Hemozoína

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Cristais de hemozoína de Plasmodium falciparum vistos con luz polarizada.
Microgametocito de Plasmodium ovale en preparación sanguínea tinguido con Giemsa, no que se sinalan os gránulos de Schüffner e o pigmento hemozoína.

A hemozoína é un produto residual constituído por hemo cristalizado formado a partir da dixestión de sangue por algúns parasitos que se alimentan de sangue, que se acumula no interior do parasito e nalgúns casos pode saír á circulación sanguínea do hóspede. Estes organismos hematófagos, como os parasitos da malaria (Plasmodium spp.), o insecto Rhodnius e o verme Schistosoma dixiren a hemoglobina e liberan grandes cantidades de hemo libre, o cal é o compoñente non proteico da hemoglobina. O hemo é un grupo prostético formado por un átomo de ferro contido no centro dun anel porfirínico heterocíclico. O hemo libre é tóxico para as células, así que os parasitos o converten nunha forma cristalina insoluble, que é a hemozoína. Nos parasitos da malaria, a hemozoína adoita chamarse pigmento da malaria.

Como a formación de hemozoína é esencial para a supervivencia destes parasitos, é unha diana prometedora para o desenvolvemento de fármacos e é moi estudada en Plasmodium como un xeito de atopar fármacos para tratar a malaria (o chamado talón de Aquiles da malaria). Varios fármacos antimaláricos usados actualmente, como a cloroquina e a mefloquina, pénsase que matan os parasitos da malaria ao inhibiren a biocristalización da hemozoína.

Descubrimento[editar | editar a fonte]

En 1847 Johann Heinrich Meckel observou un pigmento de cor castaña/negra[1] no sangue e bazo dunha persoa que padecía demencia.[2] Porén, ata 1849 a presenza deste pigmento non foi vinculada coa malaria.[3] Inicialmente, pensouse que este pigmento era producido polo corpo en resposta á infección, pero Charles Louis Alphonse Laveran decatouse en 1880 que o "pigmento da malaria" era en realidade producido polos parasitos causantes da doenza a medida que se multiplicaban dentro dos glóbulos vermellos.[4] Ronald Ross utilizou a ligazón entre o pigmento e os parasitos da malaria para identificar os estadios polos que pasa o Plasmodium no seu ciclo vital dentro dos mosquitos, xa que, aínda que estas formas do parasito son diferentes en aparencia dos estadios no sangue dos pacientes, aínda conteñen trazas do pigmento.[5]

Posteriormente, en 1891, T. Carbone e W.H. Brown (1911) publicaron artigos que vinculaban a degradación da hemoglobina coa produción de pigmentos, describindo o pigmento malárico como unha forma de hematina e desbotando a idea ampliamente sostida daquela de que estaba relacionado coa melanina. Brown observou que todas as melaninas branqueaban rapidamente tratándoas con permanganato potásico, mentres que con este reactivo o pigmento malárico non manifestaba nin o menor signo dunha verdadeira reacción de branqueamento.[6][7] O nome "hemozoína" proposto por Louis Westenra Sambon.[8] Na década de 1930 varios autores identificaron a hemozoína como unha forma cristalina pura de α-hematina e mostraron que a substancia non contiña proteínas nos cristais,[4] pero non se deu unha explicación das diferenzas de solubilidade entre o pigmento malárico e os cristais de α-hematina.[Cómpre referencia]

Formación[editar | editar a fonte]

Glóbulo vermello humano infectado polo parasito da malaria Plasmodium falciparum, mostrando un corpo residual con hemozoína castaña.

