RANK

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Non confundir con RANKL.
RANK
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 18 q21.33
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
8792 21934
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
Q9Y6Q6 O35305
RefSeq
(ARNm)
NM_001270949 NM_009399
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001257878 NP_033425
Localización (UCSC)
Cr. 18:
62.33 – 62.39 Mb 		Cr. 1:
105.78 – 105.85 Mb
PubMed (Busca)
8792


21934

O receptor activador do factor nuclear κ B (RANK), tamén chamado receptor de TRANCE ou TNFRSF11A, é unha proteína membro da subfamilia molecular do receptor do factor de necrose tumoral (TNFR). RANK é o receptor do "ligando de RANK" (RANKL) que forma parte da vía de sinalización RANK/RANKL/OPG que regula a diferenciación e activación dos osteoclastos. Está asociado coa reparación e remodelación dos ósos, a función celular inmunitaria, o desenvolvemento de ganglios linfáticos, a regulación térmica, e o desenvolvemento das glándulas mamarias. A osteoprotexerina (OPG) é un receptor reclamo para RANK, e regula a estimulación da vía de sinalización de RANK ao competir por RANKL. O dominio citoplasmático de RANK únese aos TRAFs 1, 2, 3, 5 e 6, que transmiten sinais a dianas situadas augas abaixo como NF-κB e JNK.

RANK exprésase constitutivamente no músculo esquelético, timo, fígado, colon, intestino delgado, glándulas adrenais, osteoclastos, células do epitelio das glándulas mamarias, próstata, células vasculares,[1] e páncreas. Normalmente, a activación de NF-κB está mediado por RANKL, pero a sobreexpresión soamente de RANK é dabondo par activar a vía NF-κB.[2]

RANKL (ligando do receptor activador do factor nuclear κ B) encóntrase na superficie de células estromáticas, osteoblastos e células T.[3][4][5]

Estrutura[editar | editar a fonte]

RANK é unha proteína transmembrana de tipo I de 616 aminoácidos. O seu dominio extracelular consta de 184 aminoácidos, o seu dominio trnsmembrana ten 21 aminoácidos e o seu dominio citoplasmático consta de 383 aminoácidos.[6] Como outros membros da familis do TNFR, ten catro dominios extracelulares de pseudorrepeticións ricas en cisteína (CRDs). Comparte un 40% de identidade de aminoácidos con CD40. RANK está codificado no cromosoma 18 humano na posición 18q22.1. Mostra un 85% de homoloxía entre homólogos de rato e humanos.[2]

Hai dous monómeros de RANK relacionados con simetría de 2 pregamentos non cristalográfica perpendicular ao eixe longo das moléculas na unidade asimétrica. RANK contén catro CRDs que abranguen unha lonxitude de 100 ángstroms, polo que é o membro máis longo da familia do TNFR coñecido.[7]

A unión de RANKL a RANK trimeriza o receptor e activa unha vía de sinalización. O complexo RANK-RANKL é heterohexamérico. Só dous dos catro CRDs de RANK están en contacto directo con RANKL cando esta molécula está unida. A maioría dos residuos do complexo son hidrófilos. A diferenza doutros membros do TNFSF, cada interacción de superficie en RANK-RANKL é continua.[7]

Función[editar | editar a fonte]

Osteoclastoxénese[editar | editar a fonte]

TRAF6 é imprescindible para a vía de osteoclastoxénese relacionada con RANK.[8] RANKL únese a RANK, que despois se une a TRAF6. A proteína TRAF6 estimula a activación das vías da quinase N-terminal c-jun (JNK) e do factor nuclear kappa-b (NF-kB), que desencadean a diferenciación e a activación de osteoclastos. Este sistema está equilibrado pola expresión relativa de OPG respecto a RANKL, que están altamente reguladas por moitos factores incluíndo hormonas, sinais inmunitarios e factores de crecemento. Unha sobreexpresión de RANKL pode causar unha sobreprodución e activación dos osteoclastos, que degradan o óso. O equilibrio entre RANKL e OPG é unha diana para a terapia en moitas doenzas, como a osteoporose asociada á deficiencia de estróxenos, artrite reumatoide, enfermidade de Paget, enfermidade periodontal e tumores óseos e malignidades.[9]

Termorregulación[editar | editar a fonte]

RANK tamén mostrou ser clave na sinalización da termorregulación en mulleres, que parece estar regulada polas hormonas sexuais ováricas. O RANK exprésase en rexións clave do cerebro asociada coa termorregulación. A inactivación do RANK nestas rexións causa unha perda da resposta de febre a niveis incrementados de RANKL. Tamén mostrou ser un mediador crítico da resposta de febre na febre inducida polo lipopolisacárido e citocinas proinflamatorias IL-1B e TNFa. Este papel crucial do sistema RANK-RANKL pode estar ligado á osteoporose e as calores observadas como síntomas de cambios hormonais en mulleres postmenopáusicas.[10]

