Transtiretina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
(Redirección desde «Prealbumina»)
TTR
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 18 q12.1
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
7276 22139
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P02766 P07309
RefSeq
(ARNm)
NM_000371 NM_013697
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000362 NP_038725
Localización (UCSC)
Cr. 18:
31.56 – 31.6 Mb 		Cr. 18:
20.8 – 20.81 Mb
PubMed (Busca)
7276


22139

A transtiretina (TTR ou TBPA) é unha proteína de transporte do plasma sanguíneo e líquido cefalorraquídeo que transporta a hormona tiroide tiroxina (T4) e o retinol cara ao fígado. Por facer esta función esta proteína recibiu o seu nome, procedente de transporte de tiroxina e retinol e maila terminación "a" habitual nas proteínas. O fígado segrega TTR ao sangue, e o plexo coroideo segrégaa ao líquido cefalorraquídeo.

A TTR foi orixinalmente denominada prealbumina[1] (ou prealbumina fixadora de tiroxina) porque "corre" máis rápido que a albumina nos xeles de electroforese.

A transtiretina é unha proteína codificada no xene TTR do cromosoma 18 humano.

Afinidades de unión[editar | editar a fonte]

A TTR funciona en concerto con outras dúas proteínas fixadoras de hormonas tiroides do soro sanguíneo:

Proteína Forza de unión Concentración no plasma
globulina fixadora de tiroxina (TBG) a máis alta a máis baixa
transtiretina (TTR ou TBPA) máis baixa máis alta
albumina a máis baixa moito máis alta

No líquido cefalorraquídeo a TTR é o transportador primario da T4. A TTR tamén actúa como transportador do retinol (vitamina A) por medio da súa asociación coa proteína fixadora de retinol (RBP) no sangue e o líquido cefalorraquídeo. Menos do 1% dos sitios de unión á T4 da TTR están ocupados no sangue, o cal aprovéitase para previr a disocación da TTR, o pregamento incorrecto e a agregación, o cal levaría á dexeneración de tecidos postmitóticos.[2]

Outras numerosas pequenas moléculas únense aos sitios de unión da tiroxina, incluíndo moitos produtos naturais (como o resveratrol), fármacos (Tafamidis,[3] ou Vyndaqel, diflunisal,[4][5][6] ácido flufenámico),[7] e tóxicos (PCB[8]).

Estrutura[editar | editar a fonte]

A TTR é un homotetrámero de 55kDa cunha estrutura cuaternaria de dímero de dímeros que se sintetiza no fígado, plexo coroideo e epitelio do pigmento retinal, que se segrega ao torrente sanguíneo, líquido cefalorraquídeo e ollo, respectivamente. Cada monómero é un polipéptido de 127 residuos rico en estrutura en folla beta. A asociaión de dous monómeros polas febras beta do bordo forma un sándwich beta estendido. Unha maior asociación destes dous dímeros dispostos enfrontados produce a estrutura homotetrámera e crea dous sitios de unión á tiroxina por tetrámero. Esta interface dímero-dímero, que comprende os dous sitios de unión á T4, é a interface dímero-dímero máis débil e a que se separa primeiro no proceso da disociación do tetrámero.[9]

Papel en enfermidades[editar | editar a fonte]

O pregamento incorrecto da TTR e a súa agregación está asociada con doenzas amiloides[10] como a amiloidose de transtiretina de tipo salvaxe (tamén chamada amiloidose sistémica senil, SSA),[11] a amiloidose de transtiretina hereditaria, a polineuropatía amiloide familiar (FAP),[12][13] e a cardiomiopatía amiloide familiar (FAC).[14]

A disociación do tetrámero da TTR é un factor limitante para a formación de fibrilas amiloides.[15][16][17] Porén, o monómero tamén debe desnaturalizarse parcialmente para que a TTR teña a capacidade de ensamblarse incorrectamente, o que orixina toda unha variedade de estruturas agregadas, entre as cales están as fibrilas amiloides.[18]