Durante o seu ciclo de reprodución asexual intraeritrocítica, Plasmodium falciparum consome ata o 80 % da hemoglobina da célula hóspede.[9][10] A dixestión da hemoglobina libera α-hematina monómera (ferriprotoporfirina IX). Este composto é tóxico, xa que é un prooxidante e cataliza a produción de especies reactivas do oxíxeno. O estrés oxidativo crese que foi xerado durante a conversión do hemo (ferroprotoporfirina) a hematina (ferriprotoporfirina). A hematina libre pode tamén unirse e alterar a membrana plasmática, danando as estruturas celulares e causando a lise do eritrocito hóspede.[11] A reactividade que caracteriza esta molécula foi demostrada en varias condicións experimentais in vitro e in vivo.[12]

Vesícula de transpote que leva unha proteína de detoxificación do hemo (hdp) a un vacúolo alimenticio do parasito da malaria (fv) que contén cristais de hemozoína (hz). Barra de escala de 0,5 µm.[13]

Polo tanto, o parasito da malaria detoxifica a hematina, o cal fai por biocristalización, converténdoa en cristais insolubles e quimicamente inertes de β-hematina (chamada hemozoína).[14][15][16] En Plasmodium o vacúolo alimenticio énchese de cristais de hemozoína, que son de aproximadamente 100–200 nanómetros de longo e cada un contén unhas 80.000 moléculas de hemo.[4] A detoxificación por biocristalización é distinta do proceso de detoxificación en mamíferos, onde un encima chamado hemo oxixenase é o que converte o exceso de hemo en biliverdina, ferro e monóxido de carbono.[17]

Propuxéronse varios mecanismos para a produción de hemozoína en Plasmodium, e este campo de investigación é moi polémico, xa que se propuxeron lípidos de membrana,[18][19] proteínas ricas en histidina,[20] ou incluso unha combinación dos dous,[21] como catalizadores da formación de hemozoína. Outros autores describiron unha proteína de detoxificación do hemo, que afirman que é máis potente que os lípidos ou as proteínas ricas en histidina.[13] É posible que moitos procesos contribúan á formación de hemozoína.[22] A formación de hemozoína noutros organismos que se alimentan de sangue non está tan ben estudada coma en Plasmodium.[23] Con todo, estudos feitos sobre Schistosoma mansoni revelaron que este verme trematodo parasito produce grandes cantidades de hemozoína durante o seu crcemento no torrente circulatorio humano. Aínda que a forma dos cristais é diferente da dos que producen os parasitos da malaria,[24] as análises químicas do pigmento mostraron que está feito de hemozoína.[25][26] De xeito similar, os cristais formados no tracto dixestivo do hemíptero Rhodnius prolixus durante a dixestión de sangue tamén teñen unha forma característica, pero están compostos de hemozoína.[27] A formación de hemozoína no intestino medio de R. prolixus ocorre en condicións físico-químicas fisioloxicamente relevantes e os lípidos exercen un importante papel na biocristalización do hemo. A cristalización autocatalítica do hemo a hemozoína é un proceso ineficiente e esta conversión redúcese a medida que a concentración de hemozoína aumenta.[28]

Desenvolvéronse outros diversos mecanismos para protexer unha gran variedade de organismos hematófagos contra os efectos tóxicos do hemo libre. Os mosquitos dixiren o sangue que zugan extracelularmente e non producen hemozoína. O hemo queda retido na matriz peritrófica, unha capa de proteínas e polisacáridos que cobre o intestino medio e separa as células do intestino do bolo de sangue.[29]

Aínda que a β-hematina (hemozoína) pode producirse en ensaios encimáticos espontaneamente a baixo pH, o desenvolvemento dun método simple e fiable para medir a produción de hemozoína foi difícil. Isto débese en parte á permanente incerteza sobre cales moléculas están implicadas na produción de hemozoína, e en parte á dificultade de medir as diferenzas entre agregados ou precipitados do hemo e a verdadeira hemozoína.[30] Os ensaios bioquímicos actuais son sensibles e exactos, pero para facelos cómpren moitos pasos de lavado que son lentos e non ideais para un cribado de alto rendemento.[30] Porén, realizáronse algúns cribados utilizando eses ensaios.[31]

Estrutura[editar | editar a fonte]

Estrutura da hemozoína, mostrando os enlaces de hidróxeno entre as unidades de hematina como liñas punteadas e os enlaces coordinados entre átomos de ferro e as cadeas laterais carboxilato como liñas vermellas.
Micrografía electrónica de cristais de hemozoína illados do parasito da malaria Plasmodium falciparum. Ampliadas 68.490 veces. A hemozoína prodúcese por cristalización mediada por molde ("biocristalización").

