Fibronectina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar para a navegação Saltar para a pesquisa
Fibronectina 1.
Estrutura modular da fibronectina e os seus dominios de unión.

A fibronectina é unha glicoproteína da matriz extracelular que se une a proteínas receptoras que abranguen todo o grosor da membrana plasmática celular denominadas integrinas. É unha proteína de elevado peso molecular (~440kDa)[1] similar ás integrinas, que se une a compoñentes da matriz extracelular como o coláxeno, fibrina, e os proteoglicanos de heparán sulfato (como os sindecáns).

A fibronectina existen en forma de dímero, e consta de dous monómeros idénticos (é un homodímero) unidos por un par de pontes disulfuro.[1] A proteína fibronectina prodúcea un só xene situado no cromosoma 2 humano[2], mais o splicing alternativo dos seus pre-ARNm dá lugar a que se formen varias isoformas.

Nos vertebrados hai dous tipos de fibronectinas, que son:[1]

  • Fibronectina do plasma soluble (antes chamada "globulina insoluble en frío", ou CIg), que é un compoñente proteico importante do plasma sanguíneo (300 μg/mL) e prodúcena os hepatocitos do fígado.
  • Fibronectina celular insoluble, que é un importante compoñente da matriz extracelular. Segrégana varias células, principalmente os fibroblastos, en forma de dímero soluble, que despois se ensambla nunha matriz insoluble nun proceso complexo mediado por células.

A fibronectina xoga un importante papel na adhesión celular, crecemento, migración, e diferenciación celulares, e é tamén importante en procesos como a curación de feridas e o desenvolvemento embrionario.[1] A alteración da expresión xénica da fibronectina, a súa degradación, e organización foi asociada con diversas patoloxías, como o cancro e a fibrose.[3]

Estrutura[editar | editar a fonte]

A fibronectina existe en forma de proteína dímera, que consta de dous cadeas polipeptídicas practicamente idénticas unidas por un par de pontes disulfuro C-terminais.[4] Cada monómero de fibronectina ten un peso molecular de 230–250 kDa e contén tres tipos de módulos: tipo I, II, e III. Os tres módulos están compostos por dúas follas β antiparalelas; porén, os tipos I e II están estabilizados por pontes disulfuro intracatenarias, mentres que o tipo III non conteñen pontes disulfuro. A ausencia de pontes disulfuro nos módulos de tipo III permítelles despregarse parcialmente cando se aplica unha forza.[5]

Hai tres rexións de splicing variable ao longo do protómero de fibronectina. Na fibronectina celular poden estar presentes un ou ambos os módulos do tipo III "extra" (EIIIA e EIIIB), pero estes nunca aparecen na fibronectina do plasma. Entre III14–15 (módulo de tipo III 14º e 15º) existe unha rexión V "variable". A estrutura da rexión V é diferente da dos módulos de tipo I, II, e III, e a súa presenza e lonxitude pode variar. A rexión V contén o sitio de unión para as integrinas α4β1. Está presente na maior parte da fibronectina celular, pero só unha das dúas subunidades do dímero de fibronectina do plasma conteñen unha rexión V.

Os módulos están dispostos en varios dominios funcionais e de unión a proteínas ao longo de toda a lonxitude do monómero de fibronectina. Hai catro dominios de unión á fibronectina, por medio dos cales a fibronectina se asocia con outras moléculas de fibronectina.[4] Un destes dominios de unión á fibronectina, o I1–5, denomínase "dominio de ensamblaxe", e é necesario para a iniciación da ensamblaxe da matriz de fibronectina. Os módulos III9–10 corresponden ao "dominio de unión á célula" da fibronectina. A secuencia RGD (ArgGlyAsp) está situada en III10 e é un sitio de adhesión celular a través das integrinas α5β1 e αVβ3 da superficie celular. O "sitio de sinerxía" está en III9 e ten unha función na modulación da asociación da fibronectina coas integrinas α5β1.[6] A fibronectina tamén contén dominios para unión á fibrina (I1–5, I10–12), ao coláxeno (I6–9), fibulina-1 (III13–14), heparina e sindecán (III12–14).[4]

Funcións[editar | editar a fonte]

A fibronectina ten numerosas funcións nos organismos vertebrados.[1] Está implicada na adhesión, crecemento, migración, e diferenciación celulares. A fibronectina celular ensámblase na matriz extracelular, unha rede insoluble que separa e sostén os órganos e tecidos do organismo.

