Estetrol

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Non confundir con esterol.
Estetrol
Fórmula esquelética do estetrol
Modelo de bólas e barras do estetrol
Outros nomes

E4 ;
15α-hidroxiestriol ;
estra-1,3,5(10)-trieno-3,15α,16α,17β-tetrol ;
PIN: (1R,2R,3R,3aS,3bR,9bS,11aS)-11a-Metil-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-1,2,3,7-tetrol

Identificadores
Número CAS 15183-37-6
PubChem 27125
UNII ENB39R14VF
KEGG D11513
ChEBI CHEBI:142773
Imaxes 3D Jmol Image 1
Propiedades
Fórmula molecular C18H24O4
Masa molar 304,38 g mol−1
Solubilidade en auga 1,38 mg/mL
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

O estetrol (E4) é unha das catro hormonas esteroides estroxénicas naturais do ser humano, xunto coa estrona (E1), o estradiol (E2) e o estriol (E3), sendo o estetrol un importante estróxeno do corpo na etapa fetal.[1][2] En contraste coa estrona e o estradiol, o estetrol é un estróxeno nativo da vida fetal. O estetrol prodúcese exclusivamente no fígado do feto[1] e encóntrase en niveis detectables só durante o embarazo, con niveis relativamente altos no feto e niveis menores na circulación materna.[1][2]

Ademais do seu papel fisiolóxico como hormona nativa, pode utilizarse como medicamento (estetrol (medicamento)). O estetrol, en combinación coa drospirenona, foi aprobado recentemente como novo compoñente estroxénico de anticonceptivo oral combinado e o estetrol por si só está en desenvolvemento clínico para o tratamento de síntomas menopáusicos así como dos cancros de mama e próstata.

Función biolóxica[editar | editar a fonte]

Ata agora a función biolóxica do estetrol non se coñece. Estudouse bastante extensamente o seu posible papel como marcador do benestar fetal, pero non se encontrou correlación[3] debido á gran variación intra- e inter-individual nos niveis plasmáticos de estetrol materno durante o embarazo.[4][5][6][7]

Actividade biolóxica[editar | editar a fonte]

O estetrol ten unha afinidade moderada polos receptores de estróxeno alfa (ERα) e beta (ERβ), con valores de Ki de 4,9 nM e 19 nM, respectivamente.[8][9] O estetrol ten unha preferencia de 4 a 5 veces maior polo ERα que polo ERβ.[8][9] En diferentes modelos animais a potencia do estetrol en relación ao seu efecto estroxénico observado in vivo é xeralmente de 10 a 20 veces máis baixo que a potencia do etinil estradiol (EE) e é tamén inferior á do estradiol.[1][8] O estetrol mostra unha unión altamente selectiva ás súas dianas primarias ERα e ERβ,[8][9] o cal asegura que teña un baixo risco de efectos laterais non específicos.

Modo de acción[editar | editar a fonte]

Efectos selectivos de tecido[editar | editar a fonte]

O estetrol mostra actividades selectivas estroxénicas, neutras ou antiestroxénicas en certos tipos de células e tecidos.[9][10][11] En modelos de roedores estimula unha potente actividade estroxénica na ovulación,[12] cerebro,[13] tecido óseo,[14] sistema cardiovascular,[15] e útero, asociada coa inhibición da ovulación, prevención da desmineralización dos ósos, efectos cardioprotectores e mantemento dos tecidos uterovaxinais, respectivamente.[15][16]

Datos de estudos preclínicos suxiren tamén que ten efectos similares aos antiestroxénicos sobre a mama e un impacto limitado sobre o tecido da mama maligno ou normal cando se usa a concentración terapéutica.[11][17] Esta propiedade do estetrol está asociada con efectos antagonistas sobre a proliferación, migración e invasión das células da mama en presenza de estradiol.[11][18]

Os mecanismos de acción moleculares que dirixen as súas accións selectivas de tecido dependen dun perfil específico de activación de ERα, desacoplando a activación nuclear e da membrana.

