unidas covalentemente por unha soa ponte disulfuro, mentres que os dous monómeros que forman o dímero están unidos por dúas pontes disulfuro entre as cadeas α. A estrutura global tridimensional ectodominio, posúe catro sitios para a unión de ligandos, lembra un V invertido, con cada monómero rotado aproximadamente dúas veces arredor dun eixe que corre paralelo ao V invertido e os dominios L2 e FnIII-1 de cada monómero forman o ápice do V invertido.[6][7]

Unión de ligandos

[editar | editar a fonte]
Cambios de conformación inducidos por ligandos no receptor de insulina humano de lonxitude completa reconstituído en nanodiscos. Esquerda - conformación do receptor inactivado; dereita - conformación do receptor activado pola insulina. Os cambios visualizáronse con microscopia electrónica dunha molécula (panel superior) e están representados esquematicamente como un debuxo (panel inferior).[8]
Esquerda - estrutura crioelectrónica do ectodominio IR saturado de ligando; dereita - os 4 sitios de unión e estrutura do IR despois da unión representada esquematicamenrte como un debuxo.[9]

Os ligandos endóxenos do receptor da insulina son a insulina, o IGF-I e o IGF-II. Usando a criomicroscopia electrónica de transmisión (cryo-EM) pódense observar os cambios conformacionais estruturais despois da unión da insulina. A unión do ligando ás cadeas α do ectodominio dímero do IR faino cambiar desde unha forma de V invertido a unha conformación en T, e este cambio propágase estrcturalmente aos dominios transmembrana, os cales se achegan, causando finalmente a autofosforilación de varios residuos de tirosina do dominio TK intracelular da cadea β.[8] Estes cambios facilitan o recrutamento de proteínas adaptadoras específicas como as proteínas substrato do receptor de insulina (IRS) ademais de SH2-B (Src Homoloxía 2 - B ), APS e proteín fosfatases, como PTP1B, promovendo finalmente procesos augas abaixo que afectan á homeostase da glicosa sanguínea.[10]

Falando estritamente as relacións entre o IR e o ligando mostran propiedades alostéricas complexas. Isto observouse co uso de gráficos Scatchard que identificaron que as medidas da razón do IR unido a ligando respecto ao non unido non seguían unha relación linear respecto dos cambios na concentración de IR unido a ligando, o que suxería que o IR e o seu ligando teñen unha relación de unión cooperativa.[11] Ademais, a observación de que a velocidade de disociación IR-ligando se acelera coa adición de ligando non unido implica que a natureza desta cooperación é negativa, ou dito doutra maneira, que a unión inicial do ligando ao IR inhibe posteriores unións ao seu segundo sitio activo, mostrando unha inhibición alostérica.[11]

Estes modelos establecen que cada monómero IR posúe dous sitios de unión á insulina; o sitio 1, que se une á superficie de unión "clásica" da insulina consta dos dominios L1 e αCT, e o sitio 2, que consta de bucles na zona de unión de FnIII-1 e FnIII-2 predícese que se une ao "novo" sitio de unión da insulina de cara hexámera.[1] Como cada monómenro contribúe ao ectodominio IR mostra unha complementariedade tridimensional "especular", o sitio 1 N-terminal dun monómero acaba quedando en fronte o sitio 2 C-terminal do segundo monómero, e isto tamén ocorre en cada complemento especular de cada monómero (o lado oposto da estrutura ectodominio). A literatura científica actual distingue o sitios de unión do complemento designando a nomenclatura do sitio 1 do segundo monómero e do sitio 2 como ou ben sitio 3 e sitio 4 ou ben sitio 1' e sitio 2', respectivamente.[1][10] Estes modelos afirman que cada IR pode unirse a unha molécula de insulina (a cal ten dúas superficies de unión) en 4 lugares, que son os sitios 1, 2, (3/1') ou (4/2'). Como cada sitio se enfronta proximalmente co sitio 2, pola unión da insulina a un sitio específico, predise que ocorren enlaces cruzados por medio do ligando entre monómeros (é dicir, como [monómero 1 Sitio 1 - Insulina - monómero 2 Sitio (4/2')] ou como [monómero 1 Sitio 2 - Insulina - monómero 2 sitio (3/1')]). De acordo co modelo matemático actual da cinética da unión IR-insulina, hai dúas importantes consecuencias do establecemento de enlaces cruzados da insulina: 1) que pola observación anterior de que hai cooperación negativa entre o IR e o seu ligando, a subseguinte unión do ligando ao IR é reducida, e 2) que a acción física de establecer enlaces cruzados causa que o ectodominio adopte a conformación que cómpre para que se produzan os eventos de fosforilación da tirosina intracelulares (é dicir, estes eventos serven como requirimentos para a activación do receptor e o mantemento final da homeostase da glicosa sanguínea).[10]