Os cristais de β-hematina (hemozoína) están feitos de dímeros de moléculas de hematina que están, á súa vez, unidos entre si por enlaces de hidróxeno para formar estruturas máis grandes. Nestes dímeros, un enlace coordinado ferro-oxíxeno liga o ferro central dunha hematina ao oxíxeno da cadea lateral de carboxilato da hematina adxacente. Eses enlaces recíprocos ferro–oxíxeno son moi pouco frecuentes e non se observaron en ningún outro dímero de porfirina. A β-hematina pode ser un dímero cíclico ou un polímero liñal,[32] pero nunca se atopou unha forma polímera na hemozoína, o que refuta a idea amplamente compartida de que a hemozoína se produce pola acción do encima hemo-polimerase.[33]

Os cristais de hemozoína teñen unha distintiva estrutura triclínica e son debilmente magnéticas. A diferenza entre a oxihemoglobina de spin baixo diamagnética e a hemozoína paramagnética pode utilizarse para o illamento.[34][35] Tamén presenta dicroísmo óptico, o que significa que absorben luz máis fortemente na dirección lonxitudinal que na transversal, permitindo a detección automatizada da malaria.[36] A hemozoína prodúcese nunha forma que, baixo a acción dun campo magnético aplicado, dá lugar a un dicroísmo óptico inducido característico da concentración de hemozoína; e a medida precisa deste dicroísmo inducido (dicroísmo magnético circular) pode utilizarse para determinar o nivel de infección malárica.[37]

Inhibidores[editar | editar a fonte]

Interacción fármaco-hemo.

A formación de hemozoína é unha excelente diana de fármacos, xa que é esencial para a supervivencia do parasito da malaria e está ausente no hóspede humano. A hematina diana de fármacos deriva do hóspede e está en gran medida fóra do control xenético do parasito, o cal fai que o desenvolvemento de resistencia a fármacos sexa máis difícil. Moitos fármacos utilizados clinicamente pénsase que actúan inhibindo a formación de hemozoína no vacúolo alimenticio.[38] Isto impide a detoxificación do hemo liberado neste compartimento e mata o parasito.[39]

Os exemplos mellor comprendidos de inhibidores da biocristalización da hematina son as quinolinas como a cloroquina e a mefloquina. Estes fármacos únense tanto ao hemo libre coma aos cristais de hemozoína,[40] e, polo tanto, bloquean a adición de novas unidades hemo aos cristais en crecemento. A cara pequena de crecemento máis rápido é a cara á cal se cre que se unen os inhibidores.[41][42]

Papel na fisiopatoloxía[editar | editar a fonte]

