Saltar ao contido

Proteína quinase C

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
(Redirección desde «PKC»)
Proteína quinase C
Identificadores
Número EC 2.7.11.13
Número CAS 141436-78-4
Bases de datos
IntEnz vista de IntEnz
BRENDA entrada de BRENDA
ExPASy vista de NiceZyme
KEGG entrada de KEGG
MetaCyc vía metabólica
PRIAM perfil
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO / EGO
Proteína quinase C
Identificadores
SímboloPkinase_C
PfamPF00433
InterProIPR017892

A proteína quinase C ou PKC (EC 2.7.11.13), é unha familia de encimas proteína quinases que interveñen no control do funcionamento doutras proteínas por medio da fosforilación de grupos hidroxilo de residuos de aminoácidos serina e treonina destas proteínas. Tamén se denominan así cada membro desta familia. Os encimas PKC á súa vez son activados por sinais como o incremento da concentración de diacilglicerol (DAG) ou ións calcio (Ca2+).[1] Desempeñan importantes papeis en varias fervenzas de transdución de sinais.[2]

A familia PKC consta de 15 isocimas en humanos.[3] Divídense en tres subfamilias, baseándose nos seus requirimentos de segundo mensaxeiro, chamadas convencional (ou clásica), nova e atípica.[4] As (c)PKC convencionais conteñen as isoformas α, βI, βII e γ. Estas requiren Ca2+, DAG e un fosfolípido como a fosfatidilserina para a activación. A subfamilia de (n)PKC novas comprende as isoformas δ, ε, η θ, e para a súa activación requiren DAG, pero non Ca2+. Así, as PKC convencionais e novas son activadas pola mesma vía de transdución de sinais que a fosfolipase C. Por outra parte, as (a)PKC atípicas (incluíndo a proteína quinase Mζ e as isoformas ι / λ) non requiren nin Ca2+ nin diacilglicerol para a activación. O termo "proteína quinase C" refírese xeralmente a toda a familia de isoformas.

Isocimas

[editar | editar a fonte]

Estrutura

[editar | editar a fonte]

A estrutura de todas as PKC consta dun dominio regulatorio e un dominio catalítico que se manteñen unidos por unha rexión bisagra. A rexión catalítica está moi conservada entre as diferentes isoformas, e tamén, en menor grao, entre a rexión catalítica doutras serina/treonina proteína quinases. As diferenzas no segundo mensaxeiro que requiren nas isoformas débense á rexión regulatoria, que é similar dentro dunha clase, pero difire entre elas. A maioría da estrutura cristalina da rexión catalítica do PKC non foi determinada, excepto no caso das PKC theta e iota. Debido á súa semellanza con outras quinases cuxa estrutura cristalina se coñece, a súa estrutura pode ser facilmente predita.

Rexión regulatoria

[editar | editar a fonte]

O dominio regulatorio ou a rexión do extremo amino teminal das PKC contén varias subrexións compartidas. O dominio C1, presente en todas as isoformas de PKC ten un sitio de unión para o DAG e para análogos non hidrolizables e non fisiolóxicos chamados forbol ésteres. Este dominio é funcional e ten a capacidade de unirse ao DAG tanto nas isoformas convencionais coma nas novas; porén, o dominio C1 nas PKC atípicas non pode unirse ao DAG nin a forbol ésteres. O dominio C2 actúa como sensor de Ca2+ e está presente nas isoformas convencionais e novas, pero funciona como sensor de Ca2+ só nas convencionais. A rexión pseudosubstrato, que está presente nas tres clases de PKC, é unha pequena secuecnia de aminoácidos que imita un substrato e únese na cavidade de unión ao substrato do dominio catalítico, carece dos residuos de serina e treonina críticos fosfoaceptores, o que mantén o encima inactivo. Cando están presentes o Ca2+ e o DAG en suficientes concentracións, estes únense aos dominios C2 e C1, respectivamente, e recrutan a PKC na membrana. Esta interacción coa membrana ten como resultado a liberación do pseudosubstrato do sitio catalítico e a activación do encima. Porén, para que ocorran estas interaccións alostéricas, a PKC debe primeiro ser adecuadamente pregada e na conformación correcta que permita a acción catalítica. Isto depende da fosforilación da rexión catalítica, tal como se discute máis abaixo.