A fibronectina xoga un papel crucial na curación de feridas.[7][8] Xunto coa fibrina, a fibronectina do plasma deposítase no lugar da lesión, formando un coágulo que para a hemorraxia e protexe o tecido subxacente. A medida que avanza a reparación do tecido danado, os fibroblastos e macrófagos empezan a remodelar a área, degradando as proteínas que forman a matriz do coágulo provisorio e substituíndoa por matriz similar á dos tecidos normais que a rodean. Os fibroblastos segregan proteases, como as metaloproteinases da matriz, que dixiren a fibronectina do plasma, e despois os fibroblastos segregan fibronectina celular e ensámblana na matriz extracelular insoluble. Suxeriuse que a fragmentación da fibronectina polas proteases promove a contracción da ferida, un paso fundamental para a curación de feridas. A fragmentación da fibronectina expón en maior medida a súa rexión V, que contén o sitio para a unión da integrina α4β1. Estes fragmentos de fibronectina crese que potencian a unión ás células das integrinas α4β1, o que lles permite adherirse e contraer enerxicamente a matriz que os rodea.

A fibronectina é necesaria para a embrioxénese. A inactivación do xene da fibronectina é letal para os embrións temperáns.[9] A fibronectina é importante para guiar a adhesión e migración celular durante o desenvolvemento embrionario. No desenvolvemento dos mamíferos, a ausencia de fibronectina causa defectos no desenvolvemento do mesoderma, tubo neural, e sistema vascular. De xeito similar, nos anfibios en desenvolvemento a ausencia dunha matriz de fibronectina normal causa defectos no deseño do mesoderma e inhibe a gastrulación.[10]

A fibronectina tamén se encontra na saliva humana normal, onde axuda a impedir a colonización da cavidade oral e farinxe por bacterias potencialmente patóxenas.[11]

Ensamblaxe da matriz[editar | editar a fonte]

A fibronectina celular ensámblase formando unha matriz extracelular fibrilar insoluble nun proceso complexo mediado por células.[12] A ensamblaxe da matriz de fibronectina empeza cando as células (xeralmente fibroblastos) segregan os dímeros de fibronectina compactos solubles. Estes dímeros solubles únense a receptores de integrinas α5β1 da superficie celular e axudan na agrupación das integrinas. A concentración local de fibronectina unida a integrinas aumenta, o que permite que as moléculas de fibronectina unidas interaccionen máis doadamente con outras. Despois, fibrilas curtas de fibronectina empezan a formarse entre as células adxacentes. A medida que avanza a ensamblaxe da matriz, as fibrilas solubles convértense en fibrilas máis grandes insolubles que constitúen a matriz extracelular.

O cambio da fibronectina de fibrila soluble a insoluble progresa cando os sitios de unión á fibronectina que estaban agochados quedan expostos en toda a lonxitude das moléculas de fibronectina unidas. Crese que as células estiran a fibronectina ao tirar dos seus receptores de integrina unidos a fibronectina. Isto forza un despregamento parcial da fibronectina, expoñendo os sitios de unión á fibronectina agochados e facilitando que se asocien as moléculas de fibronectina próximas. Esta interacción fibronectina-fibronectina permite que as fibrilas celulares solubles formen ramificacións e se estabilicen na matriz de fibronectina insoluble.

Papel no cancro[editar | editar a fonte]

Varios dos cambios morfolóxicos observados nos tumores e liñas celulares derivadas de tumores foron atribuídos á diminución da expresión da fibronectina, ao incremento da degradación da fibronectina, e á diminución da expresión dos receptores para a unión de fibronectina, como as integrinas α5β1.[13]

A fibronectina foi implicada no desenvolvemento de carcinomas.[14] No carcinoma de pulmón, increméntase a expresión da fibronectina, especialmente no carcinoma pulmonar non microcítico. A adhesión celular de células de carcinoma pulmonar á fibronectina aumenta a tumorixenicidade e confire resistencia aos axentes quimioterápicos que inducen a apoptose. A fibronectina estimula os esteroides gonadais que interaccionan cos receptores de andróxenos de vertebrados, que poden contrrolar a expresión da ciclina D e xenes relacionados implicados no control do ciclo celular. Estas observacións indican que a fibronectina pode promover o crecemento supervivencia e resistencia á terapia do tumor pulmonar, e podería representar unha nova diana para o desenvolvemento de novas drogas anticanceríxenas.

