Factor de crecemento de fibroblastos

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura

Os factores de crecemento de fibroblastos son unha familia de proteínas de sinalización celular que están implicadas nunha ampla variedade de procesos, principalmente como elementos cruciais para o desenvolvemento normal. Calquera irregularidade no seu funcionamento orixina diversos defectos no desenvolvemento. Estes factores de crecemento xeralmente actúan como moléculas de sinalización extracelulares que circulan localmente ou sistemicamente, que activan receptores da superficie celular, pero unha propiedade definitoria dos FGF é que se unen á heparina e ao heparán sulfato, polo que algúns deles se encontran secuestrados na matriz extracelular de tecidos que conteñen proteoglicanos de heparán sulfato e son liberados localmente cando hai lesións ou remodelación de tecidos.[1]

Familias[editar | editar a fonte]

En humanos, identificáronse 22 membros da familia FGF, todos os cales son moléculas de sinalización relacionadas estruturalmente. Son:[2][3][4]

  • Membros de FGF1 a FGF10, que se unen a receptores do factor de crecemento de fibroblastos (FGFR). O FGF1 tamén se coñece como factor de crecemento de fibroblastos ácido e o FGF2 tamén se chama factor de crecemento de fibroblastos básico.
  • Membros FGF11, FGF12, FGF13 e FGF14, que tamén se coñecen como factores homólogos de FGF 1-4 (FHF1-FHF4), e teñen distintas funcións comparadas cos FGF típicos. Aínda que estes factores posúen unha homoloxía de secuencia moi similar, non se unen a FGFR e están implicados en procesos intracelulares non relacionados cos FGF típicos.[5] Este grupo tamén se chama "iFGF".[6]
  • FGF18 humano, que está implicado no desenvolvemento celular e a morfoxénese en varios tecidos incluíndo a cartilaxe.[7]
  • O FGF20 humano foi identificado baseándose na súa homoloxía como Xenopus FGF-20 (XFGF-20).[8][9]
  • Os FGF15 a FGF23 foron descritos posteriormente e as súas funcións aínda non se determinaron. O FGF15 é o ortólogo no rato do FGF19 humano (non hai un FGF15 humano) e, como as súas funcións son as mesmas, son a miúdo denominados como FGF15/19.[10] En contraste coa actividade local doutros FGF, o FGF15/19, FGF21 e FGF23 teñen efectos sistémicos.[10][11]

Receptores[editar | editar a fonte]

A familia do receptor do factor de crecemento de fibroblastos de mamíferos ten 4 membros: FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Os FGFR consisten en tres dominios de tipo inmunoglobulina extracelulares (D1-D3), un só dominio transmembrana que atravesa só unha vez a membrana e un dominio de tirosina quinase intracelular de separación. Os FGF interaccionan cos dominios D2 e D3, e as interaccións de D3 son as principais responsables da especificidade de unión ao ligando (ver abaixo). A unión do heparán sulfato está mediada polo dominio D3. Un curto tramo de aminoácidos ácidos localizado entre os dominios D1 e D2 ten funcións autoinhibidoras. Este motivo de 'caixa ácida' interacciona co sitio de unión do heparán sulfato para impedir a activación do receptor en ausencia de FGF.

O empalme alternativo do ARNm dá lugar ás variantes 'b' e 'c' dos FGFRs 1, 2 e 3. Por medio deste mecanismo poden expresarse na superficie da célula sete subtipos de FGFR de sinalización. Cada FGFR únese a un conxunto específico de FGFs. De xeito similar, a maioría dos FGF poden unirse a varios subtipos de FGFR. O FGF1 denomínase ás veces 'ligando universal', xa que pode activar todos os 7 FGFRs. A diferenza disto, o FGF7 (factor de crecemento de queratinocitos, KGF) únese só a FGFR2b (KGFR).

O complexo de sinalización na superficie celular cree que é un complexo ternario formado entre dous ligandos FGF idénticos, dúas subunidades FGFR idénticas, e unha ou dúas cadeas de heparán sulfato.

Historia[editar | editar a fonte]

En 1973 Armelin atopou unha actividade de factor de crecemento mitoxénico en extractos de glándula pituitaria[12] e traballos posteriores de Gospodarowicz en 1974 describiron un illamento máis definido de proteínas de extractos de cerebro de vaca que, ao probarse en bioensaios causaron a proliferación de fibroblastos, o que levou a estes investigadores a aplicarlle o nome de "factor de crecemento de fibroblastos."[13] En 1975, fraccionouse máis o extracto usando pHs ácidos e básicos e illáronse dúas formas lixeiramente diferentes que se denominaron "factor de crecemento de fibroblastos ácido" (FGF1) e "factor de crecemento de fibroblastos básico" (FGF2). Estas proteínas tiñan un alto grao de identidade de aminoácidos, pero determinouse que eran proteínas distintas.