No xene TTR descubríronse polo menos 114 mutacións causantes de enfermidades.[19] O tipo salvaxe, silvestre ou normal da TTR pode disociarse, pregarse incorrectamente e agregarse, orixinando amiloidose sistémica senil; mutacións puntuais en TTR poden desestabilizar o tetrámero que está composto de mutantes e subunidades TTR de tipo salvaxe, facilitando unha disociación máis doada e/ou o incorrecto pregamento e a amiloidoxénese.[20] A substitución dunha valina por metionina na posición 30 (TTR V30M) é a mutación máis comunmente asociada coa polineuropatía amiloide familiar.[21] A substitución na posición 122 de valina por isoleucina (TTR V122I) pórtaa o 3,9% da poboación afroamericana e é a causa máis común da cardiopatía amiloide familiar.[14] A amiloidose sistémica senil estímase que afecta un 25% da poboación por riba dos 80 anos.[11] A gravidade da doenza varía moito segundo a mutación, e algunhas mutacións causan a enfermidade na primeira ou segunda década de vida, mentres que outras son máis benignas. A deposición de amiloide TTR obsérvase xeralmente en áreas extracelulares, aínda que tamén se observaron claramente depósitos dentro dos cardiomiocitos do corazón.

Historicamente confiouse no tratamento da enfermidade amiloide de TTR familiar (hereditaria) por medio dun transplante de fígado como unha forma ruda de terapia xénica.[22] Como a TTR se produce principalmente no fígado, a substitución por transplante do fígado que contiña o xene TTR mutante pode reducir os niveis de TTR mutante no corpo a menos de 5% do seu nivel pretransplante. Porén, certas mutacións causan amiloidose no sistema nervioso central e debido á súa produción polo plexo coroideo, as enfermidades amiloides de TTR no sistema nervioso central non responden á terapia xénica por transplante hepático.

En 2011, a Axencia Europea do Medicamento aprobou o uso de Tafamidis ou Vyndaqel[3] para o tratamento da polineuropatía amiloide familiar. Vyndaqel estabiliza cineticamente o tetrámero de TTR, impedindo a disociacón do tetrámero necesaria para a amiloidoxénese de TTR e a degradación do sistema nervioso autónomo[23] e do periférico ou do corazón.[17]

Tamén se pensa que a TTR ten efectos colaterais beneficiosos ao unirse á perigosa proteína beta amiloide, impedindo así a tendencia natural da beta amiloide de acumularse formando placas asociadas cos estadios iniciais da enfermidade de Alzheimer. Pénsase que impedir a formación de placas permite que a célula se desfaga desta forma de proteína que doutro modo sería tóxica e, así, axuda a impedir e quizais mesmo a tratar a doenza.[24]

Hai agora claros datos xenéticos[25][26] e farmacolóxicos (ver a páxina web da Axencia Europea do Medicamento sobre os resultados dos ensaios clínicos de Tafamidis) que indican que o proceso de formación de fibrilas amiloides leva á dexeneración de tecidos postmitóticos causando a polineuropatía amiloide familiar e probablemente a cardiopatía amiloide familiar e a amiloidose sistémica senil. As probas obtidas indican que os oligómeros xerados no proceso de amiloidoxenicidadde conducen á proteotoxicidade observada.[2][27]

O nivel de transtiretrina do líquido cefalorraquídeo é máis baixo en pacientes con algúns trastornos neurobiolóxicos como a esquizofrenia.[28] Unha redución dos niveis de transtiretina no líquido cefalorraquídeo pode indicar que hai un menor transporte de tiroxina en cerebros de pacientes con esquizofrenia.

A transtiretina contén un dominio Gla e así é dependente da produción con modificación postraducional para o que cómpre vitamina K, pero a ligazón potencial entre o status da vitamina K no corpo e o funcionamento da tiroide non foi aínda explorado.

Como a transtiretina se produce en parte no plexo coroideo, pode utilizarse como marcador inmunohistoquímico para os papilomas de plexo coroideo e carcinomas.[29]

