Trombospondina 1

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Protein THBS1 PDB 1lsl.png
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
SímbolosTHBS1 (HGNC: 11785) THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1, trombospondina 1
Identificadores
externos
LocusCr. 15 q14
Padrón de expresión de ARNm
PBB GE THBS1 201108 s at fs.png
PBB GE THBS1 201110 s at fs.png
PBB GE THBS1 201107 s at fs.png
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
7057 21825
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P07996 P35441
RefSeq
(ARNm)
NM_003246 NM_011580
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_003237 n/a
Localización (UCSC)
Cr. 15:
39.58 – 39.6 Mb
Cr. 2:
118.11 – 118.13 Mb
PubMed (Busca)
7057


21825

A trombospondina 1, abreviada como THBS1 (ou TSP1), é unha proteína que nos humanos está codificada no xene THBS1 do cromosoma 15.[1][2]

A trombospondina 1 é unha subunidade dunha proteína homotrimérica ligada por ponte disulfuro. Esta proteína é unha glicoproteína adhesiva que media as interaccións célula-célula e célula-matriz extracelular. Pode unirse ao fibrinóxeno, fibronectina, laminina, coláxeno tipo V e integrinas alfa-V/beta-1. Intervén na agregación plaquetaria, anxioxénese e tumoroxénese.[3]

Función[editar | editar a fonte]

A proteína trombospondina 1 é un dos membros da familia das trombospondinas. É unha glicoproteína de matriz multidominio que é un inhibidor natural da neovascularización e a tumoroxénese en tecidos sans. A esta proteína atribuíuselle unha modulación positiva e negativa da adhesión das células endoteliais, motilidade e crecemento, o cal non debería ser sorprendente tendo en conta que interacciona con polo menos 12 receptores de adhesión celular, como o CD36, as integrinas αv e β1, o sindecano e a proteína asociada á integrina (IAP ou CD47). Tamén interacciona con numerosas proteases implicadas na anxioxénese, como o plasminóxeno, uroquinase, metaloproteinase de matriz, trombina, catepsina e elastase.

A trombospondina 1 únese aos receptores de reelina, ApoER2 e VLDLR, afectando a migración neuronal na corrente migratoria rostral.[4]

As diversas funcións das TSP foron atribuídas a varios motivos de recoñecemento. A caracterización destes motivos levou ao uso de proteínas recombinantes que conteñen estes motivos; estas proteínas recombinantes considéranse útiles na terapia do cancro. A TSP-1 3TSR é unha versión recombinante do dominio antianxioxénico THBS1 contén os tres dominios de repeticións de trombosopondina 1 tipo 1 (TSR), que pode activar o factor de crecemento transformante beta 1 (TGFβ1) e inhibir a migración de células endoteliais, a anxioxénese e o crecemento tumoral.[5]

Estrutura[editar | editar a fonte]

A actividade de trombospondina foi mapeada en varios dominios, en especial o dominio de unión á heparina amino terminal, o dominio procoláxeno, as repeticións similares á properdina tipo 1, e o dominio globular carboxilo terminal. A proteína tamén contén repeticións de tipo II con homoloxía similar ao factor de crecemento epidérmico e repeticións de tipo III que conteñen unha secuencia RGD.[6]

N-terminal[editar | editar a fonte]

O dominio de unión á heparina N-terminal da TSP1, cando é illado como un fragmento de 25 kDa, é un potente indutor da migración celular a altas concentracións. Porén, cando este dominio é clivado, os restantes dominios anti-anxioxénicos fan diminuír a actividade anti-anxioxénica a baixas concentracións onde ocorre un incremento da migración das células endoteliais. Isto pode explicarse en parte pola capacidade do dominio de unión á heparina de mediar a unión da TSP1 ás células, permitindo que os outros dominios exerzan os seus efectos. As diferentes funcións que desempeña a rexión de unión á heparina da TSP1 a altas concentracións comparadas coas que exerce a baixas concentracións poden ser en parte responsables de regular a dobre natureza do TSP1 e considérase un regulador tanto positivo coma negativo da anxioxénese.[7]