Aplicando criomicroscopia electrónica (cryo-EM) e simulacións de dinámica molecular do receptor reconstituído en nanodiscos, visualizouse a estrutura de todo o ectodominio dímero do receptor da insulina con catro moléculas de insulina unidas, confirmando así e mostrando directamente os sitios de unión bioquimicamente preditos.[9]

Agonistas

[editar | editar a fonte]

Identificáonse varios agonistas do receptor da insulina que son pequenas moléculas.[12]

Vía de transdución de sinais

[editar | editar a fonte]

O receptor da insulina é un tipo de receptor de tirosina quinase, no cal a unión dun ligando agonista desencadea a autofosforilación de residuos de tirosina, na que cada subunidade fosforila á súa compañeira. A adición de grupos fosfato xera un sitio de unión para o substrato do receptor de insulina (IRS-1), que é despois activada por medio de fosforilación. O IRS-1 activado inicia a vía de transdución de sinais e únese á fosfoinosítido 3-quinase (PI3K), causando á súa vez a súa activación. Este despois cataliza a conversión do fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3). O PIP3 actúa como segundo mensaxeiro e induce a activación do fosfatidilinositol dependente de proteína quinase, que despois activa varias outras quinases, especialmente a proteína quinase B, (PKB, tamén coñecida como Akt). A PKB desencadea a translocación de vesículas que conteñen o transportador de glicosa (GLUT4) á membrana plasmática, por medio da activación de proteínas SNARE, para facilitar a difusión da glicosa na célula. A PKB tamén fosforila e inhibe a glicóxeno sintase quinase, que é un encima que inhibe a glicóxeno sintase. Por tanto, a PKB actúa iniciando o proceso da glicoxénese, que finalmente reduce a concentración de glicosa sanguínea.[13]

Transdución de sinais da insulina
  • Efecto da insulina sobre a captación e metbolismo da glicosa. A insulina únese ao seu receptor (1), ao cal á súa vez dá inicio a moitos cadoiros de activación de proteínas (2). Estes inclúen: translocación do transportador Glut-4 á membrana plasmática e influxo de glicosa (3), síntese de glicóxeno (4), glicólise (5), e síntese de ácidos graxos (6).
    Efecto da insulina sobre a captación e metbolismo da glicosa. A insulina únese ao seu receptor (1), ao cal á súa vez dá inicio a moitos cadoiros de activación de proteínas (2). Estes inclúen: translocación do transportador Glut-4 á membrana plasmática e influxo de glicosa (3), síntese de glicóxeno (4), glicólise (5), e síntese de ácidos graxos (6).
  • Transdución de sinais da insulina. Ao final do proceso de transdución, a proteína activada únese ao PIP2 incrustado na membrana.
    Transdución de sinais da insulina. Ao final do proceso de transdución, a proteína activada únese ao PIP2 incrustado na membrana.

