Activador do plasminóxeno tisular

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
PLAT
Protein PLAT PDB 1a5h.png
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Símbolos9051 PLAT, T-PA, TPA, activador do plasminóxeno, tipo tisular
Identificadores
externos
Número EC3.4.21.68
LocusCr. 8 p11.21
Padrón de expresión de ARNm
PBB GE PLAT 201860 s at fs.png
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
5327 18791
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P00750 P11214
RefSeq
(ARNm)
NM_033011 NM_008872
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000921 NP_032898
Localización (UCSC)
Cr. 8:
42.18 – 42.21 Mb
Cr. 8:
22.76 – 22.78 Mb
PubMed (Busca)
5327


18791

O activador do plasminóxeno tisular (abreviado polas súas siglas en inglés como tPA ou PLAT) é unha proteína encimática que intervén na destrución dos coágulos sanguíneos. É unha serina protease (EC 3.4.21.68) que se encontra nas células endoteliais, as células que tapizan o interior dos vasos sanguíneos. Como encima, cataliza a conversión do plasminóxeno a plasmina, o principal encima responsable da destrución dos coagulos. O tPA humano ten un peso molecular de ~70 kDa na súa forma de cadea simple.[1]

O tPA pode obterse usando técnicas biotecnolóxicas recombinantes; o tPA producido desa maneira denomínase activador do plasminóxeno tisular recombinante (rtPA). rtPAs específicos son a alteplase, reteplase e tenecteplase. Utilízanse en medicina clínica para tratar accidentes cerebrovasculares embólicos ou trombóticos. O uso desta proteína está contraindicado nos accidents cardiovasculares hemorráxicos e traumas cranioencefálicos. O antídoto para o tPA en caso de toxicidade é o ácido aminocaproico.

Función[editar | editar a fonte]

Ilustración simplificada da destrción dun coágulo (fibrinólise). As frechas azuis indican estimulación e as vermellas inhibición.

O tPA e a plasmina son os encimas esenciais da vía fibrinolítica na cal ten lugar a xeración de plasmina mediada por tPA. Concretamente, o tPA cliva o cimóxeno plasminóxeno no seu enlace peptídico Arg561-Val562, formando a serina protease plasmina.[2]

O aumento desta actividade encimática causa hiperfibrinólise, que se manifesta como un exceso de hemorraxia ou un incremento da permeabilidade vascular.[3] O descenso da actividade orixina hipofribrinólise, que pode dar lugar a trombose ou embolismo.

En pacientes de accidentes cerebrovasculares isquémicos, a diminución da actividade do tPA está asociada cun incremento da concentración plasmática de P-selectina.[4]

O tPA tamén desempeña un papel na migración celular e a remodelación de tecidos.[5]

Fisioloxía e regulación[editar | editar a fonte]

Mecanismo in vivo da acción do tPA no sistema fibrinolítico. O tPA pode seguir unha destas tres vías no corpo: (1) captación polo fígado e aclaramento (eliminación) por medio de receptores dese órgano; (2) é inhibido por un inhibidor do activador do plasminóxeno (PAI) e seguidamente aclarado no fígado, ou (3) activación do plasminóxeno a plasmina para a degradación dando como resultado un produto da degradación da fibrina (FDP).[6][7]

Unha vez no corpo, o tPA administrado pode seguir tres rutas; unha delas ten como resultado a actividade trombolítica (ver figura). Despois da administración e liberación, o tPA pode ser absorbido polo fígado e aclarado (eliminado) a través de receptores dese órgano. Un dos receptores específicos responsable destes procesos é a proteína LRP1.[7] Ademais, o tPA pode unirse a un inhibidor do activador do plasminóxeno (PAI), o que ten como resultado a inactivación da súa actividade, e isto vai seguido do seu aclaramento do corpo polo fígado. Finalmente, o tPA pode unirse ao plasminóxeno clivando e separando del a plasmina. A plasmina, outro tipo de protease, pode unirse despois ao inhibidor do plasminóxeno ou funcionar degradando os coágulos de fibrina, que é a vía máis utilizada e desexada no uso clínico.[6]

Xenética[editar | editar a fonte]

O activador do plasminóxeno tisular é unha proteína codificada no xene PLAT humano, situado no cromosoma 8, que contén 14 exóns.[8] O transcrito primario producido por este xene sofre empalme alternativo, orixinando varios transcritos, un dos cales codifica unha isoforma que é procesada proteoliticamente.[9]

Usos médicos[editar | editar a fonte]