Desenvolvemento da glándula mamaria[editar | editar a fonte]

RANK exprésase constitutivamente nos tecidos epiteliais mamarios. O calcio transferido da nai ao feto e neonato procede da degradación do óso da muller por un incremento da actividade osteoclástica, que está regulada polo eixe RANK/RANKL. RANKL tamén funciona a través de RANK para proporcionar sinais proliferativos e de supervivencia para promover as etapas finais do desenvolvemento da glándulas mamaria lactante. A disfunción de RANK ou RANKL causa a detención da diferenciación e expansión das xemas alveolares en estruturas mamarias lóbulo-alveolares maduras, impedindo a produción de leite.[11]

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

Cancro[editar | editar a fonte]

RANK e RANKL exprésanse nalgunhas liñas celulares de cancros de mama e próstata. A expresión de RANKL en células T infiltradas en carcinomas mamarios activa as células epiteliais mamarias neoplásticas que expresan RANK, que estimula a metástase. A expresión de RANKL nestas células e a expresión de RANK en células óseas pode ser a presentación biolóxica da idea da semente e a terra de Paget. A afinidade por RANK de RANKL pode ser a razón de que estes cancros tendea a metastatizarse no óso. Unha vez que o tumor está sementado no óso, as células tumorais estimulan a resorción ósea ao segregaren factores como RANKL ou promovendo que o estroma que o rodea exprese factores de crecemento. Estes factores de crecemento regulan á alza despois a produción de RANKL, que conduce á osteoclastoxénese e a destrución do óso. A destrución do óso libera máis factores de crecemento e RANKL, o cal induce máis osteoclastoxénese, desencadeando un ciclo vicioso de destrución de óso que se observa en tumores óseos metastáticos.[6]

Terapias dirixidas a diana[editar | editar a fonte]

A maioría das terapias que teñen como diana o eixe RANK/RANKL/OPG pretenden regular á baixa a expresión de RANKL ou regular á alza a expresión do receptor reclamo OPG. Por exemplo, denosumab é un anticorpo monoclonal completamente humano que se dirixe contra RANKL. En ensaios en fase I e II, denosumab causa un decrecemento na resorción ósea en pacientes de mieloma múltiple e cancros de próstata e de mama.[6] Outro estudo investigou o desenvolvemento de pequenos mimetismos baseados na estrutura de OPG que se une a RANK así como a RANKL e causa o acoplamento efectivo entre ambos.[12]

Interaccións[editar | editar a fonte]