No fígado o estetrol ten unha actividade neutra, o cal se reflicte por un mínimo impacto sobre a síntese de factores de coagulación hepáticos, impacto mínimo sobre a síntese da globulina que se une a hormonas (SHBG) e un impacto limitado sobre os parámetros lipídicos, incluíndo os triglicéridos.[19]

O estetrol pode, por tanto, describirse como o primeiro estróxeno nativo con actividade de tecido selectiva (NEST).[20][21]

Diferenzas cos SERMs[editar | editar a fonte]

A actividade selectiva de tecido do estetrol é diferente dos efectos producidos polos moduladores do receptor de estróxeno selectivos (SERMs), como tamoxifen e raloxifene.[22] O estetrol, igual que os SERMs, ten unha actividade selectiva de tecido. Porén, os SERMs interaccionan co dominio de unión ao ligando dos ERα dunha maneira que é distinta da dos estróxenos, incluíndo o estetrol.[22] O estetrol recruta os mesmos correguladores que outros estróxenos, mentres que os SERMs recrutan outros correguladores.[21]

Activación de ERα[editar | editar a fonte]

Os estróxenos poden provocar os seus efectos por medio de vías de sinalización do ERα nuclear e/ou o ERα de membrana. O estetrol presenta un modo distinto de acción en canto á activación de ERα. Igual que outros estróxenos, o estetrol únese e activa o ERα nuclear e induce a transcrición xenética. Porén, o estetrol induce unha actividade moi limitada por medio do ERα de membrana en varios tecidos (por exemplo, na mama) e antagoniza esta vía en presenza de estradiol, dese modo exclusivamente desacoplando a activación nuclear e de membrana.[15]

Bioquímica[editar | editar a fonte]

Biosíntese[editar | editar a fonte]

No fígado do feto o estetrol sintetízase a partir do estradiol (E2) e estriol (E3) pola acción de dous encimas hepáticos fetais, as 15α- e 16α-hidroxilase, por medio de hidroxilación.[23][24][25][26] O estetrol pode detectarse na urina materna desde a 9ª semana de xestación.[2][27][28] Despois do nacemento o fígado do neonato perde rapidamente a capacidade de sintetizalo. Durante o segundo trimestre de embarazo, poden encontrarse altos niveis de estetrol no plasma sanguíneo materno, con concentracións que se elevan establemente de estetrol non conxugado ata aproximadamente 1 ng/mL (>3 nM) contra o final do embarazo. Os niveis no plasma fetal son unhas 10 veces maiores que no plasma materno no momento do parto.[1]

Distribución[editar | editar a fonte]

En canto á unión a proteínas do plasma, o estetrol presenta unha unión moderda á albumina sérica humana e ningunha unión á SHBG.[29][30] A unión baixa globalmente a proteínas do plasma ten como resultado un ~50% de fracción activa libre.[29] Isto compárase co 1% de forma activa do EE e ~2% do estradiol.[31] O estetrol distribúese igualmente entre os glóbulos vermellos do plasma.[3]

Metabolismo[editar | editar a fonte]

Os encimas citocromo P450 (CYP) non exercen un papel importante no metabolismo do estetrol.[8] En vez diso, o estetrol sofre un amplo metabolismo de fase 2 no fígado para formar conxugados sulfato e glicurónido.[8][10][32][33] Os dous principais metabolitos, o estetrol-3-glicurónido e o estetrol-16-glicurónido, teñen unha actividade estroxénica insignificante.[32][33]

Excreción[editar | editar a fonte]

O estetrol excrétase principalmente pola urina.[8][10] É un produto de etapa final do metabolismo, que non se converte de novo en metabolitos activos como o estriol, estradiol ou estrona.[9][29]

Química[editar | editar a fonte]

Principais estróxenos endóxenos. De esquerda a dereita: Arriba: estrona (cun grupo OH, E1), estradiol (con dous grupos OH, E2) ; abaixo: estriol (con tres OH, E3), estetrol (con catro OH, E4).