O tPA utilízase nalgúns casos de enfermidades que producen coágulos sanguineos, como a embolia pulmonar, infarto de miocardio e accidente cerebrovascular, nun tratamento médico chamdo trombólise. O seu uso máis común é nos ictus cerebrovasculares isquémicos. Pode administrarse de forma sistémica, no caso de infarto de miocardio, ictus isquémico e na maioría dos casos de embolia pulmonar masiva aguda ou administrarse a través dun catéter arterial directamente no sitio da oclusión no caso de trombos arteriais periféricos e trombos nas veas profundas proximais da perna.[10]

Estrutura teórica do encima tPA completo en humanos. Os residuos de azucre son as moléculas ciano claro-grises, e os diferentes dominios están marcados de distintas cores.

Ictus isquémico[editar | editar a fonte]

Estatísticas[editar | editar a fonte]

Realizáronse doce ensaios de alta calidade a grande escala sobre o rtPA no ictus isquémico agudo. Unha metaanálise deses ensaios concluíu que o rtPA administrado nas primeiras 6 horas despois dun ictus incrementa significativamente as posibilidades de sobrevivir e non ser unha persoa dependente no seguimento final, especialmente en pacientes tratados nas 3 primeiras horas. Porén, detectouse tamén unha significativa mortalidade, principalmente debido a hemorraxias intracraniais aos 7 días, pero posteriormente a mortalidade non era significativa entre os pacientes tratados e non tratados.[11]

Suxeriuse que para que o tPA sexa efectivo no ictus isquémico, debe ser administrado o máis axiña posible despois do comezo dos síntomas do ictus, supoñendo que os pacientes se presenten en Urxencias a tempo.[11][12] Moitas directrices como a da AHA interpretaron este conxunto de estudos suxerindo que hai subgrupos específicos que poden beneficiarse do tPA e recomendan o seu uso nunha ventá de tempo limitada despois do comezo do ictus. As directrices dos protocolos indican o seu uso intravenoso dentro das primeiras tres horas despois do evento, despois das cales as súas desvantaxes poden ser maiores que os seus beneficios.

Por exemplo, as directrices da Canadian Stroke Network sinalan que "Todos os pacientes con ictus isquémico agudo discapacitante que poidan ser tratados dentro das 4,5 horas do comezo dos síntomas deberían ser avaliados sen demora para determinar a súa elixibilidade para o tratamento" con tPA.[13] Presentarse tarde en Urxencias causa un descenso na elixibilidade para este tratamento; só o 3% das persoas son axeitadas para este tratamento.[14] Igualmente, nos Estados Unidos, a ventá de administración adoita ser de 3 horas desde o comezo dos síntomas, pero as directrices máis recentes tamén recomendan o seu uso ata as 4,5 horas despois do comezo dos síntomas, dependendo do estado do paciente, historia médica, actual comorbilidade e uso de medicación.[15] O tPA parece ser beneficioso non só nas obstrucións de grandes arterias, senón tamén no infarto lacunar cerebral. Como o tPA disolve os coágulos, o seu uso supón un risco de sufrir hemorraxias.

Consenso xeral sobre o seu uso[editar | editar a fonte]

O uso do tPA está aprobado pola Axencia Europea do Medicamento e a FDA norteamericana.[16] Hai un consenso entre os especialistas en ictus de que o tPA é o tratamento estándar para os pacientes de ictus elixibles para el, e os seus beneficios superan os riscos. Hai un significativo debate principalmente en medicina de urxencia sobre a efectividade do tPA recombinante en casos de ictus isquémico. O Grupo NNT[17] de medicina baseada nas evidencias concluíu que era inapropiado combinar os antes mencionados doce ensaios nunha soa análise, debido á súa substancial heteroxeneidade clínica (é dicir, variacións no deseño dos estudos, marco e características da poboación).[18] Examinando cada estudo individualmente, o Grupo NNT indicou que dous deses estudos mostraban beneficios para os pacientes que recibion tPA (e iso, usando métodos aalíticos que eles consideran incorrectos); catro estudos mostraban danos e tiveron que abandonarse antes de completarse; e o resto dos estudos non mostraban nin beneficio nin dano. Baseándose nestas evidencias, o Grupo NNT fixo unha recomendación en contra do uso de tPA no ictos isquémico agudo.[18] O Grupo NNT sinala que o caso para a ventá das 3 horas orixínase principalmente de dous ensaios: NINDS-2 e resultados de subgrupo de IST-3. "Porén, presumindo que a administración temperá (0-3h) é mellor que a administración tardía (3-4,5h ou 4,5-6h) os resultados do subgrupo de IST-3 suxiren un efecto biolóxico inverosímil no cal a administración temperá é beneficiosa, a administración ás 3-4,5h é nociva, e a administración ás 4,5-6h volve ser beneficiosa."[18] Mesmo a publicación orixinal do ensaio IST-3 encontrou que os efectos de ventá de tempo non eran preditores significativos do resultado final (p=0.61).[19] No Reino Unido a preocupación dos especialists en ictus fixo que se fixese unha revisión pola Axencia reguladora de produtos de saúde e medicinas.[20]

