Inhibidores de histona desacetilases

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura

Inhibidor da histona desacetilase (en inglés: HDAC inhibitor, abreviado HDI) é unha clase de fármacos que inhiben a función da proteína desacetilase tisular no corpo humano. Está presente tamén en fetos e tamén na pementa.[1]

Bioquímica celular[editar | editar a fonte]

Para levar a cabo a expresión xénica, unha célula debe controlar o enrolamento e desenrolado do ADN arredor das histonas. Isto conséguese coa axuda das histona acetiltransferases (HAT), que acetilan os residuos de lisina nas histonas do núcleo dando lugar a unha eucromatina menos compacta e máis activa transcricionalmente e, pola contra, as accións das histonas desacetilases (HDAC), que eliminan os grupos acetilo dos residuos de lisina levando á formación dunha cromatina condensada e silenciada transcricionalmente. A modificación reversible das colas terminais das histonas do núcleo constitúe o principal mecanismo epixenético para remodelar a estrutura da cromatina de orde superior e controlar a expresión xénica. Os inhibidores de HDAC (HDI) bloquean esta acción e poden producir unha hiperacetilación das histonas, afectando así a expresión dos xenes.[2] A cromatina aberta resultante da inhibición das histonas desacetilases pode producir a regulación positiva ou a represión dos xenes.[3]

Os inhibidores da histona desacetilasa son unha nova clase de axentes citostáticos que inhiben a proliferación de células tumorais en cultivo e in vivo mediante a indución da detención, diferenciación e/ou apoptose do ciclo celular. Os inhibidores da histona desacetilasa exercen os seus efectos antitumorais mediante a indución de cambios de expresión de oncoxenes ou supresores de tumores, a través da modulación da acetilación/desactilación de histonas e/ou proteínas non histonas, como os factores de transcrición.[4] A acetilación e desacetilación das histonas xogan un papel importante na modulación da topoloxía da cromatina e na regulación da transcrición dos xenes. A inhibición da histona desacetilasa induce a acumulación de histonas do núcleo de nucleosomas hiperacetilados na maioría das rexións da cromatina pero afecta a expresión só dun pequeno subconxunto de xenes, o que leva á activación transcripcional dalgúns xenes, pero á represión dun número igual ou maior doutros xenes. As proteínas non histonas, como os factores de transcrición, tamén son obxectivos para a acetilación con diferentes efectos funcionais. A acetilación mellora a actividade dalgúns factores de transcrición, como o supresor de tumores p53 e o factor de diferenciación eritroide GATA1, pero pode reprimir a actividade transcripcional doutros, incluíndo o factor de células T e o co-activador ACTR. Estudos recentes demostraron que o receptor de estróxenos alfa (ERalfa) pode hiperacetilarse en resposta á inhibición da histona desacetilasa, suprimindo a sensibilidade do ligando e regulando a activación transcripcional dos inhibidores da histona desacetilasa. A conservación do motivo ER-alfa acetilado noutros receptores nucleares suxire que a acetilación pode desempeñar un importante papel regulador en diversas funcións de sinalización do receptor nuclear.

Farmacoloxía[editar | editar a fonte]

Aviso médico
Advertencia: A Wikipedia non dá consellos médicos.
Se cre que pode requirir tratamento, por favor, consúltello ao médico.

No tratamento do cancro[editar | editar a fonte]

Tamén nos últimos anos, levouse a cabo un esforzo notable no desenvolvemento de HDIs para terapias do cancro[5], como Vorinostat, que foi aprobado recentemente para o tratamento do linfoma cutáneo de células T (CTCL). Un inhibidor da histona desacetilase é tamén o Abexinostat. O mecanismo exacto polo que funcionan estes compostos aínda non está claro, mais parece estar relacionado con rutas de regulación epixenética.[6] Varios inhibidores de histonas desacetilases estruturalmente diversos mostraron unha potente eficacia antitumoral con pouca toxicidade in vivo en modelos animais. Varios compostos están actualmente en fase inicial de desenvolvemento clínico como posibles tratamentos para cancros sólidos e hematolóxicos.

Richon et al[7] descubriron que os inhibidores de HDAC poden regular a función supresora de tumores de p53 dirixindo a p21 (WAF1)[8]. Houbo un progreso considerable sobre como os inhibidores de HDAC regulan a expresión xénica. A investigación continuada sobre o mecanismo xenético regulador dos inhibidores de HDAC promoverá rapidamente o deseño de novos fármacos e a identificación de biomarcadores[9].