A hemozoína é liberada á circulación durante a reinfección e fagocitada in vivo e in vitro polos fagocitos do hóspede e altera importantes funcións en ditas células. A maioría das alteracións funcionais son efectos postfagocíticos a longo prazo,[43][44] incluíndo a inhibición da eritropoese mostrada in vitro.[45][46][47] En contraste, tamén se demostrou que ocorre unha poderosa estimulación a curto prazo de explosión oxidativa de monocitos humanos durante a fagocitose de hemozoína (nHZ).[48] En células inmunitarias describiuse a peroxidación de lípidos catalizados non encimaticamente polo ferro da hemozoína.[49][50] Os produtos de lipoperoxidación, como os ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e o 4-hidroxinonenal (4-HNE), están implicados funcionalmente na inmunomodulación[44][47][50][51][52]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ Janjua RM, Schultka R, Goebbel L, Pait TG, Shields CB (2010). "The legacy of Johann Friedrich Meckel the Elder (1724-1774): a 4-generation dynasty of anatomists". Neurosurgery 66 (4): 758–770. PMID 20305497. doi:10.1227/01.NEU.0000367997.45720.A6. 
  2. ↑ Meckel H (1847). "Ueber schwarzes Pigment in der Milz und dem Blute einer Geisteskranken". Zeitschrift für Psychiatrie IV: 198–226. 
  3. ↑ Virchow R (1849). "Zur pathologischen Physiologie des Bluts". Arch Pathol Anatomie Physiol Klin Med 2 (3): 587–598. doi:10.1007/BF02114475. 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 Sullivan DJ (decembro de 2002). "Theories on malarial pigment formation and quinoline action". Int J Parasitol 32 (13): 1645–53. PMID 12435449. doi:10.1016/S0020-7519(02)00193-5. 
  5. ↑ Ross, Ronald (setembro de 1897). "Peculiar Pigmented Cells Found in Two Mosquitoes Fed on Malarial Blood". The Indian Medical Gazette 32 (9): 357–358. PMC 5148549. PMID 29002928. 
  6. ↑ Carbone T (1891). "Sulla natura chimica del pigmento malarico". G R Accad Med Torino 39: 901–906. 
  7. ↑ Brown WH (1911). "Malarial Pigment (So-Called Melanin): ITS Nature and Mode of Production". J Exp Med 13 (2): 290–299. PMC 2124860. PMID 19867409. doi:10.1084/jem.13.2.290. 
  8. ↑ Sinton JA, Ghosh BN (1934). "Studies of malarial pigment (haemozoin). Part I. Investigation of the action of solvents on haemozoin and the spectroscopical appearances observed in the solutions". Records of the Malaria Survey of India 4: 15–42. 
  9. ↑ Rosenthal PJ, Meshnick SR (decembro de 1996). "Hemoglobin catabolism and iron utilization by malaria parasites". Mol Biochem Parasitol 83 (2): 131–139. PMID 9027746. doi:10.1016/S0166-6851(96)02763-6. 
  10. ↑ Esposito A, Tiffert T, Mauritz JM, Schlachter S, Bannister LH, Kaminski CF, Lew VL (2008). Schnur JM, ed. "FRET Imaging of Hemoglobin Concentration in Plasmodium falciparum-Infected Red Cells". PLOS ONE 3 (11): e3780. Bibcode:2008PLoSO...3.3780E. PMC 2582953. PMID 19023444. doi:10.1371/journal.pone.0003780. 
  11. ↑ Fitch CD, Chevli R, Kanjananggulpan P, Dutta P, Chevli K, Chou AC (1983). "Intracellular ferriprotoporphyrin IX is a lytic agent". Blood 62 (6): 1165–1168. PMID 6640106. doi:10.1182/blood.V62.6.1165.1165. 
  12. ↑ Hebbel RP, Eaton JW (abril de 1989). "Pathobiology of heme interaction with the erythrocyte membrane". Semin Hematol 26 (2): 136–149. PMID 2658089. 
  13. ↑ 13,0 13,1 Jani D, Nagarkatti R, Beatty W, Angel R, Slebodnick C, Andersen J, Kumar S, Rathore D (abril de 2008). Kim K, ed. "HDP—A Novel Heme Detoxification Protein from the Malaria Parasite". PLOS Pathog 4 (4): e1000053. PMC 2291572. PMID 18437218. doi:10.1371/journal.ppat.1000053. 