Pouco despois illáronse FGF1 e FGF2, outro grupo de investigadores illaron un par de factores de crecemento que se ligan á heparina, que denominaron HBGF-1 e HBGF-2, mentres que un terceiro grupo illou un par de factores de crecemento que causaban a proliferación celular nun bioensaio que contiña células endoteliais dos vasos sanguíneos, que denominaron ECGF1 e ECGF2. Estas proteínas descubertas independentemente demostrouse finalmente que eran o mesmo conxunto de moléculas, concretamente FGF1, HBGF-1 e ECGF-1 eran todas elas o mesmo factor de crecemento de fibroblastos ácido descrito por Gospodarowicz, et al., mentres que FGF2, HBGF-2 e ECGF-2 eran todas o mesmo factor de crecemento de fibroblastos básico.[1]

Funcións[editar | editar a fonte]

Os FGF son proteínas multifuncionais cunha ampla variedade de efectos; o máis común é que sexan mitóxenos, mais tamén teñen efectos regulatorios, morfolóxicos e endócrinos. Denomínanse alternativamente factores de crecemento "pluripotentes" ou "promiscuos" debido ás súas múltiples accións sobre moitos tipos celulares.[14][15] A denominación promiscuo refírese ao concepto bioquímico e farmacolóxico de como unha variedade de moléculas pode unirse e orixinar unha resposta a partir dun só receptor. No caso do FGF, poden ser activados catro subtipos de receptores por máis de vinte ligandos FGF diferentes. Así, as funcións dos FGF en procesos de desenvolvemento inclúen a indución do mesoderma, padrón antero-posterior,[8] desenvolvemento das extremidades, indución neural e desenvolvemento neural,[16] e en tecidos/sistemas maduros a anxioxénese, organización dos queratinocitos e procesos de curación de feridas.

O FGF é esencial durante o desenvolvemento normal de vertebrados e invertebrados e calquera irregularidade nas súas funcións orixina diversos defectos de desenvolvemento.[17][18][19][20]

Os FGF segregados polos hipoblastos durante a gastrulación das aves xogan un papel na estimulación da vía de sinalización Wnt que está implicada no movemento diferencial das células da fouce de Koller durante a formación da liña primitiva.[21]

Aínda que a célula pode segregar moitos FGF, que actúan sobre dianas distantes, algúns FGF actúan localmente nun tecido, e incluso nunha célula. O FGF2 humano ten isoformas de baixo peso molecular (LMW) e de alto peso molecular (HMW).[22] O FGF2 LMW é principalmente citoplásmico e funciona de maneira autócrina, mentres que os FGF2 HMW son nuclear e exercen actividades a través dun mecanismo intrácrino.

Unha importante función de FGF1 e FGF2 é a promoción da proliferación de células endoteliais e a organización física de células endoteliais en estruturas de tipo tubular. Deste modo promocionan a anxioxénese, o crecemento de novos vasos sanguíneos a partir da vascularura preexistente. O FGF1 e o FGF2 son factores anxioxénicos máis potentes que o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) ou o factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGF).[23] Atopouse que o FGF1 induce a anxioxénese no corazón en experimentos clínicos.[24]

Ademais de estimular o crecemento de vasos sanguíneos, os FGF son actores importantes na curación de feridas. O FGF1 e o FGF2 estimulan a anxioxénese e a proliferación de fibroblastos que dá lugar a un tecido de granulación, que enche o espazo/cavidade dunha ferida nas fases iniciais do proceso de curación da ferida. O FGF7 e o FGF10 (tamñén chamados factores de crecemento dos queratinocitos KGF e KGF2, respectivamente) estimulan a reparación da pel e tecidos mucosos lesionados ao estimularen a proliferación, migración e diferenciación de células epiteliais, e teñen efectos quimiotácticos directos na remodelación de tecidos.