A fibronectina 1 actúa como un potencial biomarcador para a radiorresistencia no tratamento de certos cancros.[15]

Papel na curación de feridas[editar | editar a fonte]

A fibronectina ten profundos efectos na curación de feridas, como a formación do substrato axeitado para a migración celular e o crecemento das células durante o desenvolvemento e organización do tecido de granulación, e na remodelación e resíntese da matriz do tecido conectivo.[16] A importancia biolóxica da fibronectina in vivo foi estudada durante o proceso de curación de feridas.[16] Os niveis de fibronectina do plasma descenden na inflamación aguda ou despois dun trauma cirúrxico e en pacientes con coagulación intravascular diseminada.[17]

A fibronectina está localizada predominantemente nas membranas basais dos tecidos adultos, pero pode estar distribuída máis amplamente nas lesións inflamatorias. Durante a coagulación do plasma a fibronectina permanece asociada ao coágulo, establecendo enlaces covalentes cruzados coa fibrina coa axuda do factor XIII (factor estabilizante da fibrina).[18][19] Os fibroblastos xogan un papel importante na curación de feridas ao adherírense á fibrina. A adhesión de fibroblastos á fibrina require a presenza de fibronectina e é máxima cando a fibronectina está enlazada á fibrina. Os pacientes con deficiencia de factor XIII mostran disfuncións na curación de feridas e ademais os seus fibroblastos non crecen na fibrina cando hai deficiencia deste factor. A fibronectina promove a fagocitose das partículas non só por parte dos macrófagos senón tamén polos fibroblastos. A deposición de coláxeno no sitio da lesión polos fibroblastos ten lugar coa axuda da fibronectina. A fibronectina está moi asociada cos novos depósitos de fibrilas de coláxeno. Baseándose no tamaño e características tintoriais histolóxicas das fibrilas é probable que polo menos en parte estean compostas de coláxeno de tipo III (reticulina). O estudo in vitro co coláxeno nativo demostrou que a fibronectina se une ao coláxeno de tipo III principalmente.[20]

In vivo e in vitro[editar | editar a fonte]

A fibronectina do plasma, sintetizada polos hepatocitos,[21] e a fibronectina sintetizada polos fibroblastos de cultivos celulares, son similares pero non idénticas; presentan diferenzas inmunolóxicas, estruturais, e funcionais.[22] É probable que estas diferenzas se orixinen polo procesamento diferencial dun só ARNm nacente. Porén, a fibronectina do plasma pode ser insolubilizada na matriz extracelular do tecido in vitro e in vivo. Tanto a fibronectina do plasma coma a celular na matriz forman multímeros de alto peso molecular unidos por pontes disulfuro. O mecanismos de formación destes multímeros non se coñece. A fibronectina do plasma contén dous sulfhidrilos libres por subunidade (X), e a fibronectina celular contén polo menos un. Estes sulfhidrilos probablemente están agochados dentro da estrutura terciaria da molécula, porque os sulfhidrilos quedan expostos cando a fibronectina se desnaturaliza. Esta desnaturalización provoca a oxidación dos sulfhidrilos libres e a formación de multímeros de fibronectina unidos por pontes disulfuro. Isto levou a especular con que os sulfhidrilos libres poden estar implicados na formación de multímeros de fibronectina unidos por pontes disulfuro na matriz extracelular. De acordo con iso, a modificación de sulfhidrilos da fibronectina con N-etilmaleimida impide a unión ás capas de células dos cultivos celulares. Os patróns de clivaxe por tripsina de fibronectina multimérica non revelan os fragmentos unidos por pontes disulfuro que se agardarían se a multimerización implicase a un ou a ambos os sulfhidrilos libres. Os sulfhidrilos libres da fibronectina non son necesarios para a unión da fibronectina á capa de células en cultivo ou para a súa subseguinte incorporación á matriz extracelular. A multimerización por pontes disulfuro da fibronectina na capa celular ten lugar por intercambio de pontes de sulfuro no terzo da molécula N-terminal rico en disulfuros.[22]

Interaccións[editar | editar a fonte]

Ademais de coas integrinas, a fibronectina únese a moitas outras moléculas propias e alleas. Por exemplo, interacciona con proteìnas como a fibrina, tenascina, TNF-α, BMP-1, NSP-4 de rotavirus, e moitas proteínas de unión á fibronectina de bacterias (como FBP-A; FBP-B no dominio N-terminal), e o glicosaminoglicano, heparán sulfato.