  14. ↑ Fitch CD, Kanjananggulpan P (novembro de 1987). "The state of ferriprotoporphyrin IX in malaria pigment" (PDF). J Biol Chem 262 (32): 15552–1555. PMID 3119578. doi:10.1016/S0021-9258(18)47761-7. 
  15. ↑ Pagola S, Stephens PW, Bohle DS, Kosar AD, Madsen SK (marzo de 2000). "The structure of malaria pigment beta-haematin". Nature 404 (6775): 307–310. Bibcode:2000Natur.404..307P. PMID 10749217. doi:10.1038/35005132. 
  16. ↑ Hempelmann E (2007). "Hemozoin biocrystallization in Plasmodium falciparum and the antimalarial activity of crystallization inhibitors". Parasitol Research 100 (4): 671–676. PMID 17111179. doi:10.1007/s00436-006-0313-x. Arquivado dende o orixinal o 2011-06-10. 
  17. ↑ Kikuchi G, Yoshida T, Noguchi M (decembro de 2005). "Heme oxygenase and heme degradation". Biochem Biophys Res Commun 338 (1): 558–567. PMID 16115609. doi:10.1016/j.bbrc.2005.08.020. 
  18. ↑ Pisciotta JM, Sullivan D (xuño de 2008). "Hemozoin: Oil Versus Water". Parasitol Int 57 (2): 89–96. PMC 2442017. PMID 18373972. doi:10.1016/j.parint.2007.09.009. 
  19. ↑ Huy NT, Shima Y, Maeda A, Men TT, Hirayama K, Hirase A, Miyazawa A, Kamei A (2013). "Phospholipid Membrane-Mediated Hemozoin Formation: The Effects of Physical Properties and Evidence of Membrane Surrounding Hemozoin". PLOS ONE 8 (7): e70025. Bibcode:2013PLoSO...870025H. PMC 3720957. PMID 23894579. doi:10.1371/journal.pone.0070025. 
  20. ↑ Sullivan DJ, Gluzman IY, Goldberg DE (xaneiro de 1996). "Plasmodium hemozoin formation mediated by histidine-rich proteins". Science 271 (5246): 219–222. Bibcode:1996Sci...271..219S. PMID 8539625. doi:10.1126/science.271.5246.219. 
  21. ↑ Pandey AV, Babbarwal VK, Okoyeh JN, Joshi RM, Puri SK, Singh RL, Chauhan VS (setembro de 2003). "Hemozoin formation in malaria: a two-step process involving histidine-rich proteins and lipids". Biochem Biophys Res Commun 308 (4): 736–743. PMID 12927780. doi:10.1016/S0006-291X(03)01465-7. 
  22. ↑ Chugh M, Sundararaman V, Kumar S, Reddy VS, Siddiqui WA, Stuart KD, Malhotra P (abril de 2013). "Protein complex directs hemoglobin-to-hemozoin formation in Plasmodium falciparum". Proc Natl Acad Sci U S A 110 (14): 5392–7. Bibcode:2013PNAS..110.5392C. PMC 3619337. PMID 23471987. doi:10.1073/pnas.1218412110. 
  23. ↑ Egan TJ (febreiro de 2008). "Haemozoin formation". Mol Biochem Parasitol 157 (2): 127–136. PMID 18083247. doi:10.1016/j.molbiopara.2007.11.005. 
  24. ↑ Moore GA, Homewood CA, Gilles HM (setembro de 1975). "A comparison of pigment from Schistosoma mansoni and Plasmodium berghei". Ann Trop Med Parasitol 69 (3): 373–374. PMID 1098591. doi:10.1080/00034983.1975.11687021. 
  25. ↑ Oliveira MF, d'Avila JC, Torres CR, Oliveira PL, Tempone AJ, Rumjanek FD, Braga CM, Silva JR, Dansa-Petretski M, Oliveira MA, de Souza W, Ferreira ST (novembro de 2000). "Haemozoin in Schistosoma mansoni". Mol Biochem Parasitol 111 (1): 217–221. PMID 11087932. doi:10.1016/S0166-6851(00)00299-1. 
  26. ↑ Corrêa Soares JB, Menezes D, Vannier-Santos MA, Ferreira-Pereira A, Almeida GT, Venancio TM, Verjovski-Almeida S, Zishiri VK, Kuter D, Hunter R, Egan TJ, Oliveira MF (2009). Jones MK, ed. "Interference with Hemozoin Formation Represents an Important Mechanism of Schistosomicidal Action of Antimalarial Quinoline Methanols". PLOS Negl Trop Dis 3 (7): e477. PMC 2703804. PMID 19597543. doi:10.1371/journal.pntd.0000477. 