Durante o desenvolvemento do sistema nervioso central, o FGF xoga un importante papel na proliferación de células nais neurais, neuroxénese, crecemento de axóns, e a diferenciación. A sinalización de FGF é importante para promover o crecemento da área superficial do córtex cerebral en desenvolvemento ao reducir a diferenciación neuronal, permitindo así a autorenovación das células proxenitoras corticais, coñecidas como células gliais radiais,[25] e o FGF2 foi utilizado para inducir a xirificación artificial do cerebro de rato.[26] Outro membro da familia FGF, o FGF8, regula o tamaño e o posicionamento das áreas funcionais do córtex cerebral (áreas de Brodmann).[27][28]

Os FGF son tamén importatnes para o mantemento do cerebro adulto. Así, os FGF son determinantes importantes da supervivencia neuronal tanto durante o desenvolvemento coma durante a vida adulta.[29] A neuroxénese adulta no hipocampo, por exemplo, depende en gran medida do FGF2. Ademais, o FGF1 e FGF2 parecen estar implicados na regulación da plasticidade sináptica.

Os 15 FGF exparácrinos son proteínas segregadas que se unen a heparán sulfato e poden, por tanto, unirse á matriz extracelular dos tecidos que conteñen proteoglicanos de heparán sulfato. Esta acción local das proteínas FGF é clasificada como sinalización parácrina, xeralmente por medio da vía de sinalización JAK-STAT ou vía da receptor tirosina quinase (RTK).

Os membros da subfamilia FGF19 (FGF15, FGF19, FGF21 e FGF23) únense menos estreitamente aos heparán sulfatos, e así poden actuar de modo endócrino en tecidos distantes, como os do intestino, fígado, riles, adiposo e óseo.[10] For example:

  • O FGF15 e FGF19 (FGF15/19) prodúcenos as células intestinais pero actúan sobre as células do fígado que expresan FGFR4 para regular á baixa o xene clave (CYP7A1) na vía de síntese de ácidos biliares.[30]
  • O FGF23 é producido polo óso pero actúa sobre as células dos riles que expresan FGFR1 para regular a síntese de vitamina D e a homeostase do fosfato.[31]

Estrutura[editar | editar a fonte]

As estruturas cristalinas de FGF1 foron resoltas e viuse que estaban relacionadas coa interleucina 1-beta. Ambas as familias teñen o mesmo pregamento trevo beta consistente nunha estrutura en folla beta de 12 febras, nas que as follas beta están dispostas en 3 lobos similares arredor dun eixe central, e 6 das febras forman un barril beta antiparalelo.[32][33][34] En xeral, as follas beta están ben preservadas e as estruturas cristalinas sobrepóñense nesas áreas. Os bucles intermedios están menos conservados; o bucle entre as febras beta 6 e 7 é lixeiramente máis longo na interleucina-1 beta.

Aplicacións clínicas[editar | editar a fonte]

A disregulación do sistema de sinalización de FGF subxace en diversas doenzas, nas que os inhibidores da sinalización FGF mostraron unha eficacia clínica.[35] Algúns ligandos FGF (particularmente o FGF2) demostrouse que melloran a reparación de tecidos; por exemplo, as queimaduras e úlceras na pel, en diversas circunstancias clínicas.[36]