O estetrol, tamén chamado 15α-hidroxiestriol ou estra-1,3,5(10)-trieno-3,15α,16α,17β-tetrol, é un esteroide estrano e un derivado da estrina (estratrieno).[8][34] É estruturalmente diferente doutros estróxenos debido á presenza de catro grupos hidroxilo e por iso se abrevia como E4.[8][34]

Síntese[editar | editar a fonte]

O estetrol é un estróxeno producido naturalmente polo fígado fetal humano. Porén, para o uso en medicina sintetízase a partir da estrona, que se obtén de fitosterois extraídos da soia. Na súa síntese obtense estetrol moi puro (>99,9%)[35] sen contaminantes.

Historia[editar | editar a fonte]

O estetrol foi descrito primeiramente en 1965 por Egon Diczfalusy e colaboradores no Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia,[36][23][24][37] que identificaron e illaron este novo estróxeno nativo da urina materna nas fases finais do embarazo e de meniños neonatos.

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (maio de 2008). "Estetrol: a unique steroid in human pregnancy". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 110 (1–2): 138–143. PMID 18462934. doi:10.1016/j.jsbmb.2008.03.027. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Yen SS, Jaffe RB, eds. (1991). Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management (3ª ed.). Copyright Elsevier/Saunders. pp. 936–981. 
  3. ↑ 3,0 3,1 Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T (novembro de 2021). "Estetrol: A New Choice for Contraception". Journal of Clinical Medicine 10 (23): 5625. PMC 8658652. PMID 34884326. doi:10.3390/jcm10235625. 
  4. ↑ Heikkilä J, Luukkainen T (xuño de 1971). "Urinary excretion of estriol and 15 alpha-hydroxyestriol in complicated pregnancies". American Journal of Obstetrics and Gynecology 110 (4): 509–21. PMID 5582006. doi:10.1016/0002-9378(71)90692-2. 
  5. ↑ Tulchinsky D, Frigoletto FD, Ryan KJ, Fishman J (abril de 1975). "Plasma estetrol as an index of fetal well-being". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 40 (4): 560–7. PMID 805156. doi:10.1210/jcem-40-4-560. 
  6. ↑ Kundu N, Grant M (xuño de 1976). "Radioimmunoassay of 15alpha-hydroxyestriol (estetrol) in pregnancy serum". Steroids 27 (6): 785–96. PMID 941193. doi:10.1016/0039-128x(76)90138-0. 
  7. ↑ Kundu N, Wachs M, Iverson GB, Petersen LP (setembro de 1981). "Comparison of serum unconjugated estriol and estetrol in normal and complicated pregnancies". Obstetrics and Gynecology 58 (3): 276–81. PMID 7266946. 
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 8,7 8,8 Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). "Estetrol review: profile and potential clinical applications". Climacteric 11 (Suppl 1): 47–58. PMID 18464023. doi:10.1080/13697130802073425. 
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008). "In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism". Climacteric 11 (Suppl 1): 64–68. PMID 18464025. doi:10.1080/13697130802050340. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Mawet M, Maillard C, Klipping C, Zimmerman Y, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2015). "Unique effects on hepatic function, lipid metabolism, bone and growth endocrine parameters of estetrol in combined oral contraceptives". The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 20 (6): 463–475. PMC 4699469. PMID 26212489. 