Dominio de procoláxeno[editar | editar a fonte]

Tanto o dominio de procoláxeno coma as repeticións de tipo I da TSP1 inhiben a neovascularización e a migración de células endoteliais. Porén, é improbable que o mecanismo de acción destes dous fragmentos sexa o mesmo. As repeticións de tipo I da TSP1 poden inhibir a migración de células endoteliais nun ensaio en cámara de Boyden despois dunha exposición de 3-4 horas, mentres que cómpre un período de exposición de 36 a 48 horas para a inhibición da migración de células endoteliais co dominio de procoláxeno.[7] Mentres que os ensaios de membrana corioalantoica (CAM) indican que as repeticións de tipo I da TSP1 son anxioxénicas, tamén indican que a secuencia de procoláxeno carece de actividade antianxioxénica. Isto pode deberse en parte a que o extremo animo terminal da TSP1 difire máis que o carboxilo terminal entre especies, pero pode tamén suxerir diferentes mecanismos de acción.[8]

A TSP1 contén tres repeticións de tipo I, e só se observou que as dúas últimas inhiban a anxioxénese. O motivo de repetición de tipo I é máis efectivo que a proteína completa na inhibición da anxioxénese e contén non só unha senón dúas rexións de actividade. O extremo amino terminal contén un motivo rico en triptófano que bloquea un factor de crecemento de fibroblastos (FGF-2 ou bFGF) que impulsa a anxioxénese. Tamén se encontrou que esta rexión impide a unión de FGF-2 a células endoteliais, suxerindo que o seu mecanismo de acción pode ser secuestrar FGF-2. A segunda rexión de actividade, a rexión de unión a CD36 da TSP1, pode encontrarse na metade carboxilo terminal das repeticións de tipo I.[8] Suxeriuse que a activación do receptor de CD36 causa un incremento na sensibilidade das células endoteliais aos sinais apoptóticos.[9][10] As repeticións de tipo I únense á heparina, fibronectina, TGF-β e outros, antagonizando potencialmente os efectos destas moléculas sobre as células endoteliais.[11] Porén, o CD36 xeralmente considérase que é o receptor para a TSP1 de sinalización inhibitoria dominante, e a expresión de CD36 nas células endoteliais está restrinxida ás células endoteliais microvasculares.

As repeticións de tipo I solubles diminúen a cantidade de células endoteliais ao inhibir a proliferación e promover a apoptose. A unión de células endoteliais á fibronectina inverte parcialmente este fenómeno. Os fragmentos proteicos de repeticións de tipo I unidos serven como factores de adhesión das células endoteliais e de melanoma.[12]

C-terminal[editar | editar a fonte]

O dominio carboxilo terminal da TSP1 crese que media a unión celular e únese a outro importante receptor para a TSP1, o IAP (ou CD47).[13] Ese receptor é considerado necesario para as respostas das células vasculares mediadas pola TSP1 estimuladas polo óxido nítrico e a sinalización por GMP cíclico.[14] Varios dominios e receptores da TSP1 teñen actividades proadhesivas e quimiotácticas para as células cancerosas, o que suxire que esta molécula pode ter un efecto directo sobre a bioloxía do cancro independentemente das súas propiedades antianxioxénicas.[15][16]

Tratamento do cancro[editar | editar a fonte]