Función

[editar | editar a fonte]

Regulación da expresión xénica

[editar | editar a fonte]

O IRS-1 activado actúa como un segundo mensaxeiro dentro da célula para estimular a transcrición de xenes regulados pola insulina. Primeiro, a proteína Grb2 únese ao residuo P-Tyr do IRS-1 no seu dominio SH2. O Grb2 pode despois unirse a SOS, que á súa vez cataliza a substitución do GDP unido por GTP sobre a proteína Ras, unha proteína G. Esta proteína empeza despois un cadoiro de fosforilación, culminando na activación da proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK), que entra no núcleo e fosforila varios factores de transcrición nucleares, como Elk1.

Estimulación da síntese de glicóxeno

[editar | editar a fonte]

A síntese de glicóxeno tamén é estimulada polo receptor da insulina por medio do IRS-1. Neste caso, é o dominio SH2 da PI-3 quinase (PI-3K) que se une ao P-Tyr do IRS-1. Unha vez activado, a PI-3K pode converter o lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) a fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). Isto activa indirectamente a proteína quinase PKB (Akt) por fosforilación. A PKB fosforila entón varias proteínas diana, incluíndo a glicóxeno sintase quinase 3 (GSK-3). A GSK-3 é responsable de fosforilar (e así desactivar) a glicóxeno sintase. Cando GSK-3 é fosforilada, queda desactivada, e isto impide desactivar a glicóxeno sintase. Desta maneira dando todos estes rodeos, a insulina incrementa a síntese de glicóxeno.

Degradación da insulina

[editar | editar a fonte]

Unha vez que unha molécula de insulina atracou no seu receptor e efectuou a súa acción, pode ser liberada de novo no ambiente extracelular ou pode ser degradada pola célula. A degradación implica normalmente a endocitose do complexo do receptor da insulina seguida da acción do encima que degrada a insulina. A maioría das moléculas de insulina son degradadas polas células do fígado. Estimouse que unha molécula de insulina típica se degrada finalmente uns 71 minutos despois da súa liberación inicial na circulación.[14]

Sistema inmunitario

[editar | editar a fonte]

Ademais da función metabólica, os receptores da insulina tamén se expresan nas células inmunitarias, como os macrófagos, as células B e as T. Nas células T, a expresión dos receptores da insulina é indetectable durante o estado de repouso pero é regulada á alza pola activación do receptor de células T (TCR). De feito, a insulina cando se subministra exoxenamente promove in vitro a proliferación de células T en modelos animais. A sinalización do receptor de insulina é importante para maximizar o efecto potencial das células T durante a infección aguda e a inflamación.[15][16]

Patoloxía

[editar | editar a fonte]

A principal actividade de activación do receptor de insulina é inducir a captación da glicosa. Por esta razón a "insensibilidade á insulina" ou unha diminución da sinalización do receptor da insulina, orixina a diabetes mellitus tipo 2, no que as células son incapaces de captar a glicosa e o resultado é a hiperglicemia (un incremento na glicosa circulante), e todas as secuelas que se producen como resultado da diabetes.

Os pacientes con resistencia á insulina poden mostar acantose nigricans.

Describíronse algúns pacientes con mutacións homocigotas no xene INSR, que causa a síndrome de Donohue ou leprechaunismo (polo trasno irlandés leprechaun). Este trastorno autosómico recesivo ten como resultado un receptor da insulina totalmente non funcional. Estes pacientes teñen orellas en posición baixa, a miúdo protuberantes, nariz ancho, beizos grosos e grave retardo do crecemento. Na maioría dos casos, o prognóstico destes pacientes é moi malo, xa que adoitan morrer no primeiro ano de vida. Outras mutacións do mesmo xene causan a, menos grave, síndrome de Rabson-Mendenhall, cuxos pacientes teñen dentes caracteristicamente anormais, xinxivas hipertróficas e agrandamento da glándula pineal. Ambas as enfermidades presentan flutuacións do nivel de glicosa: despois dunha comida empeza sendo moi alta, pero despois baixa rapidamente ata niveis anomalmente baixos.[17] Outras mutacións xenéticas do xene do receptor da insulina pode causar resistencia á insulina grave.[18]

Interaccións

[editar | editar a fonte]