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 Gérard C, Blacher S, Communal L, Courtin A, Tskitishvili E, Mestdagt M, et al. (xaneiro de 2015). "Estetrol is a weak estrogen antagonizing estradiol-dependent mammary gland proliferation". The Journal of Endocrinology 224 (1): 85–95. PMID 25359896. doi:10.1530/JOE-14-0549. 
  12. ↑ Coelingh Bennink HJ, Skouby S, Bouchard P, Holinka CF (marzo de 2008). "Ovulation inhibition by estetrol in an in vivo model". Contraception (en English) 77 (3): 186–190. PMID 18279689. doi:10.1016/j.contraception.2007.11.014. 
  13. ↑ Pluchino N, Santoro AN, Casarosa E, Giannini A, Genazzani A, Russo M, et al. (setembro de 2014). "Effect of estetrol administration on brain and serum allopregnanolone in intact and ovariectomized rats". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 143: 285–290. PMID 24787659. doi:10.1016/j.jsbmb.2014.04.011. 
  14. ↑ Coelingh Bennink HJ, Heegaard AM, Visser M, Holinka CF, Christiansen C (2008-01-01). "Oral bioavailability and bone-sparing effects of estetrol in an osteoporosis model". Climacteric 11 (sup1): 2–14. PMID 18464016. doi:10.1080/13697130701798692. 
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 Abot A, Fontaine C, Buscato M, Solinhac R, Flouriot G, Fabre A, et al. (outubro de 2014). "The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation". EMBO Molecular Medicine 6 (10): 1328–1346. PMC 4287935. PMID 25214462. doi:10.15252/emmm.201404112. 
  16. ↑ Benoit T, Valera MC, Fontaine C, Buscato M, Lenfant F, Raymond-Letron I, et al. (novembro de 2017). "Estetrol, a Fetal Selective Estrogen Receptor Modulator, Acts on the Vagina of Mice through Nuclear Estrogen Receptor α Activation". The American Journal of Pathology (en English) 187 (11): 2499–2507. PMID 28827141. doi:10.1016/j.ajpath.2017.07.013. 
  17. ↑ Gallez A, Blacher S, Maquoi E, Konradowski E, Joiret M, Primac I, et al. (maio de 2021). "Estetrol Combined to Progestogen for Menopause or Contraception Indication Is Neutral on Breast Cancer". Cancers 13 (10): 2486. PMC 8160902. PMID 34065180. doi:10.3390/cancers13102486. 
  18. ↑ Giretti MS, Montt Guevara MM, Cecchi E, Mannella P, Palla G, Spina S, et al. (2014-05-26). "Effects of Estetrol on Migration and Invasion in T47-D Breast Cancer Cells through the Actin Cytoskeleton". Frontiers in Endocrinology 5: 80. PMC 4033260. PMID 24904530. doi:10.3389/fendo.2014.00080. 
  19. ↑ Klipping C, Duijkers I, Mawet M, Maillard C, Bastidas A, Jost M, Foidart JM (abril de 2021). "Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone". Contraception 103 (4): 213–221. PMID 33428907. doi:10.1016/j.contraception.2021.01.001. 
  20. ↑ Gérard C, Jost M, Oligschläger Y, Foidart JM (2021). "Estetrol, a natural estrogen with selective tissue activity (NEST). Poster Abstract". International Journal of Gynecology & Obstetrics 155: 127–532. 
  21. ↑ 21,0 21,1 Gérard C, Arnal JF, Jost M, Douxfils J, Lenfant F, Fontaine C, et al. (febreiro de 2022). "Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause". Expert Review of Clinical Pharmacology 15 (2): 121–137. PMID 35306927. doi:10.1080/17512433.2022.2054413. 
  22. ↑ 22,0 22,1 Garefalakis M, Hickey M (2008-03-07). "Role of androgens, progestins and tibolone in the treatment of menopausal symptoms: a review of the clinical evidence". Clinical Interventions in Aging (en English) 3 (1): 1–8. PMC 2544356. PMID 18488873. doi:10.2147/CIA.S1043. 