A fibronectina interacciona con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Pankov R, Yamada KM (2002). "Fibronectin at a glance". Journal of Cell Science 115 (Pt 20): 3861–3. PMID 12244123. doi:10.1242/jcs.00059. 
  2. OMIM
  3. Williams CM, Engler AJ, Slone RD, Galante LL, Schwarzbauer JE (2008). "Fibronectin expression modulates mammary epithelial cell proliferation during acinar differentiation". Cancer Research 68 (9): 3185–92. PMC 2748963. PMID 18451144. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-2673. 
  4. 4,0 4,1 4,2 Mao Y, Schwarzbauer JE (2005). "Fibronectin fibrillogenesis, a cell-mediated matrix assembly process". Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology 24 (6): 389–99. PMID 16061370. doi:10.1016/j.matbio.2005.06.008. 
  5. Erickson HP (2002). "Stretching fibronectin". Journal of muscle research and cell motility 23 (5–6): 575–80. PMID 12785106. doi:10.1023/A:1023427026818. 
  6. Sechler JL, Corbett SA, Schwarzbauer JE (1997). "Modulatory roles for integrin activation and the synergy site of fibronectin during matrix assembly". Molecular Biology of the Cell 8 (12): 2563–73. PMC 25728. PMID 9398676. 
  7. Grinnell F (1984). "Fibronectin and wound healing". J. Cell Biochem 26 (2): 107–116. PMID 6084665. doi:10.1002/jcb.240260206. 
  8. Valenick LV, Hsia HC, Schwarzbauer JE (2005). "Fibronectin fragmentation promotes alpha4beta1 integrin-mediated contraction of a fibrin-fibronectin provisional matrix". Experimental cell research 309 (1): 48–55. PMID 15992798. doi:10.1016/j.yexcr.2005.05.024. 
  9. George EL, Georges-Labouesse EN, Patel-King RS, Rayburn H, Hynes RO (1993). "Defects in mesoderm, neural tube and vascular development in mouse embryos lacking fibronectin". Development (Cambridge, England) 119 (4): 1079–91. PMID 8306876. 
  10. Darribère T, Schwarzbauer JE (2000). "Fibronectin matrix composition and organization can regulate cell migration during amphibian development". Mechanisms of development 92 (2): 239–50. PMID 10727862. doi:10.1016/S0925-4773(00)00245-8. 
  11. Hasty DL, Simpson WA (1987). "Effects of fibronectin and other salivary macromolecules on the adherence of Escherichia coli to buccal epithelial cells". Infection and immunity 55 (9): 2103–9. PMC 260663. PMID 3305363. 
  12. Wierzbicka-Patynowski I, Schwarzbauer JE (2003). "The ins and outs of fibronectin matrix assembly". Journal of Cell Science 116 (Pt 16): 3269–76. PMID 12857786. doi:10.1242/jcs.00670. 
  13. Hynes, Richard O. (1990). Fibronectins. Berlin: Springer-Verlag. ISBN 0-387-97050-9. 
  14. Han S, Khuri FR, Roman J (2006). "Fibronectin stimulates non-small cell lung carcinoma cell growth through activation of Akt/mammalian target of rapamycin/S6 kinase and inactivation of LKB1/AMP-activated protein kinase signal pathways". Cancer Research 66 (1): 315–23. PMID 16397245. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-2367. 
  15. Jerhammar F, Ceder R, Garvin S, Grénman R, Grafström RC, Roberg K. (2011). "Fibronectin 1 is a potential biomarker for radioresistance in head and neck squamous cell carcinoma.". Cancer Biology and Therapy 10 (12): 1244–1251. PMID 20930522. 
  16. 16,0 16,1 Grinnell F, Billingham RE, Burgess L. (1981). "Distribution of fibronectin during wound healing in vivo". The Journal of Investigative Dermatology 76 (3): 181–189. PMID 7240787. doi:10.1111/1523-1747.ep12525694. 