O receptor da insulina presenta interaccións con:

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Ward CW, Lawrence MC (abril de 2009). "Ligand-induced activation of the insulin receptor: a multi-step process involving structural changes in both the ligand and the receptor". BioEssays 31 (4): 422–34. PMID 19274663. doi:10.1002/bies.200800210. 
  2. ↑ Ebina Y, Ellis L, Jarnagin K, Edery M, Graf L, Clauser E, Ou JH, Masiarz F, Kan YW, Goldfine ID (abril de 1985). "The human insulin receptor cDNA: the structural basis for hormone-activated transmembrane signalling". Cell 40 (4): 747–58. PMID 2859121. doi:10.1016/0092-8674(85)90334-4. 
  3. ↑ Malaguarnera R, Sacco A, Voci C, Pandini G, Vigneri R, Belfiore A (maio de 2012). "Proinsulin binds with high affinity the insulin receptor isoform A and predominantly activates the mitogenic pathway". Endocrinology 153 (5): 2152–63. PMID 22355074. doi:10.1210/en.2011-1843. 
  4. ↑ 4,0 4,1 Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R (outubro de 2009). "Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease". Endocrine Reviews 30 (6): 586–623. PMID 19752219. doi:10.1210/er.2008-0047. 
  5. ↑ Knudsen L, De Meyts P, Kiselyov VV (decembro de 2011). "Insight into the molecular basis for the kinetic differences between the two insulin receptor isoforms" (PDF). The Biochemical Journal 440 (3): 397–403. PMID 21838706. doi:10.1042/BJ20110550. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Smith BJ, Huang K, Kong G, Chan SJ, Nakagawa S, Menting JG, Hu SQ, Whittaker J, Steiner DF, Katsoyannis PG, Ward CW, Weiss MA, Lawrence MC (abril de 2010). "Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for design of peptide agonists". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (15): 6771–6. Bibcode:2010PNAS..107.6771S. PMC 2872410. PMID 20348418. doi:10.1073/pnas.1001813107. 
  7. ↑ McKern NM, Lawrence MC, Streltsov VA, Lou MZ, Adams TE, Lovrecz GO, Elleman TC, Richards KM, Bentley JD, Pilling PA, Hoyne PA, Cartledge KA, Pham TM, Lewis JL, Sankovich SE, Stoichevska V, Da Silva E, Robinson CP, Frenkel MJ, Sparrow LG, Fernley RT, Epa VC, Ward CW (setembro de 2006). "Structure of the insulin receptor ectodomain reveals a folded-over conformation". Nature 443 (7108): 218–21. Bibcode:2006Natur.443..218M. PMID 16957736. doi:10.1038/nature05106. 
  8. ↑ 8,0 8,1 Gutmann T, Kim KH, Grzybek M, Walz T, Coskun Ü (maio de 2018). "Visualization of ligand-induced transmembrane signaling in the full-length human insulin receptor". The Journal of Cell Biology 217 (5): 1643–1649. PMC 5940312. PMID 29453311. doi:10.1083/jcb.201711047. 
  9. ↑ 9,0 9,1 Gutmann T, Schäfer IB, Poojari C, Brankatschk B, Vattulainen I, Strauss M, Coskun Ü (xaneiro de 2020). "Cryo-EM structure of the complete and ligand-saturated insulin receptor ectodomain". The Journal of Cell Biology 219 (1). PMC 7039211. PMID 31727777. doi:10.1083/jcb.201907210. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Kiselyov VV, Versteyhe S, Gauguin L, De Meyts P (febreiro de 2009). "Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric binding and activation". Molecular Systems Biology 5 (5): 243. PMC 2657531. PMID 19225456. doi:10.1038/msb.2008.78. 