  23. ↑ 23,0 23,1 Schwers J, Eriksson G, Diczfalusy E (abril de 1965). "15a-hydroxylation: A new pathway of estrogen metabolism in the human fetus and newborn". Biochimica et Biophysica Acta 100: 313–6. PMID 14323645. doi:10.1016/0304-4165(65)90464-2. 
  24. ↑ 24,0 24,1 Schwers J, Govaerts-Videtsky M, Wiqvist N, Diczfalusy E (decembro de 1965). "Metabolism of oestrone sulphate by the previable human foetus". Acta Endocrinologica 50 (4): 597–610. PMID 5897909. doi:10.1530/acta.0.0500597. 
  25. ↑ Mancuso S, Benagiano G, Dell'Acqua S, Shapiro M, Wiqvist N, Diczfalusy E (febreiro de 1968). "Studies on the metabolism of C-19 steroids in the human foeto-placental unit. 4. Aromatisation and hydroxylation products formed by previable foetuses perfused withandrostenedione and testosterone". Acta Endocrinologica 57 (2): 208–27. PMID 4229819. doi:10.1530/acta.0.0570208. 
  26. ↑ Strauss JF, Barbieri RL (2009). Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. Elsevier Health Sciences. p. 262. ISBN 978-1-4160-4907-4. 
  27. ↑ Heikkilä J, Adlercreutz H (setembro de 1970). "A method for the determination of urinary 15α-hydroxyestriol and estriol: Preliminary results of 15α-hydroxyestriol determinations in pregnancy urine.". Journal of Steroid Biochemistry 1 (3): 243–253. doi:10.1016/0022-4731(70)90020-8. 
  28. ↑ Heikkilä J (febreiro de 1971). "Excretion of 15α-hydroxyestriol and estriol in maternal urine during normal pregnancy.". Journal of Steroid Biochemistry 2 (83–93): 83–93. doi:10.1016/0022-4731(71)90012-4. 
  29. ↑ 29,0 29,1 29,2 Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008). "First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women". Climacteric. 11 Suppl 1: 31–40. PMID 18464021. doi:10.1080/13697130802056511. 
  30. ↑ Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008). "Estetrol does not bind sex hormone binding globulin or increase its production by human HepG2 cells". Climacteric. 11 Suppl 1: 41–46. PMID 18464022. doi:10.1080/13697130701851814. 
  31. ↑ Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (xuño de 2013). "Ethinyl estradiol and 17β-estradiol in combined oral contraceptives: pharmacokinetics, pharmacodynamics and risk assessment". Contraception (en English) 87 (6): 706–727. PMID 23375353. doi:10.1016/j.contraception.2012.12.011. 
  32. ↑ 32,0 32,1 "Nexstellis Label" (PDF). FDA. Consultado o 2022-04-12. 
  33. ↑ 33,0 33,1 "Drovelis Label" (PDF). EMA. Consultado o 2022-04-12. 
  34. ↑ 34,0 34,1 Visser M, Coelingh Bennink HJ (marzo de 2009). "Clinical applications for estetrol" (PDF). The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 114 (1–2): 85–89. PMID 19167495. doi:10.1016/j.jsbmb.2008.12.013. 
  35. ↑ Warmerdam EG, Visser M, Coelingh Bennink HJ, Groen M (2008). "A new route of synthesis of estetrol". Climacteric. 11 Suppl 1: 59–63. PMID 18464024. doi:10.1080/13697130802054078. 
  36. ↑ Hagen AA, Barr M, Diczfalusy E (xuño de 1965). "METABOLISM OF 17β-OESTRADIOL-4-14C IN EARLY INFANCY". Acta Endocrinologica 49 (2): 207–220. PMID 14303250. doi:10.1530/acta.0.0490207. 
  37. ↑ Zucconi G, Lisboa BP, Simonitsch E, Roth L, Hagen AA, Diczfalusy E (novembro de 1967). "Isolation of 15-alpha-hydroxy-oestriol from pregnancy urine and from the urine of newborn infants". Acta Endocrinologica 56 (3): 413–423. PMID 6072461. doi:10.1530/acta.0.0560413. 
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Estetrol&oldid=6387585»