Embolia pulmonar[editar | editar a fonte]

A embolia pulmonar (coágulos que se desprazaron ata as arterias pulmonares) é xeralmente tratada con heparina normalmente seguida de warfarina. Se a embolia pulmonar causa unha graave inestabilidade debido a unha alta presión no corazón ("embolia pulmonar masiva") e orixina unha baixa presión arterial, recoméndase o tPA recombinante.[21][22][23]

Activadores do plasminóxeno tisular recombinantes (r-tPA)[editar | editar a fonte]

Os activadores do plasminóxeno de tipo tisular foron identificados e illados inicialmente de tecidos de mamíferos e despois estableceuse unha biblioteca de ADNc co uso de transcritase inversa e ARNm de células de melanoma humano. Ditos ARNm illáronse usando inmunoprecipitación baseada en anticorpos. A biblioteca de ADNc resultante foi despois cribada por análise de secuencia e comparada cunha biblioteca xenómica completa para confirmar o illamento de proteínas específicas e a exactitude. O ADNc foi clonado nun plásmido sintético e inicialmente expresado en células de Escherichia coli, e despois en células de lévedo con resultados exitosos confirmados por secuenciación antes de intentalo en células de mamíferos. Seleccionáronse os transformantes usando Metotrexato. O Metotrexato reforza a selección ao inhibir a actividade do encima DHFR, que despois impulsa as células a expresar máis DHFR (exóxeno) e en consecuencia sobrevive máis proteína recombinante. Os transformantes altamente activos foron seguidamente situados nun fermentador industrial. O tPA que era despois segregado no medio de cultivo foi illado e recollido para o seu uso terapéutico. Para propósitos farmacéuticos, o tPA foi o primeiro fármaco producido sinteticamente co uso de células de mamífero, concretamente de células de ovario de hámster chinés (CHO). O tPA recombinante denomínase normalmente r-tPA e véndese con múltiples nomes comerciais.[24][25]

r-tPA comercial
Nome do produto Notas
Activase (Alteplase) Aprobada pola FDA para o tratamento do infarto de miocardio con elevación do segmento ST do electrocardiograma (STEMI), ictus isquémico agudo, embolia pulmonar masiva aguda e uso de catéter venoso central.[26]
Reteplase Aprobada pola FDA para o infarto agudo de miocardio, cando ten unha administración máis conveniente e trombólise máis rápida que a alteplase. É un tPA de segunda xeración obtido por enxeñaría, polo que a súa vida media de de ata 20 minutos, o que permite que sexa administrado nunha inxección bolus en vez de por infusión como a Alteplase.[26]
Tenecteplase Indicada en infarto de miocardio agudo, mostra poucas complicacións hemorráxicas pero taxas similares de mortalidade despois dun ano comparada coa Alteplase.[26]
Desmoteplase Actualmente baixo desenvolvemento clínico.

Interaccións[editar | editar a fonte]