Tipos de FGF[editar | editar a fonte]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 Burgess WH, WH; Maciag, T (1989). "The heparin-binding (fibroblast) growth factor family of proteins". Annu Rev Biochem 58: 575-606. PMID 2549857. doi:10.1146/annurev.bi.58.070189.003043. 
  2. Finklestein S.P.; Plomaritoglou A. (2001). "Growth factors". En Miller L.P., Hayes R.L. Co-edited by Newcomb J.K. Head Trauma: Basic, Preclinical, and Clinical Directions. New York: Wiley. pp. 165–187. ISBN 0-471-36015-5. 
  3. Blaber M, DiSalvo J, Thomas KA (Feb 1996). "X-ray crystal structure of human acidic fibroblast growth factor". Biochemistry 35 (7): 2086–94. PMID 8652550. doi:10.1021/bi9521755. 
  4. Ornitz DM, Itoh N (2001). "Fibroblast growth factors". Genome Biology 2 (3): reviews3005.1–reviews3005.12. PMC 138918. PMID 11276432. doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. 
  5. Olsen SK, Garbi M, Zampieri N, Eliseenkova AV, Ornitz DM, Goldfarb M, Mohammadi M (Sep 2003). "Fibroblast growth factor (FGF) homologous factors share structural but not functional homology with FGFs". The Journal of Biological Chemistry 278 (36): 34226–36. PMID 12815063. doi:10.1074/jbc.M303183200. 
  6. Itoh N, Ornitz DM (Jan 2008). "Functional evolutionary history of the mouse Fgf gene family". Developmental Dynamics 237 (1): 18–27. PMID 18058912. doi:10.1002/dvdy.21388. 
  7. Moore EE, Bendele AM, Thompson DL, Littau A, Waggie KS, Reardon B, Ellsworth JL (Jul 2005). "Fibroblast growth factor-18 stimulates chondrogenesis and cartilage repair in a rat model of injury-induced osteoarthritis". Osteoarthritis and Cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 13 (7): 623–631. PMID 15896984. doi:10.1016/j.joca.2005.03.003. 
  8. 8,0 8,1 Koga C, Adati N, Nakata K, Mikoshiba K, Furuhata Y, Sato S, Tei H, Sakaki Y, Kurokawa T, Shiokawa K, Yokoyama KK (Aug 1999). "Characterization of a novel member of the FGF family, XFGF-20, in Xenopus laevis". Biochemical and Biophysical Research Communications 261 (3): 756–65. PMID 10441498. doi:10.1006/bbrc.1999.1039. 
  9. Kirikoshi H, Sagara N, Saitoh T, Tanaka K, Sekihara H, Shiokawa K, Katoh M (Aug 2000). "Molecular cloning and characterization of human FGF-20 on chromosome 8p21.3-p22". Biochemical and Biophysical Research Communications 274 (2): 337–43. PMID 10913340. doi:10.1006/bbrc.2000.3142. 
  10. 10,0 10,1 10,2 Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (Feb 2012). "Endocrine fibroblast growth factors 15/19 and 21: from feast to famine". Genes & Development 26 (4): 312–324. PMC 3289879. PMID 22302876. doi:10.1101/gad.184788.111. 
  11. Fukumoto S (Mar 2008). "Actions and mode of actions of FGF19 subfamily members". Endocrine Journal 55 (1): 23–31. PMID 17878606. doi:10.1507/endocrj.KR07E-002. 
  12. Armelin HA (Sep 1973). "Pituitary extracts and steroid hormones in the control of 3T3 cell growth". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 70 (9): 2702–6. Bibcode:1973PNAS...70.2702A. PMC 427087. PMID 4354860. doi:10.1073/pnas.70.9.2702. 
  13. Gospodarowicz D (May 1974). "Localisation of a fibroblast growth factor and its effect alone and with hydrocortisone on 3T3 cell growth". Nature 249 (453): 123–7. Bibcode:1974Natur.249..123G. PMID 4364816. doi:10.1038/249123a0. 
  14. Vlodavsky I, Korner G, Ishai-Michaeli R, Bashkin P, Bar-Shavit R, Fuks Z (Nov 1990). "Extracellular matrix-resident growth factors and enzymes: possible involvement in tumor metastasis and angiogenesis". Cancer Metastasis Reviews 9 (3): 203–26. PMID 1705486. doi:10.1007/BF00046361. 
  15. Green PJ, Walsh FS, Doherty P (Aug 1996). "Promiscuity of fibroblast growth factor receptors". BioEssays 18 (8): 639–46. PMID 8760337. doi:10.1002/bies.950180807. 
  16. Böttcher RT, Niehrs C (Feb 2005). "Fibroblast growth factor signaling during early vertebrate development". Endocrine Reviews 26 (1): 63–77. PMID 15689573. doi:10.1210/er.2003-0040. 
  17. Amaya E, Musci TJ, Kirschner MW (Jul 1991). "Expression of a dominant negative mutant of the FGF receptor disrupts mesoderm formation in Xenopus embryos". Cell 66 (2): 257–270. PMID 1649700. doi:10.1016/0092-8674(91)90616-7. 
  18. Borland CZ, Schutzman JL, Stern MJ (Dec 2001). "Fibroblast growth factor signaling in Caenorhabditis elegans". BioEssays 23 (12): 1120–1130. PMID 11746231. doi:10.1002/bies.10007. 