  11. ↑ 11,0 11,1 de Meyts P, Roth J, Neville DM, Gavin JR, Lesniak MA (novembro de 1973). "Insulin interactions with its receptors: experimental evidence for negative cooperativity". Biochemical and Biophysical Research Communications 55 (1): 154–61. PMID 4361269. doi:10.1016/S0006-291X(73)80072-5. 
  12. ↑ Kumar L, Vizgaudis W, Klein-Seetharaman J (xullo de 2022). "Structure-based survey of ligand binding in the human insulin receptor". Br J Pharmacol 179 (14): 3512–3528. PMID 34907529. doi:10.1111/bph.15777. 
  13. ↑ Berg JM, Tymoczko J, Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). Biochemistry (5ª ed.). W H Freeman. ISBN 0716730510. 
  14. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG (outubro de 1998). "Insulin degradation: progress and potential". Endocrine Reviews 19 (5): 608–24. PMID 9793760. doi:10.1210/edrv.19.5.0349. 
  15. ↑ Tsai S, Clemente-Casares X, Zhou AC, Lei H, Ahn JJ, Chan YT, et al. (agosto de 2018). "Insulin Receptor-Mediated Stimulation Boosts T Cell Immunity during Inflammation and Infection". Cell Metabolism 28 (6): 922–934.e4. PMID 30174303. doi:10.1016/j.cmet.2018.08.003. 
  16. ↑ Fischer HJ, Sie C, Schumann E, Witte AK, Dressel R, van den Brandt J, Reichardt HM (marzo de 2017). "The Insulin Receptor Plays a Critical Role in T Cell Function and Adaptive Immunity". Journal of Immunology 198 (5): 1910–1920. PMID 28115529. doi:10.4049/jimmunol.1601011. 
  17. ↑ Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (xuño de 2002). "Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance". Human Molecular Genetics 11 (12): 1465–75. PMID 12023989. doi:10.1093/hmg/11.12.1465. 
  18. ↑ Melvin A, Stears A (2017). "Severe insulin resistance: pathologies". Practical Diabetes (en inglés) 34 (6): 189–194a. doi:10.1002/pdi.2116. Consultado o 2020-10-31. 
  19. ↑ Maddux BA, Goldfine ID (xaneiro de 2000). "Membrane glycoprotein PC-1 inhibition of insulin receptor function occurs via direct interaction with the receptor alpha-subunit". Diabetes 49 (1): 13–9. PMID 10615944. doi:10.2337/diabetes.49.1.13. 
  20. ↑ Langlais P, Dong LQ, Hu D, Liu F (xuño de 2000). "Identification of Grb10 as a direct substrate for members of the Src tyrosine kinase family". Oncogene 19 (25): 2895–903. PMID 10871840. doi:10.1038/sj.onc.1203616. 
  21. ↑ Hansen H, Svensson U, Zhu J, Laviola L, Giorgino F, Wolf G, Smith RJ, Riedel H (abril de 1996). "Interaction between the Grb10 SH2 domain and the insulin receptor carboxyl terminus". The Journal of Biological Chemistry 271 (15): 8882–6. PMID 8621530. doi:10.1074/jbc.271.15.8882. 
  22. ↑ Liu F, Roth RA (outubro de 1995). "Grb-IR: a SH2-domain-containing protein that binds to the insulin receptor and inhibits its function". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (22): 10287–91. Bibcode:1995PNAS...9210287L. PMC 40781. PMID 7479769. doi:10.1073/pnas.92.22.10287. 
  23. ↑ He W, Rose DW, Olefsky JM, Gustafson TA (marzo de 1998). "Grb10 interacts differentially with the insulin receptor, insulin-like growth factor I receptor, and epidermal growth factor receptor via the Grb10 Src homology 2 (SH2) domain and a second novel domain located between the pleckstrin homology and SH2 domains". The Journal of Biological Chemistry 273 (12): 6860–7. PMID 9506989. doi:10.1074/jbc.273.12.6860. 
  24. ↑ Frantz JD, Giorgetti-Peraldi S, Ottinger EA, Shoelson SE (xaneiro de 1997). "Human GRB-IRbeta/GRB10. Splice variants of an insulin and growth factor receptor-binding protein with PH and SH2 domains". The Journal of Biological Chemistry 272 (5): 2659–67. PMID 9006901. doi:10.1074/jbc.272.5.2659. 