O activador do plasminóxeno tisular interacciona con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. "Tissue plasminogen activator human". Sigma-Aldrich. 9 July 2017. Consultado o 11 May 2018. 
  2. Diapharma Tissue plasminogen activator (tPA)
  3. Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, Frigout Y, Hommet Y, Lebouvier L, Montaner J, Vivien D, Gauberti M (November 2016). "Hyperfibrinolysis increases blood-brain barrier permeability by a plasmin- and bradykinin-dependent mechanism". Blood 128 (20): 2423–2434. PMID 27531677. doi:10.1182/blood-2016-03-705384. 
  4. Wang J, Li J, Liu Q (August 2005). "Association between platelet activation and fibrinolysis in acute stroke patients". Neuroscience Letters 384 (3): 305–9. PMID 15916851. doi:10.1016/j.neulet.2005.04.090. 
  5. Uniprot P00750
  6. 6,0 6,1 "Tissue Plasminogen Activator (tPA) |". diapharma.com. Consultado o 2017-12-10. 
  7. 7,0 7,1 Gravanis I, Tsirka SE (February 2008). "Tissue-type plasminogen activator as a therapeutic target in stroke". Expert Opinion on Therapeutic Targets 12 (2): 159–70. PMC 3824365. PMID 18208365. doi:10.1517/14728222.12.2.159. 
  8. OMIM 173370
  9. GeneCards PLAT
  10. Rivera-Bou WL, Cabanas JG, Villanueva SE (2008-11-20). "Thrombolytic Therapy". Medscape. 
  11. 11,0 11,1 Wardlaw JM, Murray V, Berge E, del Zoppo G, Sandercock P, Lindley RL, Cohen G (June 2012). "Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis". Lancet 379 (9834): 2364–72. PMC 3386494. PMID 22632907. doi:10.1016/S0140-6736(12)60738-7. 
  12. DeMers G, Meurer WJ, Shih R, Rosenbaum S, Vilke GM (December 2012). "Tissue plasminogen activator and stroke: review of the literature for the clinician". The Journal of Emergency Medicine 43 (6): 1149–54. PMID 22818644. doi:10.1016/j.jemermed.2012.05.005. 
  13. Lindsay, Gubitz G, Bayley M, Hill MD, Davies-Schinkel C, Singh S, Phillips S (Dec 8, 2010). "Hyperacute stroke management". Canadian best practice recommendations for stroke care. Ottawa, ON: Canadian Stroke Network. Canadian Stroke Strategy Best Practices and Standards Writing Group. pp. 55–84. Arquivado dende o orixinal o 3 December 2013. Consultado o 30 November 2013. 
  14. Hemmen T (April 2008). "Patient delay in acute stroke response". European Journal of Neurology 15 (4): 315–6. PMC 2677077. PMID 18353121. doi:10.1111/j.1468-1331.2008.02083.x. 
  15. Davis SM, Donnan GA (June 2009). "4.5 hours: the new time window for tissue plasminogen activator in stroke". Stroke 40 (6): 2266–7. PMID 19407232. doi:10.1161/STROKEAHA.108.544171. 
  16. Xavier Ustrell-Roig , Joaquín Serena-Leal. Ictus. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares. Revista española de cardiología. [1]
  17. The NNT The NNT explained
  18. 18,0 18,1 18,2 Newman, David (March 25, 2013). "Thrombolytics for Acute Ischemic Stroke: No benefit found". NNT Group. Consultado o 30 November 2013. 
  19. Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, Dennis M, Cohen G, Murray G, Innes K, Venables G, Czlonkowska A, Kobayashi A, Ricci S, Murray V, Berge E, Slot KB, Hankey GJ, Correia M, Peeters A, Matz K, Lyrer P, Gubitz G, Phillips SJ, Arauz A (June 2012). "The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial". Lancet 379 (9834): 2352–63. PMC 3386495. PMID 22632908. doi:10.1016/S0140-6736(12)60768-5. 
  20. Brimelow, Adam. "Safety review into stroke clot-buster drug alteplase". BBC News. British Broadcasting Corporation. Consultado o 29 June 2015. 
  21. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D, Galiè N, Gibbs JS, Huisman MV, Humbert M, Kucher N, Lang I, Lankeit M, Lekakis J, Maack C, Mayer E, Meneveau N, Perrier A, Pruszczyk P, Rasmussen LH, Schindler TH, Svitil P, Vonk Noordegraaf A, Zamorano JL, Zompatori M (November 2014). "2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism". European Heart Journal 35 (43): 3033–69, 3069a–3069k. PMID 25173341. doi:10.1093/eurheartj/ehu283. 
  22. Modelo:NICE
  23. Hirsh J, Guyatt G, Albers GW, Harrington R, Schünemann HJ (June 2008). "Executive summary: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)". Chest 133 (6 Suppl): 71S–109S. PMID 18574259. doi:10.1378/chest.08-0693. 
  24. "Pharmaceutical Products of Recombinant DNA Technology". Biology Discussion. 2015-09-21. Consultado o 2017-12-10. 
  25. Pennica D, Holmes WE, Kohr WJ, Harkins RN, Vehar GA, Ward CA, Bennett WF, Yelverton E, Seeburg PH, Heyneker HL, Goeddel DV, Collen D (January 1983). "Cloning and expression of human tissue-type plasminogen activator cDNA in E. coli". Nature 301 (5897): 214–21. PMID 6337343. doi:10.1038/301214a0. 
  26. 26,0 26,1 26,2 "Thrombolytic Therapy: Background, Thrombolytic Agents, Thrombolytic Therapy for Acute Myocardial Infarction". 2017-05-02. 
  27. Tsurupa G, Medved L (January 2001). "Identification and characterization of novel tPA- and plasminogen-binding sites within fibrin(ogen) alpha C-domains". Biochemistry 40 (3): 801–8. PMID 11170397. doi:10.1021/bi001789t. 
  28. Ichinose A, Takio K, Fujikawa K (July 1986). "Localization of the binding site of tissue-type plasminogen activator to fibrin". The Journal of Clinical Investigation 78 (1): 163–9. PMC 329545. PMID 3088041. doi:10.1172/JCI112546. 
  29. Zhuo M, Holtzman DM, Li Y, Osaka H, DeMaro J, Jacquin M, Bu G (January 2000). "Role of tissue plasminogen activator receptor LRP in hippocampal long-term potentiation". The Journal of Neuroscience 20 (2): 542–9. PMID 10632583. 
  30. Orth K, Madison EL, Gething MJ, Sambrook JF, Herz J (August 1992). "Complexes of tissue-type plasminogen activator and its serpin inhibitor plasminogen-activator inhibitor type 1 are internalized by means of the low density lipoprotein receptor-related protein/alpha 2-macroglobulin receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (16): 7422–6. PMC 49722. PMID 1502153. doi:10.1073/pnas.89.16.7422. 
  31. Parmar PK, Coates LC, Pearson JF, Hill RM, Birch NP (September 2002). "Neuroserpin regulates neurite outgrowth in nerve growth factor-treated PC12 cells". Journal of Neurochemistry 82 (6): 1406–15. PMID 12354288. doi:10.1046/j.1471-4159.2002.01100.x. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