Bloquear a unión de TSP1 ao seu receptor da superficie celular (CD47) fai que o tecido normal se volva case inmune á terapia de radiación contra o cancro e axuda á morte do tumor.[17]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A trombospondina 1 interacciona con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Wolf FW, Eddy RL, Shows TB, Dixit VM (Apr 1990). "Structure and chromosomal localization of the human thrombospondin gene". Genomics 6 (4): 685–91. PMID 2341158. doi:10.1016/0888-7543(90)90505-O. 
  2. Jaffe E, Bornstein P, Disteche CM (May 1990). "Mapping of the thrombospondin gene to human chromosome 15 and mouse chromosome 2 by in situ hybridization". Genomics 7 (1): 123–6. PMID 2335352. doi:10.1016/0888-7543(90)90528-3. 
  3. "Entrez Gene: THBS1 thrombospondin 1". 
  4. Blake SM, Strasser V, Andrade N, Duit S, Hofbauer R, Schneider WJ, Nimpf J (Nov 2008). "Thrombospondin-1 binds to ApoER2 and VLDL receptor and functions in postnatal neuronal migration". The EMBO Journal 27 (22): 3069–80. PMC 2585172. PMID 18946489. doi:10.1038/emboj.2008.223. 
  5. Lopez-Dee ZP, Chittur SV, Patel B, Stanton R, Wakeley M, Lippert B, Menaker A, Eiche B, Terry R, Gutierrez LS (2012). "Thrombospondin-1 type 1 repeats in a model of inflammatory bowel disease: transcript profile and therapeutic effects". PLoS One 7 (4): e34590. PMC 3318003. PMID 22509329. doi:10.1371/journal.pone.0034590. 
  6. Forslöw A, Liu Z, Sundqvist KG (Jan 2007). "Receptor communication within the lymphocyte plasma membrane: a role for the thrombospondin family of matricellular proteins". Cellular and Molecular Life Sciences 64 (1): 66–76. PMID 17160353. doi:10.1007/s00018-006-6255-8. 
  7. 7,0 7,1 Tolsma SS, Volpert OV, Good DJ, Frazier WA, Polverini PJ, Bouck N (Jul 1993). "Peptides derived from two separate domains of the matrix protein thrombospondin-1 have anti-angiogenic activity". The Journal of Cell Biology 122 (2): 497–511. PMC 2119646. PMID 7686555. doi:10.1083/jcb.122.2.497. 
  8. 8,0 8,1 Iruela-Arispe ML, Lombardo M, Krutzsch HC, Lawler J, Roberts DD (Sep 1999). "Inhibition of angiogenesis by thrombospondin-1 is mediated by 2 independent regions within the type 1 repeats". Circulation 100 (13): 1423–31. PMID 10500044. doi:10.1161/01.cir.100.13.1423. 
  9. Guo N, Krutzsch HC, Inman JK, Roberts DD (May 1997). "Thrombospondin 1 and type I repeat peptides of thrombospondin 1 specifically induce apoptosis of endothelial cells". Cancer Research 57 (9): 1735–42. PMID 9135017. 
  10. Sid B, Sartelet H, Bellon G, El Btaouri H, Rath G, Delorme N, Haye B, Martiny L (Mar 2004). "Thrombospondin 1: a multifunctional protein implicated in the regulation of tumor growth". Critical Reviews in Oncology/Hematology 49 (3): 245–58. PMID 15036264. doi:10.1016/j.critrevonc.2003.09.009. 
  11. Guo N, Zabrenetzky VS, Chandrasekaran L, Sipes JM, Lawler J, Krutzsch HC, Roberts DD (Jul 1998). "Differential roles of protein kinase C and pertussis toxin-sensitive G-binding proteins in modulation of melanoma cell proliferation and motility by thrombospondin 1". Cancer Research 58 (14): 3154–62. PMID 9679984. 
  12. Prater CA, Plotkin J, Jaye D, Frazier WA (Mar 1991). "The properdin-like type I repeats of human thrombospondin contain a cell attachment site". The Journal of Cell Biology 112 (5): 1031–40. PMC 2288870. PMID 1999454. doi:10.1083/jcb.112.5.1031. 