RANK presenta interaccións con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ Sattler AM, Schoppet M, Schaefer JR, Hofbauer LC (2004). "Novel aspects on RANK ligand and osteoprotegerin in osteoporosis and vascular disease". Calcif. Tissue Int. 74 (1): 103–6. PMID 14523602. doi:10.1007/s00223-003-0011-y. 
  2. ↑ 2,0 2,1 Anderson DM, Maraskovsky E, Billingsley WL, Dougall WC, Tometsko ME, Roux ER, Teepe MC, DuBose RF, Cosman D, Galibert L (1997). "A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function". Nature 390 (6656): 175–179. PMID 9367155. doi:10.1038/36593. 
  3. ↑ Suda T, Takahashi N, Udagawa N, Jimi E, Gillespie MT, Martin TJ (1999). "Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families". Endocr. Rev. 20 (3): 345–57. PMID 10368775. doi:10.1210/er.20.3.345. 
  4. ↑ Wong BR, Josien R, Choi Y (1999). "TRANCE is a TNF family member that regulates dendritic cell and osteoclast function". J. Leukoc. Biol. 65 (6): 715–24. PMID 10380891. Arquivado dende o orixinal o 19 de abril de 2008. Consultado o 11 de abril de 2020. 
  5. ↑ Theill LE, Boyle WJ, Penninger JM (2002). "RANK-L and RANK: T cells, bone loss, and mammalian evolution". Annu. Rev. Immunol. 20: 795–823. PMID 11861618. doi:10.1146/annurev.immunol.20.100301.064753. 
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 Schramek, Daniel; Penninger, Josef M (2011). "The many roles of RANKL-RANK signaling in bone, breast and cancer". IBMS BoneKEy 8 (5): 237–256. doi:10.1138/20110512. 
  7. ↑ 7,0 7,1 Liu C, Walter TS, Huang P, Zhang S, Zhu X, Wu Y, Wedderburn LR, Tang P, Owens RJ, Stuart DI, Ren J, Gao B (14 May 2010). "Structural and Functional Insights of RANKL-RANK Interaction and Signaling" (PDF). The Journal of Immunology 184 (12): 6910–6919. PMID 20483727. doi:10.4049/jimmunol.0904033. 
  8. ↑ Naito A, Azuma S, Tanaka S, Miyazaki T, Takaki S, Takatsu K, Nakao K, Nakamura K, Katsuki M, Yamamoto T, Inoue J (Jun 1999). "Severe osteopetrosis, defective interleukin-1 signalling and lymph node organogenesis in TRAF6-deficient mice.". Genes to Cells 4 (6): 353–62. PMID 10421844. doi:10.1046/j.1365-2443.1999.00265.x. 
  9. ↑ Hofbauer, Lorenz C.; Heufelder, Armin E. (3 May 2001). "Role of receptor activator of nuclear factor-κB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology". Journal of Molecular Medicine 79 (5–6): 243–253. doi:10.1007/s001090100226. 
  10. ↑ Hanada R, Leibbrandt A, Hanada T, Kitaoka S, Furuyashiki T, Fujihara H, Trichereau J, Paolino M, Qadri F, Plehm R, Klaere S, Komnenovic V, Mimata H, Yoshimatsu H, Takahashi N, von Haeseler A, Bader M, Kilic SS, Ueta Y, Pifl C, Narumiya S, Penninger JM (26 November 2009). "Central control of fever and female body temperature by RANKL/RANK". Nature 462 (7272): 505–509. PMID 19940926. doi:10.1038/nature08596. 
  11. ↑ Fata JE, Kong YY, Li J, Sasaki T, Irie-Sasaki J, Moorehead RA, Elliott R, Scully S, Voura EB, Lacey DL, Boyle WJ, Khokha R, Penninger JM (Sep 29, 2000). "The osteoclast differentiation factor osteoprotegerin-ligand is essential for mammary gland development.". Cell 103 (1): 41–50. PMID 11051546. doi:10.1016/s0092-8674(00)00103-3. 
  12. ↑ Cheng X, Kinosaki M, Takami M, Choi Y, Zhang H, Murali R (15 December 2003). "Disabling of Receptor Activator of Nuclear Factor- B (RANK) Receptor Complex by Novel Osteoprotegerin-like Peptidomimetics Restores Bone Loss in Vivo". Journal of Biological Chemistry 279 (9): 8269–8277. PMID 14679212. doi:10.1074/jbc.M309690200. 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 13,3 13,4 Galibert L, Tometsko ME, Anderson DM, Cosman D, Dougall WC (Dec 1998). "The involvement of multiple tumor necrosis factor receptor (TNFR)-associated factors in the signaling mechanisms of receptor activator of NF-kappaB, a member of the TNFR superfamily". J. Biol. Chem. 273 (51): 34120–7. PMID 9852070. doi:10.1074/jbc.273.51.34120. 
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 14,3 Kim HH, Lee DE, Shin JN, Lee YS, Jeon YM, Chung CH, Ni J, Kwon BS, Lee ZH (Jan 1999). "Receptor activator of NF-kappaB recruits multiple TRAF family adaptors and activates c-Jun N-terminal kinase". FEBS Lett. 443 (3): 297–302. PMID 10025951. doi:10.1016/S0014-5793(98)01731-1. 
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 Darnay BG, Haridas V, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (Aug 1998). "Characterization of the intracellular domain of receptor activator of NF-kappaB (RANK). Interaction with tumor necrosis factor receptor-associated factors and activation of NF-kappab and c-Jun N-terminal kinase". J. Biol. Chem. 273 (32): 20551–5. PMID 9685412. doi:10.1074/jbc.273.32.20551. 
  16. ↑ 16,0 16,1 16,2 Darnay BG, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (Mar 1999). "Activation of NF-kappaB by RANK requires tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) 6 and NF-kappaB-inducing kinase. Identification of a novel TRAF6 interaction motif". J. Biol. Chem. 274 (12): 7724–31. PMID 10075662. doi:10.1074/jbc.274.12.7724. 
  17. ↑ Mizukami J, Takaesu G, Akatsuka H, Sakurai H, Ninomiya-Tsuji J, Matsumoto K, Sakurai N (Feb 2002). "Receptor activator of NF-kappaB ligand (RANKL) activates TAK1 mitogen-activated protein kinase kinase kinase through a signaling complex containing RANK, TAB2, and TRAF6". Mol. Cell. Biol. 22 (4): 992–1000. PMC 134634. PMID 11809792. doi:10.1128/mcb.22.4.992-1000.2002. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Este artigo incorpora textos da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, que están en dominio público.

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=RANK&oldid=6387843»