  • Rijken DC (1988). "Relationships between structure and function of tissue-type plasminogen activator". Klinische Wochenschrift. 66 Suppl 12: 33–9. PMID 3126346. 
  • Bode W, Renatus M (December 1997). "Tissue-type plasminogen activator: variants and crystal/solution structures demarcate structural determinants of function". Current Opinion in Structural Biology 7 (6): 865–72. PMID 9434908. doi:10.1016/S0959-440X(97)80159-5. 
  • Collen D, Billiau A, Edy J, De Somer P (1977). "Identification of the human plasma protein which inhibits fibrinolysis associated with malignant cells". Biochim Biophys Acta 499 (2): 194–201. doi:10.1016/0304-4165(77)90002-2. 
  • Anglés-Cano E, Rojas G (January 2002). "Apolipoprotein(a): structure-function relationship at the lysine-binding site and plasminogen activator cleavage site". Biological Chemistry 383 (1): 93–9. PMID 11928826. doi:10.1515/BC.2002.009. 
  • Wang J, Li J, Liu Q (August 2005). "Association between platelet activation and fibrinolysis in acute stroke patients". Neuroscience Letters 384 (3): 305–9. PMID 15916851. doi:10.1016/j.neulet.2005.04.090. 
  • Ny T, Wahlberg P, Brändström IJ (February 2002). "Matrix remodeling in the ovary: regulation and functional role of the plasminogen activator and matrix metalloproteinase systems". Molecular and Cellular Endocrinology 187 (1-2): 29–38. PMID 11988309. doi:10.1016/S0303-7207(01)00711-0. 
  • Teesalu T, Kulla A, Asser T, Koskiniemi M, Vaheri A (April 2002). "Tissue plasminogen activator as a key effector in neurobiology and neuropathology". Biochemical Society Transactions 30 (2): 183–9. PMID 12023848. doi:10.1042/BST0300183. 
  • Pang PT, Lu B (November 2004). "Regulation of late-phase LTP and long-term memory in normal and aging hippocampus: role of secreted proteins tPA and BDNF". Ageing Research Reviews 3 (4): 407–30. PMID 15541709. doi:10.1016/j.arr.2004.07.002. 
  • Sheehan JJ, Tsirka SE (June 2005). "Fibrin-modifying serine proteases thrombin, tPA, and plasmin in ischemic stroke: a review". Glia 50 (4): 340–50. PMID 15846799. doi:10.1002/glia.20150. 
  • Wang J, Rogove AD, Tsirka AE, Tsirka SE (November 2003). "Protective role of tuftsin fragment 1-3 in an animal model of intracerebral hemorrhage". Annals of Neurology 54 (5): 655–64. PMID 14595655. doi:10.1002/ana.10750. 

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]