  17. Bruhn HD, Heimburger N. (1976). "Factor VIII- related antigen and cold-insoluble globulin in leukimeias and carcinomas". Haemostasis 5 (3): 189–192. PMID 1002003. 
  18. Mosher DF. (1975). "Cross linking of cold insoluble globulin by fibrin stabilizing factor". The Journal of Biological Chemistry 250 (16): 6614–6621. PMID 1158872. 
  19. Mosher DF. (1976). "Action of fibrin-stabilising factor on cold-insoluble fibroectin and alpha2-macroglobulin in clotting plasma". The Journal of Biological Chemistry 251 (6): 1639–1645. PMID 56335. 
  20. Engvall E, Ruoslahti E, Miller E J. (1978). "Affinity of fibronecti n to collagens of different genetic types and to fibrinogen". The Journal of Experimental Medicine 147 (6): 1584–1595. PMID 567240. doi:10.1084/jem.147.6.1584. 
  21. Tamkun JW, Hynes RO (1983). "Plasma fibronectin is synthesized and secreted by hepatocytes". J. Biol. Chem. 258 (7): 4641–7. PMID 6339502. 
  22. 22,0 22,1 Paula J. McKeown-LongoS and Deane F. Mosherg (2010). "Mechanism of Formation of Disulfide-bonded Multimers of Plasma Fibronectin in Cell Layers of Cultured Human Fibroblasts". journal of Biological Chemistry 259 (19): 12210–12215. PMID 6480605. 
  23. Jalkanen S, Jalkanen M (1992). "Lymphocyte CD44 binds the COOH-terminal heparin-binding domain of fibronectin". J. Cell Biol. 116 (3): 817–25. PMC 2289325. PMID 1730778. doi:10.1083/jcb.116.3.817. 
  24. Lapiere JC, Chen JD, Iwasaki T, Hu L, Uitto J, Woodley DT (1994). "Type VII collagen specifically binds fibronectin via a unique subdomain within the collagenous triple helix". J. Invest. Dermatol. 103 (5): 637–41. PMID 7963647. doi:10.1111/1523-1747.ep12398270. 
  25. Chen M, Marinkovich MP, Veis A, Cai X, Rao CN, O'Toole EA, Woodley DT (1997). "Interactions of the amino-terminal noncollagenous (NC1) domain of type VII collagen with extracellular matrix components. A potential role in epidermal-dermal adherence in human skin". J. Biol. Chem. 272 (23): 14516–22. PMID 9169408. doi:10.1074/jbc.272.23.14516. 
  26. Salonen EM, Jauhiainen M, Zardi L, Vaheri A, Ehnholm C (1989). "Lipoprotein(a) binds to fibronectin and has serine proteinase activity capable of cleaving it". EMBO J. 8 (13): 4035–40. PMC 401578. PMID 2531657. 
  27. Martin JA, Miller BA, Scherb MB, Lembke LA, Buckwalter JA (2002). "Co-localization of insulin-like growth factor binding protein 3 and fibronectin in human articular cartilage". Osteoarthr. Cartil. 10 (7): 556–63. PMID 12127836. doi:10.1053/joca.2002.0791. 
  28. Gui Y, Murphy LJ (2001). "Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-3 (IGFBP-3) binds to fibronectin (FN): demonstration of IGF-I/IGFBP-3/fn ternary complexes in human plasma". J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 (5): 2104–10. PMID 11344214. doi:10.1210/jc.86.5.2104. 
  29. Chung CY, Zardi L, Erickson HP (1995). "Binding of tenascin-C to soluble fibronectin and matrix fibrils". J. Biol. Chem. 270 (48): 29012–7. PMID 7499434. doi:10.1074/jbc.270.48.29012. 
  30. Zhou Y, Li L, Liu Q, Xing G, Kuai X, Sun J, Yin X, Wang J, Zhang L, He F (2008). "E3 ubiquitin ligase SIAH1 mediates ubiquitination and degradation of TRB3". Cell. Signal. 20 (5): 942–8. PMID 18276110. doi:10.1016/j.cellsig.2008.01.010. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

outros artigos[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]