  25. ↑ Kasus-Jacobi A, Béréziat V, Perdereau D, Girard J, Burnol AF (abril de 2000). "Evidence for an interaction between the insulin receptor and Grb7. A role for two of its binding domains, PIR and SH2". Oncogene 19 (16): 2052–9. PMID 10803466. doi:10.1038/sj.onc.1203469. 
  26. ↑ Aguirre V, Werner ED, Giraud J, Lee YH, Shoelson SE, White MF (xaneiro de 2002). "Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action". The Journal of Biological Chemistry 277 (2): 1531–7. PMID 11606564. doi:10.1074/jbc.M101521200. 
  27. ↑ Sawka-Verhelle D, Tartare-Deckert S, White MF, Van Obberghen E (marzo de 1996). "Insulin receptor substrate-2 binds to the insulin receptor through its phosphotyrosine-binding domain and through a newly identified domain comprising amino acids 591-786". The Journal of Biological Chemistry 271 (11): 5980–3. PMID 8626379. doi:10.1074/jbc.271.11.5980. 
  28. ↑ O'Neill TJ, Zhu Y, Gustafson TA (abril de 1997). "Interaction of MAD2 with the carboxyl terminus of the insulin receptor but not with the IGFIR. Evidence for release from the insulin receptor after activation". The Journal of Biological Chemistry 272 (15): 10035–40. PMID 9092546. doi:10.1074/jbc.272.15.10035. 
  29. ↑ Braiman L, Alt A, Kuroki T, Ohba M, Bak A, Tennenbaum T, Sampson SR (abril de 2001). "Insulin induces specific interaction between insulin receptor and protein kinase C delta in primary cultured skeletal muscle". Molecular Endocrinology 15 (4): 565–74. PMID 11266508. doi:10.1210/mend.15.4.0612. 
  30. ↑ Rosenzweig T, Braiman L, Bak A, Alt A, Kuroki T, Sampson SR (xuño de 2002). "Differential effects of tumor necrosis factor-alpha on protein kinase C isoforms alpha and delta mediate inhibition of insulin receptor signaling". Diabetes 51 (6): 1921–30. PMID 12031982. doi:10.2337/diabetes.51.6.1921. 
  31. ↑ Maegawa H, Ugi S, Adachi M, Hinoda Y, Kikkawa R, Yachi A, Shigeta Y, Kashiwagi A (marzo de 1994). "Insulin receptor kinase phosphorylates protein tyrosine phosphatase containing Src homology 2 regions and modulates its PTPase activity in vitro". Biochemical and Biophysical Research Communications 199 (2): 780–5. PMID 8135823. doi:10.1006/bbrc.1994.1297. 
  32. ↑ Kharitonenkov A, Schnekenburger J, Chen Z, Knyazev P, Ali S, Zwick E, White M, Ullrich A (decembro de 1995). "Adapter function of protein-tyrosine phosphatase 1D in insulin receptor/insulin receptor substrate-1 interaction". The Journal of Biological Chemistry 270 (49): 29189–93. PMID 7493946. doi:10.1074/jbc.270.49.29189. 
  33. ↑ Kotani K, Wilden P, Pillay TS (outubro de 1998). "SH2-Balpha is an insulin-receptor adapter protein and substrate that interacts with the activation loop of the insulin-receptor kinase". The Biochemical Journal 335 (1): 103–9. PMC 1219757. PMID 9742218. doi:10.1042/bj3350103. 
  34. ↑ Nelms K, O'Neill TJ, Li S, Hubbard SR, Gustafson TA, Paul WE (decembro de 1999). "Alternative splicing, gene localization, and binding of SH2-B to the insulin receptor kinase domain". Mammalian Genome 10 (12): 1160–7. PMID 10594240. doi:10.1007/s003359901183. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Bibliografía

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_da_insulina&oldid=6395292»