Rexión catalítica

[editar | editar a fonte]

A rexión catalítica ou núcleo quinase da PKC pode realizar diferentes funcións; PKB (tamén chamada Akt) e as PKC quinases conteñen aproximadamente un 40% de semellanza nas secuencias de aminoácidos. Esta similitude increméntase a ~ 70% entre as PKC e incluso máis canto comparamos dentro dunha clase. Por exemplo, as dúas isoformas de PKC atípicas, ζ e ι/λ, son idénticas nun 84% (Selbie et al., 1993). Das aproximadamente 30 estruturas de proteína quinases das que se coñece a estrutura cristalina, todas teñen a mesma organización básica. Teñen unha estrutura bilobada cunha folla β que comprende o lobo N-terminal e unha hélice α que constitúe o lobo C-terminal. Tanto os sitiios de unión para o ATP coma para o substrato están localizados na fenda formada por estes dous lobos. Este é tamén onde se une o dominio pseudosubstrato da rexión regulatoria.

Outra característica da rexión catalítica da PKC que é esencial para a viabilidade da quinase é a súa fosforilación. As PKC convencionais e novas teñen tres sitios de fosforilación denominados: bucle de activación, motivo xiro, e motivo hidrofóbico. As PKC atípicas só son fosforiladas no bucle de activación e no motivo xiro. A fosforilación do motivo hidrofóbico é innecesaria debido á presenza dun residuo de ácido glutámico en lugar de serina, que ten unha carga negativa, polo que actúa de similar maneira que un residuo fosforilado. Estes eventos de fosforilación son esenciais para a actividade do encima, e a proteína quinase 1 dependente de 3-fosfoinosítido (PDK1) é a quinase de augas arriba da ruta responsable de iniciar o proceso por transfosforilación do bucle de activación.[5]

A secuencia consenso dos encimas proteína quinases C é similar á da proteína quinase A, xa que contén aminoácidos básicos preto da Ser/Thr que é fosforilada. Os seus substratos son, por exemplo, as proteínas MARCKS, a quinase MAP, o inhibidor factor de transcrición IκB, o receptor da vitamina D3 VDR, a quinase Raf, a calpaína e o receptor do factor de crecemento epidérmico.

Activación

[editar | editar a fonte]

Unha vez activados, os encimas proteína quinase C son translocados á membrana plasmática polas proteínas RACK (receptor unido a membranas para proteína quinases C activadas). Os encimas proteína quinase C son coñecidas pola súa activación a longo prazo: Permanecen activadas despois de que o sinal de activación orixinal ou a onda de Ca2+ desapareceron. Suponse que conseguen isto por medio da produción de diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol por unha fosfolipase; os ácidos graxos poden tamén exercer unha función na activación a longo prazo.

Función

[editar | editar a fonte]

Asignáronse múltiples funcións ás PKC. As máis frecuentemente citadas son que a PKC está implicada na desensibilización de receptor, eventos de modulación da estrutura da membrana, regulación da transcrición, mediación de respostas inmunes, regulación do crecemento celular, e na aprendizaxe e memoria. Estas funcións realízanse por fosforilación mediada por PKC doutras proteínas. Porén, as proteínas substrato presentes para a fosforilación varían, xa que a expresión das proteínas é diferente entre distintos tipos de células. Así, os efectos da PKC son específicos do tipo de célula:

Tipo de célula Órgano/sistema Activadores
ligandos → Gq-GPCR 		Efectos
célula do músculo liso (esfínteres do tracto gastrointestinal) sistema dixestivo contracción
células do músculo liso en: Varios contracción
células do músculo liso en: sistema sensorial acetilcolina → receptor M3 contracción
célula do músculo liso (vascular) sistema circulatorio
célula do músculo liso (tracto seminal)[9]:163[10] sistema reprodutor
  • agonistas adrenérxicos → receptor α1
 exaculación
célula do músculo liso (tracto gastrointestinal) sistema dixestivo
célula do músculo liso (bronquio) sistema respiratorio broncoconstrición[9]:187
célula do túbulo contornado proximal riles
neuronas dos ganglios autónomos sistema nervioso acetilcolina → receptor M1 EPSP
neuronas do sistema nervioso central sistema nervioso
  • excitación neuronal (5-HT)[9]:187[15]
  • memoria (glutamato)[16]
plaquetas sistema circulatorio 5-HT → receptor 5-HT2A[9]:187 agregación[9]:187
células do epéndimo (plexo coroideo) sistema ventricular 5-HT → receptor 5-HT2C[9]:187 ↑ secreción de líquido cefalorraquídeo[9]:187
músculo cardíaco sistema circulatorio efecto ionotrópico positivo[7]
células serosas (glándulas salivares) sistema dixestivo
  • acetilcolina → receptores M1 e M3
  • agonistas adrenérxicos → receptor β1
  • ↑ secreción[7]
  • incremento dos niveis salivares de potasio.
células serosas (glándula lacrimal) sistema dixestivo
  • ↑ secreción[9]:127
adipocito sistema dixestivo/sistema endócrino
hepatocito sistema dixestivo
células das glándulas sudoríparas sistema tegumentario
  • agonistas adrenérxicos → receptor β2
  • ↑ secreción[7]
células parietais sistema dixestivo acetilcolina → receptor M3[17] ↑ secreción de ácido gástrico

Patoloxía

[editar | editar a fonte]

A proteína quinase C activada polo promotor de tumores forbol éster pode fosforilar potentes activadores da transcrición, e así conduce ao incremento da expresión de oncoxenes, promovendo a progresión do cancro,[18] ou interfire con outros fenómenos.

Inhibidores

[editar | editar a fonte]

Os inhibidores da proteína quinase C (PKCI), como a ruboxistaurina, potencialmente poden ser beneficiosos na nefropatía diabética periférica.[19]

A cheleritrina é un inhibidor natural selectivo da PKC. Outros PKCI naturais son o miyabenol C, a myricitrina, e o gossypol.

Outros PKCIs : Verbascósido, BIM-1.

Activadores

[editar | editar a fonte]

O activador da proteína quinase C inxenol mebutato, derivado da planta Euphorbia peplus, é un tratamento que foi aprobado nos Estados Unidos pola FDA opara o tratamento da queratose actínica.[20][21]