En marzo de 2015 estaban en marcha ensaios clínicos iniciando os recrutamentos de suxeitos nos Estados Unidos e en todo o mundo para avaliar posibles tratamentos para a amiloidose de TTR.[30]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A transtiretina presenta interaccións co perlecano.[31]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ Prealbumin Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
  2. ↑ 2,0 2,1 Sousa MM, Cardoso I, Fernandes R, Guimarães A, Saraiva MJ (decembro de 2001). "Deposition of transthyretin in early stages of familial amyloidotic polyneuropathy: evidence for toxicity of nonfibrillar aggregates". Am. J. Pathol. 159 (6): 1993–2000. PMC 1850610. PMID 11733349. doi:10.1016/s0002-9440(10)63050-7. 
  3. ↑ 3,0 3,1 Razavi H, Palaninathan SK, Powers ET, Wiseman RL, Purkey HE, Mohamedmohaideen NN, Deechongkit S, Chiang KP, Dendle MT, Sacchettini JC, Kelly JW (xuño de 2003). "Benzoxazoles as transthyretin amyloid fibril inhibitors: synthesis, evaluation, and mechanism of action". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (24): 2758–61. PMID 12820260. doi:10.1002/anie.200351179. 
  4. ↑ Sekijima Y, Dendle MA, Kelly JW (decembro de 2006). "Orally administered diflunisal stabilizes transthyretin against dissociation required for amyloidogenesis". Amyloid 13 (4): 236–49. PMID 17107884. doi:10.1080/13506120600960882. 
  5. ↑ Adamski-Werner SL, Palaninathan SK, Sacchettini JC, Kelly JW (xaneiro de 2004). "Diflunisal analogues stabilize the native state of transthyretin. Potent inhibition of amyloidogenesis". J. Med. Chem. 47 (2): 355–74. PMID 14711308. doi:10.1021/jm030347n. 
  6. ↑ Vilaro M, Arsequell G, Valencia G, Ballesteros A, Barluenga J, Nieto J, Planas A, Almeida R, Saraiva MJ (2007). "Reengineering TTR amyloid inhibition properties of diflunisal". En Seldin DC, Skinner M, Berk JL, Connors LH. XIth International Symposium on Amyloidosis. Boca Raton: CRC. pp. 205–207. ISBN 978-1-4200-4281-8. doi:10.1201/9781420043358.ch69. 
  7. ↑ Baures PW, Oza VB, Peterson SA, Kelly JW (xullo de 1999). "Synthesis and evaluation of inhibitors of transthyretin amyloid formation based on the non-steroidal anti-inflammatory drug, flufenamic acid". Bioorg. Med. Chem. 7 (7): 1339–47. PMID 10465408. doi:10.1016/S0968-0896(99)00066-8. 
  8. ↑ Purkey HE, Palaninathan SK, Kent KC, Smith C, Safe SH, Sacchettini JC, Kelly JW (decembro de 2004). "Hydroxylated polychlorinated biphenyls selectively bind transthyretin in blood and inhibit amyloidogenesis: rationalizing rodent PCB toxicity". Chem. Biol. 11 (12): 1719–28. PMID 15610856. doi:10.1016/j.chembiol.2004.10.009. 
  9. ↑ Foss TR, Wiseman RL, Kelly JW (novembor de 2005). "The pathway by which the tetrameric protein transthyretin dissociates". Biochemistry 44 (47): 15525–33. PMID 16300401. doi:10.1021/bi051608t. 
  10. ↑ Zeldenrust SR, Benson MD (2010). "Familial and senile amyloidosis caused by transthyretin". En Ramirez-Alvarado M, Kelly JW, Dobson C. Protein misfolding diseases: current and emerging principles and therapies. Nova York: Wiley. pp. 795–815. ISBN 978-0-471-79928-3. doi:10.1002/9780470572702.ch36. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG (abril de 1990). "Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (7): 2843–5. Bibcode:1990PNAS...87.2843W. PMC 53787. PMID 2320592. doi:10.1073/pnas.87.7.2843. 
  12. ↑ Andrade C (setembro de 1952). "A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves". Brain 75 (3): 408–27. PMID 12978172. doi:10.1093/brain/75.3.408. 
  13. ↑ Coelho T (outubro de 1996). "Familial amyloid polyneuropathy: new developments in genetics and treatment". Curr. Opin. Neurol. 9 (5): 355–9. PMID 8894411. doi:10.1097/00019052-199610000-00007. 
  14. ↑ 14,0 14,1 Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, Buxbaum JN (febreiro de 1997). "Variant-sequence transthyretin (isoleucine 122) in late-onset cardiac amyloidosis in black Americans". N. Engl. J. Med. 336 (7): 466–73. PMID 9017939. doi:10.1056/NEJM199702133360703. 
  15. ↑ Colon W, Kelly JW (setembro de 1992). "Partial denaturation of transthyretin is sufficient for amyloid fibril formation in vitro". Biochemistry 31 (36): 8654–60. PMID 1390650. doi:10.1021/bi00151a036. 