  27. ↑ Oliveira MF, Kycia SW, Gomez A, Kosar AJ, Bohle DS, Hempelmann E, Menezes D, Vannier-Santos MA, Oliveira PL, Ferreira ST (2005). "Structural and morphological characterization of hemozoin produced by Schistosoma mansoni and Rhodnius prolixus". FEBS Lett 579 (27): 6010–6016. PMID 16229843. doi:10.1016/j.febslet.2005.09.035. 
  28. ↑ Stiebler R, Timm BL, Oliveira PL, Hearne GR, Egan TJ, Oliveira MF (2010). "On the physico-chemical and physiological requirements of hemozoin formation promoted by perimicrovillar membranes in Rhodnius prolixus midgut". Insect Biochem Mol Biol 40 (3): 284–292. PMID 20060043. doi:10.1016/j.ibmb.2009.12.013. 
  29. ↑ Pascoa V, Oliveira PL, Dansa-Petretski M, Silva JR, Alvarenga PH, Jacobs-Lorena M, Lemos FJ (maio de 2002). "Aedes aegypti peritrophic matrix and its interaction with heme during blood digestion". Insect Biochem Mol Biol 32 (5): 517–523. PMID 11891128. doi:10.1016/S0965-1748(01)00130-8. 
  30. ↑ 30,0 30,1 Dorn A, Vippagunta SR, Matile H, Bubendorf A, Vennerstrom JL, Ridley RG (marzo de 1998). "A comparison and analysis of several ways to promote haematin (haem) polymerisation and an assessment of its initiation in vitro". Biochem Pharmacol 55 (6): 737–747. PMID 9586945. doi:10.1016/S0006-2952(97)00509-1. 
  31. ↑ Tekwani BL, Walker LA (febreiro 2005). "Targeting the hemozoin synthesis pathway for new antimalarial drug discovery: technologies for in vitro beta-hematin formation assay". Comb Chem High Throughput Screen 8 (1): 63–79. PMID 15720198. doi:10.2174/1386207053328101. 
  32. ↑ Lemberg R, Legge JW (1949). "Hematin compounds and bile pigments". Interscience, New York. 
  33. ↑ Hempelmann E, Marques HM (setembro de 1994). "Analysis of malaria pigment from Plasmodium falciparum". J Pharmacol Toxicol Methods 32 (1): 25–30. PMID 7833503. doi:10.1016/1056-8719(94)90013-2. 
  34. ↑ Paul F, Roath S, Melville D, Warhurst DC, Osisanya JO (1981). "Separation of malaria-infected erythrocytes from whole blood: use of a selective high-gradient magnetic separation technique". Lancet 2 (8237): 70–71. PMID 6113443. doi:10.1016/S0140-6736(81)90414-1. 
  35. ↑ Kim CC, Wilson EB, Derisi JL (2010). "Improved methods for magnetic purification of malaria parasites and haemozoin" (PDF). Malar J 9 (1): 17. PMC 2817699. PMID 20074366. doi:10.1186/1475-2875-9-17. 
  36. ↑ Mendelow BV, Lyons C, Nhlangothi P, Tana M, Munster M, Wypkema E, Liebowitz L, Marshall L, Scott S, Coetzer TL (1999). "Automated malaria detection by depolarization of laser light". Br J Haematol 104 (3): 499–503. PMID 10086786. doi:10.1046/j.1365-2141.1999.01199.x. [Ligazón morta]
  37. ↑ Newman DM, Heptinstall J, Matelon RJ, Savage L, Wears ML, Beddow J, Cox M, Schallig HD, Mens P (2008). "A Magneto-Optic Route toward the In Vivo Diagnosis of Malaria: Preliminary Results and Preclinical Trial Data" (PDF). Biophys J 95 (2): 994–1000. Bibcode:2008BpJ....95..994N. PMC 2440472. PMID 18390603. doi:10.1529/biophysj.107.128140. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 2011-07-27. Consultado o 2009-12-19. 
  38. ↑ Ziegler J, Linck R, Wright DW (febreiro de 2001). "Heme Aggregation inhibitors: antimalarial drugs targeting an essential biomineralization process". Curr Med Chem 8 (2): 171–89. PMID 11172673. doi:10.2174/0929867013373840. 
  39. ↑ Coronado LM, Nadovich CT, Spadafora C (2014). "Malarial hemozoin: From target to tool". Biochim Biophys Acta 1840 (6): 2032–2041. PMC 4049529. PMID 24556123. doi:10.1016/j.bbagen.2014.02.009. 
  40. ↑ Sullivan DJ, Gluzman IY, Russell DG, Goldberg DE (outubro de 1996). "On the molecular mechanism of chloroquine's antimalarial action". Proc Natl Acad Sci USA 93 (21): 11865–70. Bibcode:1996PNAS...9311865S. PMC 38150. PMID 8876229. doi:10.1073/pnas.93.21.11865. 
