Plasminóxeno
| |
| plasminóxeno. | |
Plasminóxeno
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | PLG |
| Entrez | 5340 |
| HUGO | 9071 |
| OMIM | |
| UniProt | P00747 |
| Outros datos | |
| Número EC | 3.4.21.7 |
| Locus | Cr. 6 q26 |
O plasminóxeno ou profibrinolisina[1] é unha glicoproteína sintetizada polo fígado, presente no plasma sanguíneo e a maior parte do fluído extracelular como o precursor inactivo dun encima protease chamado plasmina e da anxiostatina. O plasminóxeno é o compoñente central do sistema fibrinolítico do organismo, é dicir, o sistema que intervén na disolución de coágulos sanguíneos de animais craniados e outros organismos eucariotas. En humanos, a concentración de plasminóxeno está entre 1,5 e 2 µmol/L.[2]
Evolución
[editar | editar a fonte]Pénsase que o plasminóxeno provén de antepasados moleculares encimáticos do tipo serina proteases como a tripsina. A semellanza dos compoñentes que conforman o sitio activo das proteases tripsina e plasminóxeno utilízase como proba da existencia dun devanceiro molecular común. A estrutura actual que lle dá á porción plasmina do plasminóxeno a súa función especializada procede da adición de exóns que codifican dominios especificamente fibrinolíticos.
Bioquímica
[editar | editar a fonte]O plasminóxeno humano é unha glicoproteína dunha soa cadea que contén 791 aminoácidos[2] cun compoñente carbohidrato que supón un 2% e unha masa molecular duns 93.000 daltons.[3] Ten seis dominios estruturais, cada un con propiedades diferentes. O dominio con actividade protease ten un sitio activo moi similar á doutras serina proteases, é dicir, cos aminoácidos His603, Asp646 e Ser741.[4]
A mutación do aminoácido alanina na posición 601 (Ala601), cando é substituído por unha Thr601, causa un aumento do risco de trombose, polo que se pensa que é un aminoácido esencial na función do plasminóxeno. Cando se estabiliza o extremo N-terminal do plasminóxeno, con ións de cloro (Cl-) por exemplo, o plasminóxeno é difícil de activar, de modo que se postula que o aminoácido ácido glutámico (ou nalgúns plasminóxenos non humanos o aminoácido lisina) xoga un papel importante nos cambios conformacionais da molécula no momento da súa activación sobre a superficie da fibrina.
Nos humanos existen dúas glicoformas principais de plasminóxeno, o plasminóxeno tipo I, que contén dous residuos glicosilados (unidos ao nitróxeno do resto Asn289 e ao oxíxeno do resto Thr346), e o plasminóxeno tipo II, que contén un só azucre unido ao átomo de oxíxeno do residuo Thr346). O plasminóxeno tipo II é recrutado preferencialmente na superficie celular, e o tipo I aparece preferentemente nos coágulos sanguíneos. Na circulación, o plasminóxeno adopta unha conformación pechada resistente á activación. Sobre os coágulos ou sobre a superficie celular, o plasminóxeno adopta unha forma aberta que pode ser convertido en plasmina activa por diversos encimas.
Xenética
[editar | editar a fonte]
O xene que codifica o plasminóxeno encóntrase no cromosoma 6, contén 19 exóns e unhas 52,5 kb.[3]
Estrutura
[editar | editar a fonte]O xene transcribe unha cadea que contén 5 dominios conformadas en forma de asas internas chamadas kringle (nome dun pastel danés tipo rosquilla). Estes dominios son ricos no aminoácido cisteína, que en cada asa forma 3 pontes disulfuro.[2] Os kringles son motivos estruturalmente independentes uns doutros [5] e encóntranse comunmente en proteínas fibrinolíticas e factores de coagulación, tales como o factor XII, a uroquinase e a protrombina.
O plasminóxeno comprende 7 dominios. Ademais do dominio C-terminal serina protease similar ao da quimotripsina (SP), o plasminóxeno contén un dominio N-terminal Pan Apple (PAp) xunto con cinco dominios kringle (KR1-5). O dominio Pan-Apple contén determinantes importantes para manter ao plasminóxeno na súa forma pechada, e os dominios kringle son responsables da unión a residuos de lisina presentes nos receptores e substratos.
A estrutura cristalina de raios X do plasminóxeno pechado indica que os dominios PAp e SP manteñen a conformación pechada por medio de interaccións feitas por todos os dominios kringle.[6] Os ións cloruro unen as interfaces PAp / KR4 e SP / KR2, o que explica o papel fisiolóxico dos ións cloruro sérico na estabilización do confórmero pechado. Os estudos estruturais tamén revelan que esas diferenzas na glicosilación alteran a posición do KR3. Estes datos axudan a explicar as diferenzas funcionais entre as glicoformas tipo I e tipo II do plasminóxeno.