  19. Coumoul X, Deng CX (Nov 2003). "Roles of FGF receptors in mammalian development and congenital diseases". Birth Defects Research. Part C, Embryo Today 69 (4): 286–304. PMID 14745970. doi:10.1002/bdrc.10025. 
  20. Sutherland D, Samakovlis C, Krasnow MA (Dec 1996). "branchless encodes a Drosophila FGF homolog that controls tracheal cell migration and the pattern of branching". Cell 87 (6): 1091–1101. PMID 8978613. doi:10.1016/S0092-8674(00)81803-6. 
  21. Gilbert SF. Developmental Biology. 10th edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2014. Early Development in Birds. Print
  22. Arese M, Chen Y, Florkiewicz RZ, Gualandris A, Shen B, Rifkin DB (May 1999). "Nuclear activities of basic fibroblast growth factor: potentiation of low-serum growth mediated by natural or chimeric nuclear localization signals". Molecular Biology of the Cell 10 (5): 1429–44. PMC 25296. PMID 10233154. doi:10.1091/mbc.10.5.1429. 
  23. Cao R, Bråkenhielm E, Pawliuk R, Wariaro D, Post MJ, Wahlberg E, Leboulch P, Cao Y (May 2003). "Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2". Nature Medicine 9 (5): 604–13. PMID 12669032. doi:10.1038/nm848. 
  24. Stegmann, TJ (May 1999). "New approaches to coronary heart disease: induction of neovascularisation by growth factors". BioDrugs 11 (5): 301–8. PMID 18031140. doi:10.2165/00063030-199911050-00002. 
  25. Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (Oct 2011). "FGF signaling expands embryonic cortical surface area by regulating Notch-dependent neurogenesis". The Journal of Neuroscience 31 (43): 15604–17. PMC 3235689. PMID 22031906. doi:10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. 
  26. Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (Jun 2013). "Cortical gyrification induced by fibroblast growth factor 2 in the mouse brain". The Journal of Neuroscience 33 (26): 10802–14. PMC 3693057. PMID 23804101. doi:10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. 
  27. Fukuchi-Shimogori T, Grove EA (Nov 2001). "Neocortex patterning by the secreted signaling molecule FGF8". Science 294 (5544): 1071–4. Bibcode:2001Sci...294.1071F. PMID 11567107. doi:10.1126/science.1064252. 
  28. Garel S, Huffman KJ, Rubenstein JL (May 2003). "Molecular regionalization of the neocortex is disrupted in Fgf8 hypomorphic mutants". Development 130 (9): 1903–14. PMID 12642494. doi:10.1242/dev.00416. 
  29. Reuss B, von Bohlen und Halbach O (Aug 2003). "Fibroblast growth factors and their receptors in the central nervous system". Cell and Tissue Research 313 (2): 139–157. PMID 12845521. doi:10.1007/s00441-003-0756-7. 
  30. Jones SA (2012). "Physiology of FGF15/19". Advances in Experimental Medicine and Biology. Advances in Experimental Medicine and Biology 728: 171–82. ISBN 978-1-4614-0886-4. PMID 22396169. doi:10.1007/978-1-4614-0887-1_11. 
  31. Razzaque MS (Nov 2009). "The FGF23-Klotho axis: endocrine regulation of phosphate homeostasis". Nature Reviews. Endocrinology 5 (11): 611–9. PMC 3107967. PMID 19844248. doi:10.1038/nrendo.2009.196. 
  32. Murzin AG, Lesk AM, Chothia C (Jan 1992). "beta-Trefoil fold. Patterns of structure and sequence in the Kunitz inhibitors interleukins-1 beta and 1 alpha and fibroblast growth factors". Journal of Molecular Biology 223 (2): 531–43. PMID 1738162. doi:10.1016/0022-2836(92)90668-A. 
  33. Eriksson AE, Cousens LS, Weaver LH, Matthews BW (Apr 1991). "Three-dimensional structure of human basic fibroblast growth factor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (8): 3441–5. Bibcode:1991PNAS...88.3441E. PMC 51463. PMID 1707542. doi:10.1073/pnas.88.8.3441. 
  34. Gimenez-Gallego G, Rodkey J, Bennett C, Rios-Candelore M, DiSalvo J, Thomas K (Dec 1985). "Brain-derived acidic fibroblast growth factor: complete amino acid sequence and homologies". Science 230 (4732): 1385–8. Bibcode:1985Sci...230.1385G. PMID 4071057. doi:10.1126/science.4071057. 
  35. Carter EP, Fearon AE, Grose RP (Apr 2015). "Careless talk costs lives: fibroblast growth factor receptor signalling and the consequences of pathway malfunction". Trends Cell Biol. 25 (4): 221–33. PMID 25467007. doi:10.1016/j.tcb.2014.11.003. 
  36. Nunes QM, Li Y, Sun C, Kinnunen TK, Fernig DG (Jan 2016). "Fibroblast growth factors as tissue repair and regeneration therapeutics". PeerJ 4: e1535. PMC 4715458. PMID 26793421. doi:10.7717/peerj.1535. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR002348