  41. ↑ de Villiers KA, Marques HM, Egan TJ (agosto de 2008). "The crystal structure of halofantrine-ferriprotoporphyrin IX and the mechanism of action of arylmethanol antimalarials". J Inorg Biochem 102 (8): 1660–1667. PMID 18508124. doi:10.1016/j.jinorgbio.2008.04.001. 
  42. ↑ Weissbuch I, Leiserowitz L (2008). "Interplay between malaria, crystalline hemozoin formation, and antimalarial drug action and design". Chem Rev 108 (11): 4899–4914. PMID 19006402. doi:10.1021/cr078274t. 
  43. ↑ Arese P, Schwarzer E (1997). "Malarial pigment (haemozoin): a very active 'inert' substance". Ann Trop Med Parasitol 91 (5): 501–516. PMID 9329987. doi:10.1080/00034989760879. 
  44. ↑ 44,0 44,1 Skorokhod OA, Alessio M, Mordmüller B, Arese P, Schwarzer E (2004). "Hemozoin (malarial pigment) inhibits differentiation and maturation of human monocyte-derived dendritic cells: a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma-mediated effect". J Immunol 173 (6): 4066–74. PMID 15356156. doi:10.4049/jimmunol.173.6.4066. 
  45. ↑ Giribaldi G, Ulliers D, Schwarzer E, Roberts I, Piacibello W, Arese P (2004). "Hemozoin- and 4-hydroxynonenal-mediated inhibition of erythropoiesis. Possible role in malarial dyserythropoiesis and anemia". Haematologica 89 (4): 492–493. PMID 15075084. 
  46. ↑ Casals-Pascual C, Kai O, Cheung JO, Williams S, Lowe B, Nyanoti M, Williams TN, Maitland K, Molyneux M, Newton CR, Peshu N, Watt SM, Roberts DJ (2006). "Suppression of erythropoiesis in malarial anemia is associated with hemozoin in vitro and in vivo". Blood 108 (8): 2569–77. PMID 16804108. doi:10.1182/blood-2006-05-018697. 
  47. ↑ 47,0 47,1 Skorokhod OA, Caione L, Marrocco T, Migliardi G, Barrera V, Arese P, Piacibello W, Schwarzer E (2010). "Inhibition of erythropoiesis in malaria anemia: role of hemozoin and hemozoin-generated 4-hydroxynonenal.". Blood 116 (20): 4328–37. PMID 20686121. doi:10.1182/blood-2010-03-272781. 
  48. ↑ Barrera V, Skorokhod OA, Baci D, Gremo G, Arese P, Schwarzer E (2011). "Host fibrinogen stably bound to hemozoin rapidly activates monocytes via TLR-4 and CD11b/CD18-integrin: a new paradigm of hemozoin action". Blood 117 (21): 5674–82. PMID 21460246. doi:10.1182/blood-2010-10-312413. 
  49. ↑ Schwarzer E, Müller O, Arese P, Siems WG, Grune T (1996). "Increased levels of 4-hydroxynonenal in human monocytes fed with malarial pigment hemozoin. A possible clue for hemozoin toxicity". FEBS Lett. 388 (2–3): 119–22. PMID 8690068. doi:10.1016/0014-5793(96)00523-6. 
  50. ↑ 50,0 50,1 Schwarzer E, Arese P, Skorokhod OA (2015). "Role of the lipoperoxidation product 4-hydroxynonenal in the pathogenesis of severe malaria anemia and malaria immunodepression". Oxid Med Cell Longev 2015: 638416. PMC 4417603. PMID 25969702. doi:10.1155/2015/638416. 
  51. ↑ Skorokhod O, Barrera V, Mandili G, Costanza F, Valente E, Ulliers D, Schwarzer E (2021). "Malaria Pigment Hemozoin Impairs GM-CSF Receptor Expression and Function by 4-Hydroxynonenal". Antioxidants 10 (8): 1259. PMC 8389202. PMID 34439507. doi:10.3390/antiox10081259. 
  52. ↑ Skorokhod OA, Barrera V, Heller R, Carta F, Turrini F, Arese P, Schwarzer E (2014). "Malarial pigment hemozoin impairs chemotactic motility and transendothelial migration of monocytes via 4-hydroxynonenal". Free Radic Biol Med 75: 210–221. PMID 25017964. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014.07.004. hdl:2318/148326. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Hemozoína&oldid=6663842»