Activación
[editar | editar a fonte]O plasminóxeno é unha molécula encimaticamente inactiva e circula polo corpo desa maneira ata que é activado por activadores que o rompen converténdoo en plasmina, a cal actuará principalmente sobre a fibrina. A activación do plasminóxeno ocorre polo xeral sobre a superficie da fibrina, en sitios de unión específicos para a molécula, por medio da rotura dun enlace peptídico entre os aminoácidos Arg561 e Val562.[2]
A activación do plasminóxeno está mediada principalmente polos encimas uroquinase e o activador do plasminóxeno tisular, e por outros encimas como o activador dependente do factor XII e o activador endotelial do plasminóxeno.[7] A estreptoquinase, un polipéptido extraído da bacteria Streptococcus pyogenes, é un potente activador do plasminóxeno, polo que se usa en farmacoloxía como un axente trombolítico administrado por vía intravenosa nas terapias do infarto de miocardio.[8] Outros activadores indirectos coñecidos do plasminóxeno que aínda non se comercializaron son a saliva do morcego e unha molécula chamada estafiloquinase producida polos estafilococos.[8]
No plasminóxeno pechado, o acceso ao enlace de activación (Arg561/Val562), que é a diana para a clivaxe realizada polo activador do plasminóxeno tisular (tPA) e o activador do plasminóxeno uroquinase (uPA), está bloqueada pola posición da secuencia de unión KR3/KR4 e o azucre unido a oxíxeno en Thr346. A posición de KR3 tamén impide o acceso á asa de activación. As interaccións interdominio tamén bloquean todos os sitios de unión aos ligandos do kringle ademais dos de KR-1, o que suxire que o último dominio goberna o recrutamento de proencimas ás dianas. Análises dunha esturutra intermediaria do plasminóxeno suxiren que o cambio conformacional do plasminóxeno á forma aberta iníciase ao KR-5 retirar transitoriamente o dominio PAp. Estes movementos expoñen o sitio de unión á lisina de KR5 a potenciais ligandos, e suxire un requirimento de que residuos de lisina espacialmente separados causen o recrutamento do plasminóxeno e o cambio conformacional, respectivamente.[6]
Patoloxías
[editar | editar a fonte]Unha diminución na concentración de plasminóxeno predispón ao individuo a tromboses por unha incapacidade de romper ou disolver os coágulos sanguíneos. A deficiencia de plasminóxeno é unha enfermidade pouco frecuente que pode orixinarse tanto de forma hereditaria coma adquirida. A forma adquirida máis frecuente é a coagulación intravascular diseminada.
En odontoloxía, a inflamación do alvéolo dentario coñécese como alveolite seca e asóciase coa extracción dental en mulleres que estiveron usando algún anticonceptivo oral. Pénsase que os estróxenos contidos nestes medicamentos aumentan a concentración do plasminóxeno e da actividade fibrinolítica en xeral.[7]
Unha elevada concentración da lipoproteína(a) está asociada a un risco maior de aterosclerose e de cardiopatía isquémica debido a que é estruturalmente similar ao plasminóxeno,[9] de modo que compiten polos sitios activos na fibrina, inhibindo así ao plasminóxeno e a súa subsecuente activación a plasmina, aumentando o establecemento de tromboses e favorecendo a aterosclerose.[2]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ M. Mason Guest. Profibrinolysin, Antifibrinolysin, Fibrinogen and Urine Fibrinolytic Factors in the Human Subject.[Ligazón morta] (en inglés). J Clin Invest. 1954 November; 33(11): 1553–1559. PMCID: PMC1072580. Último acceso 31 xullo 2012.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 Angles-Cano, E. Structural basis for the pathophysiology of lipoprotein(a) in the athero-thrombotic process. Braz J Med Biol Res [online]. 1997, vol. 30, no. 11 , pp. 1271-1280. Dispoñible en: [1]. ISSN 0100-879X. doi: 10.1590/S0100-879X1997001100002
- ↑ 3,0 3,1 Petersen, T. E.; Martzen, M. R.; Ichinose, A.; Davie, E. W. : Characterization of the gene for human plasminogen, a key proenzyme in the fibrinolytic system. Arquivado 21 de febreiro de 2009 en Wayback Machine. J. Biol. Chem. 265: 6104-6111, 1990. PubMed ID : 2318848
- ↑ Johns Hopkins University (OMIM). 173350:PLASMINOGEN; PLG Plasminogen. Último acceso 31 xullo 2012.
- ↑ M Trexler and L Patthy. Folding autonomy of the kringle 4 fragment of human plasminogen. Arquivado 13 de setembro de 2019 en Wayback Machine.. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 May; 80(9): 2457–2461 [citado 20 Marzo 2008]. PMCID: PMC393844.
- ↑ 6,0 6,1 Law RHP, Caradoc-Davies T, Cowieson N, Horvath AJ, Quek AJ, Encarnacao JA, Steer D, Cowan A, Zhang Q, Lu BGC, Pike RN, Smith AI, Coughlin PB, Whisstock JC (2012). "The X-ray Crystal Structure of Full-Length Human Plasminogen". Cell Reports 1 (3): 185. doi:10.1016/j.celrep.2012.02.012.
- ↑ 7,0 7,1 Torres Lagares, Daniel, Serrera Figallo, Mª Angeles, Romero Ruíz, Manuel María et al. Alveolitis seca: Actualización de conceptos. Med. oral patol. oral cir. bucal (Ed.impr.). [online]. 2005, vol. 10, no. 1, pp. 66-76. Dispoñible en: [2]. ISSN 1698-4447.
- ↑ 8,0 8,1 Cue Brugueras, Manuel. Agentes trombolíticos en el infarto agudo del miocardio. Rev Cubana Farm. [online]. Mayo-ago. 1995, vol.29, no.2, p.0-0. Dispoñible en: [3]. ISSN 0034-7515.
- ↑ Lázaro E. Alba Zayas, Giovanna Pereira Roca y Arístides Aguilar Betancourt. Lipoproteína (a): estructura, metabolismo, genética y mecanismos patogénicos Arquivado 15 de xaneiro de 2012 en Wayback Machine.. Rev Cubana Invest Biomed 2003;22(1).