  16. ↑ Lai Z, Colón W, Kelly JW (maio de 1996). "The acid-mediated denaturation pathway of transthyretin yields a conformational intermediate that can self-assemble into amyloid". Biochemistry 35 (20): 6470–82. PMID 8639594. doi:10.1021/bi952501g. 
  17. ↑ 17,0 17,1 Hammarström P, Wiseman RL, Powers ET, Kelly JW (xaneiro de 2003). "Prevention of transthyretin amyloid disease by changing protein misfolding energetics". Science 299 (5607): 713–6. Bibcode:2003Sci...299..713H. PMID 12560553. doi:10.1126/science.1079589. 
  18. ↑ Jiang X, Smith CS, Petrassi HM, Hammarström P, White JT, Sacchettini JC, Kelly JW (setembro de 2001). "An engineered transthyretin monomer that is nonamyloidogenic, unless it is partially denatured". Biochemistry 40 (38): 11442–52. PMID 11560492. doi:10.1021/bi011194d. 
  19. ↑ Šimčíková D, Heneberg P (decembro de 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports 9 (1): 18577. Bibcode:2019NatSR...918577S. PMC 6901466. PMID 31819097. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. 
  20. ↑ Sekijima Y, Wiseman RL, Matteson J, Hammarström P, Miller SR, Sawkar AR, Balch WE, Kelly JW (abril de 2005). "The biological and chemical basis for tissue-selective amyloid disease". Cell 121 (1): 73–85. PMID 15820680. doi:10.1016/j.cell.2005.01.018. 
  21. ↑ Saraiva MJ (1995). "Transthyretin mutations in health and disease". Hum. Mutat. 5 (3): 191–6. PMID 7599630. doi:10.1002/humu.1380050302. 
  22. ↑ Holmgren G, Ericzon BG, Groth CG, Steen L, Suhr O, Andersen O, Wallin BG, Seymour A, Richardson S, Hawkins PN (maio de 1993). "Clinical improvement and amyloid regression after liver transplantation in hereditary transthyretin amyloidosis". Lancet 341 (8853): 1113–6. PMID 8097803. doi:10.1016/0140-6736(93)93127-m. 
  23. ↑ Ando Y, Suhr OB (decembro de 1998). "Autonomic dysfunction in familial amyloidotic polyneuropathy (FAP)". Amyloid 5 (4): 288–300. PMID 10036588. doi:10.3109/13506129809007303. 
  24. ↑ Li X, Buxbaum JN (2011). "Transthyretin and the brain re-visited: is neuronal synthesis of transthyretin protective in Alzheimer's disease?". Mol Neurodegener 6 (1): 79. PMC 3267701. PMID 22112803. doi:10.1186/1750-1326-6-79. 
  25. ↑ Coelho, T., Carvalho, M., Saraiva, M.J., Alves, I., Almeida, M.R., and Costa, P.P. (1993). A strikingly benign evolution of FAP in an individual found to be a compound heterozygote for two TTR mutations: TTR MET 30 and TTR MET 119. J Rheumatol 20, 179.
  26. ↑ Hammarström P, Schneider F, Kelly JW (setembro de 2001). "Trans-suppression of misfolding in an amyloid disease". Science 293 (5539): 2459–62. Bibcode:2001Sci...293.2459H. PMID 11577236. doi:10.1126/science.1062245. 
  27. ↑ Reixach N, Deechongkit S, Jiang X, Kelly JW, Buxbaum JN (marzo de 2004). "Tissue damage in the amyloidoses: Transthyretin monomers and nonnative oligomers are the major cytotoxic species in tissue culture". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (9): 2817–22. Bibcode:2004PNAS..101.2817R. PMC 365703. PMID 14981241. doi:10.1073/pnas.0400062101. 
  28. ↑ Huang JT, Leweke FM, Oxley D, Wang L, Harris N, Koethe D, Gerth CW, Nolden BM, Gross S, Schreiber D, Reed B, Bahn S (novembro de 2006). "Disease biomarkers in cerebrospinal fluid of patients with first-onset psychosis". PLOS Med. 3 (11): e428. PMC 1630717. PMID 17090210. doi:10.1371/journal.pmed.0030428. 
  29. ↑ Albrecht, S., Rouah, E., Becker, L. E., & Bruner, J. (1991). Transthyretin immunoreactivity in choroid plexus neoplasms and brain metastases. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, 4(5), 610–614. PMID 1758873
  30. ↑ Número do ensaio clínico NCT01960348 para "APOLLO: The Study of an Investigational Drug, Patisiran (ALN-TTR02), for the Treatment of Transthyretin (TTR)-Mediated Amyloidosis" en ClinicalTrials.gov
  31. ↑ Smeland S, Kolset SO, Lyon M, Norum KR, Blomhoff R (setembro de 1997). "Binding of perlecan to transthyretin in vitro". Biochem. J. 326 (3): 829–36. PMC 1218739. PMID 9307034. doi:10.1042/bj3260829. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

External links[editar | editar a fonte]

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Transtiretina&oldid=6704050»