  13. Kosfeld MD, Frazier WA (Aug 1992). "Identification of active peptide sequences in the carboxyl-terminal cell binding domain of human thrombospondin-1". The Journal of Biological Chemistry 267 (23): 16230–6. PMID 1644809. 
  14. Isenberg JS, Ridnour LA, Dimitry J, Frazier WA, Wink DA, Roberts DD (Sep 2006). "CD47 is necessary for inhibition of nitric oxide-stimulated vascular cell responses by thrombospondin-1". The Journal of Biological Chemistry 281 (36): 26069–80. PMID 16835222. doi:10.1074/jbc.M605040200. 
  15. Chandrasekaran S, Guo NH, Rodrigues RG, Kaiser J, Roberts DD (Apr 1999). "Pro-adhesive and chemotactic activities of thrombospondin-1 for breast carcinoma cells are mediated by alpha3beta1 integrin and regulated by insulin-like growth factor-1 and CD98". The Journal of Biological Chemistry 274 (16): 11408–16. PMID 10196234. doi:10.1074/jbc.274.16.11408. 
  16. Taraboletti G, Roberts DD, Liotta LA (Nov 1987). "Thrombospondin-induced tumor cell migration: haptotaxis and chemotaxis are mediated by different molecular domains". The Journal of Cell Biology 105 (5): 2409–15. PMC 2114831. PMID 3680388. doi:10.1083/jcb.105.5.2409. 
  17. Maxhimer JB, Soto-Pantoja DR, Ridnour LA, Shih HB, Degraff WG, Tsokos M, Wink DA, Isenberg JS, Roberts DD (Oct 2009). "Radioprotection in normal tissue and delayed tumor growth by blockade of CD47 signaling". Science Translational Medicine 1 (3): 3ra7. PMC 2811586. PMID 20161613. doi:10.1126/scitranslmed.3000139. Resumo divulgativosciencedaily.com. 
  18. Wang S, Herndon ME, Ranganathan S, Godyna S, Lawler J, Argraves WS, Liau G (Mar 2004). "Internalization but not binding of thrombospondin-1 to low density lipoprotein receptor-related protein-1 requires heparan sulfate proteoglycans". Journal of Cellular Biochemistry 91 (4): 766–76. PMID 14991768. doi:10.1002/jcb.10781. 
  19. Mikhailenko I, Krylov D, Argraves KM, Roberts DD, Liau G, Strickland DK (Mar 1997). "Cellular internalization and degradation of thrombospondin-1 is mediated by the amino-terminal heparin binding domain (HBD). High affinity interaction of dimeric HBD with the low density lipoprotein receptor-related protein". The Journal of Biological Chemistry 272 (10): 6784–91. PMID 9045712. doi:10.1074/jbc.272.10.6784. 
  20. Godyna S, Liau G, Popa I, Stefansson S, Argraves WS (Jun 1995). "Identification of the low density lipoprotein receptor-related protein (LRP) as an endocytic receptor for thrombospondin-1". The Journal of Cell Biology 129 (5): 1403–10. PMC 2120467. PMID 7775583. doi:10.1083/jcb.129.5.1403. 
  21. Bein K, Simons M (Oct 2000). "Thrombospondin type 1 repeats interact with matrix metalloproteinase 2. Regulation of metalloproteinase activity". The Journal of Biological Chemistry 275 (41): 32167–73. PMID 10900205. doi:10.1074/jbc.M003834200. 
  22. Silverstein RL, Leung LL, Harpel PC, Nachman RL (Nov 1984). "Complex formation of platelet thrombospondin with plasminogen. Modulation of activation by tissue activator". The Journal of Clinical Investigation 74 (5): 1625–33. PMC 425339. PMID 6438154. doi:10.1172/JCI111578. 
  23. DePoli P, Bacon-Baguley T, Kendra-Franczak S, Cederholm MT, Walz DA (Mar 1989). "Thrombospondin interaction with plasminogen. Evidence for binding to a specific region of the kringle structure of plasminogen". Blood 73 (4): 976–82. PMID 2522013. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]