A bryostatina 1 pode actuar como un activador da PKCe e en 2016 foi investigado para a súa posible aplicación na enfermidade de Alzheimer.[22]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ Wilson CH, Ali ES, Scrimgeour N, Martin AM, Hua J, Tallis GA, Rychkov GY, Barritt GJ (2015). "Steatosis inhibits liver cell store-operated Ca²⁺ entry and reduces ER Ca²⁺ through a protein kinase C-dependent mechanism". The Biochemical Journal 466 (2): 379–90. PMID 25422863. doi:10.1042/BJ20140881. 
  2. ↑ Ali ES, Hua J, Wilson CH, Tallis GA, Zhou FH, Rychkov GY, Barritt GJ (2016). "The glucagon-like peptide-1 analogue exendin-4 reverses impaired intracellular Ca2+ signalling in steatotic hepatocytes". BBA-Molecular Cell Research 1863: 2135–46. PMID 27178543. doi:10.1016/j.bbamcr.2016.05.006. 
  3. ↑ Mellor H, Parker PJ (Jun 1998). "The extended protein kinase C superfamily". The Biochemical Journal. 332 332 (Pt 2): 281–92. PMC 1219479. PMID 9601053. doi:10.1042/bj3320281. 
  4. ↑ Nishizuka Y (Apr 1995). "Protein kinase C and lipid signaling for sustained cellular responses" (abstract). FASEB Journal 9 (7): 484–96. PMID 7737456. 
  5. ↑ Balendran A, Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A, Deak M, Alessi DR (Jul 2000). "A 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) docking site is required for the phosphorylation of protein kinase Czeta (PKCzeta ) and PKC-related kinase 2 by PDK1". The Journal of Biological Chemistry 275 (27): 20806–13. PMID 10764742. doi:10.1074/jbc.M000421200. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Biancani P, Harnett KM (2006). "Signal transduction in lower esophageal sphincter circular muscle, PART 1: Oral cavity, pharynx and esophagus". GI Motility online. doi:10.1038/gimo24. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 Fitzpatrick, David; Purves, Dale; Augustine, George (2004). "Table 20:2". Neuroscience (Third ed.). Sunderland, Mass: Sinauer. ISBN 0-87893-725-0. 
  8. ↑ Chou EC, Capello SA, Levin RM, Longhurst PA (Dec 2003). "Excitatory alpha1-adrenergic receptors predominate over inhibitory beta-receptors in rabbit dorsal detrusor". The Journal of Urology 170 (6 Pt 1): 2503–7. PMID 14634460. doi:10.1097/01.ju.0000094184.97133.69. 
  9. ↑ 9,00 9,01 9,02 9,03 9,04 9,05 9,06 9,07 9,08 9,09 9,10 Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). "Ch. 10". Pharmacology (5th ed.). Elsevier Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. 
  10. ↑ Koslov, David Stewart; Andersson, Karl-Erik (2013-01-01). "Physiological and pharmacological aspects of the vas deferens—an update". Integrative and Regenerative Pharmacology 4: 101. doi:10.3389/fphar.2013.00101. 
  11. ↑ Sanders KM (Jul 1998). "G protein-coupled receptors in gastrointestinal physiology. IV. Neural regulation of gastrointestinal smooth muscle". The American Journal of Physiology 275 (1 Pt 1): G1–7. PMID 9655677. 
  12. ↑ Keith Parker; Laurence Brunton; Goodman, Louis Sanford; Lazo, John S.; Gilman, Alfred (2006). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (11th ed.). New York: McGraw-Hill. p. 185. ISBN 0-07-142280-3. 
  13. ↑ "Entrez Gene: CHRM1 cholinergic receptor, muscarinic 1". 
  14. ↑ 14,0 14,1 Walter F. Boron (2005). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch. Elsevier/Saunders. ISBN 1-4160-2328-3.  Page 787
  15. ↑ Barre, Alexander; Berthoux, Coralie; Bundel, Dimitri De; Valjent, Emmanuel; Bockaert, Joël; Marin, Philippe; Bécamel, Carine (2016-03-08). "Presynaptic serotonin 2A receptors modulate thalamocortical plasticity and associative learning". Proceedings of the National Academy of Sciences (en inglés) 113 (10): E1382–E1391. ISSN 0027-8424. PMC 4791007. PMID 26903620. doi:10.1073/pnas.1525586113. 
  16. ↑ Jalil, Sajiya J.; Sacktor, Todd Charlton; Shouval, Harel Z. (2015-07-01). "Atypical PKCs in memory maintenance: the roles of feedback and redundancy". Learning & Memory (en inglés) 22 (7): 344–353. ISSN 1072-0502. doi:10.1101/lm.038844.115. 
  17. ↑ Boron, Walter F. (2005). Medical Physiology. 
  18. ↑ Yamasaki T, Takahashi A, Pan J, Yamaguchi N, Yokoyama KK (Mar 2009). "Phosphorylation of Activation Transcription Factor-2 at Serine 121 by Protein Kinase C Controls c-Jun-mediated Activation of Transcription". The Journal of Biological Chemistry 284 (13): 8567–81. PMC 2659215. PMID 19176525. doi:10.1074/jbc.M808719200. 
  19. ↑ Anderson PW, McGill JB, Tuttle KR (Sep 2007). "Protein kinase C beta inhibition: the promise for treatment of diabetic nephropathy". Current Opinion in Nephrology and Hypertension 16 (5): 397–402. PMID 17693752. doi:10.1097/MNH.0b013e3281ead025. 
  20. ↑ Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, Ogbourne SM (Feb 2009). "PEP005 (ingenol mebutate) gel, a novel agent for the treatment of actinic keratosis: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, multicentre, phase IIa study". The Australasian Journal of Dermatology 50 (1): 16–22. PMID 19178487. doi:10.1111/j.1440-0960.2008.00497.x. 
  21. ↑ "FDA Approves Picato® (ingenol mebutate) Gel, the First and Only Topical Actinic Keratosis (AK) Therapy With 2 or 3 Consecutive Days of Once-Daily Dosing". eMedicine. Yahoo! Finance. January 25, 2012. Arquivado dende o orixinal o 10 de febreiro de 2012. Consultado o 2012-02-14. 
  22. ↑ Amended FDA Protocol Submitted for Phase 2b Trial of Advanced Alzheimer’s Therapy. Aug 2016

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteína_quinase_C&oldid=6757132»