HAMLET[editar | editar a fonte]

O HAMLET (de Human Alpha-lactalbumin Made LEthal to Tumor cells, «α-lactoalbúmina humana convertida en letal para as células tumorais») é un complexo entre a alfa-lactoalbúmina e o ácido oleico que se demostrou eficaz en experimentos de cultivos celulares para inducir apoptose en células tumorais, pero non en células sas. Demostrouse que Hamlet se une con alta afinidade a proteínas histonas individuais, que son específicas H2a, H2b, H3 e H4, así como unidades nucleosomales enteiras. Esta interacción bloquea irreversiblemente a transcrición e leva á activación de p53. Demostrouse que este proceso é similar á hiperacetilación das histonas e que os inhibidores da histona desacetilase potenciaban os efectos de HAMLET.[10]

Noutras doenzas[editar | editar a fonte]

Os inhibidores de histona desacetilases (HDIs) posúen unha longa historia como fármacos utilizados en psiquiatría e neuroloxía (por exemplo o ácido valproico) por presentaren unha acción estabilizadora e anti-epiléptica. Máis recentemente, os HDIs foron empregados como mitigadores no tratamento de enfermidades neurodexenerativas.[11][12] Ademais, un ensaio clínico está estudando o efecto do ácido valproico sobre as partículas víricas de VIH en persoas infectadas.[13] Os HDIs están propoñéndose actualmente como quimiosensores en quimioterapia citotóxica ou en radioterapia, ou ben asociados con inhibidores da metilación do ADN, baseados na sinerxia entre ambos os compostos observada en ensaios in vitro.[14]

Os HDIs tamén teñen efectos en proteínas non histonas que están relacionadas co proceso de acetilación. Os HDIs poden alterar o grao de acetilación destas proteínas e así incrementar ou reprimir a súa actividade. Nos catro exemplos mostrados anteriormente no caso das HDACs con actividades sobre proteínas non histonas, hai que salientar un HDI denominado tricostatina A (TSA), que pode bloquear a actividade de todas elas. As HDIs demostraron poder alterar a actividade de multitude de factores de transcrición, como ACTR, cMyb, E2F1, EKLF, FEN1, GATA, HNF-4, HSP90, Ku70, NFκB, PCNA, p53, proteína do retinoblastoma, Runx, SF1, Sp3, STAT, TFIIE, TCF e YY1.[15]

Givinostat (ITF2357) tamén está en investigación para o tratamento da policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET) e mielofibrose (MF).[16]

Tamén se están estudando os HDIs como protección do músculo cardíaco no infarto agudo de miocardio.[17]

Os inhibidores da histona desacetilase poden modular a latencia dalgúns virus (por exemplo herpesvirus), o que ten como resultado a súa reactivación.[18]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Hirokawa, Yumiko; Nheu, Thao; Grimm, Kirsten; Mautner, Victor; Maeda, Satoko; Yoshida, Minoru; Komiyama, Kanki; Kluwe, Lan; Maruta, Hiroshi (2006-03-01). "Sichuan pepper extracts block the PAK1/Cyclin D1 pathway and the growth of NF1-deficient cancer xenograft in mice". Cancer Biology & Therapy 5 (3): 305–309. ISSN 1538-4047. PMID 16418572. doi:10.4161/cbt.5.3.2404. 
  2. Thiagalingam S, Cheng KH, Lee HJ, Mineva N, Thiagalingam A,, Ponte JF (marzo 2003). "Histone deacetylase: unique actors in the histone epixene code configuration". Anais da Academia de Ciencias de Nova York; 2003NYASA.983...84T (en inglés) 983: 84–100. PMID 12724214. doi:10.1111/j.1749-6632.2003.tb05964.x. 
  3. Dokmanovic M, Clarke C, (outubro 2007). "Histone deacetylase inhibitors: overview and perspectives". Molecular Cancer Research 5: 981–9. PMID 17951399. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-0324. 
  4. Chueh AC, Tse JW, Tögel L, Mariadason JM (xullo de 2015). "Mechanisms of gene expression regulated by histone deacetylase inhibitors in cancer cells". Antioxidants and Redox Signaling (en inglés) 23: 66–84. PMC 4492771. PMID 24512308. doi:10.1089/ars.2014.5863. 
  5. Marks PA, Dokmanovic, M. (2005). "Expert opinion on investigational drugs." 14 (12): 1497–511. PMID 16307490. doi:10.1517/13543784.14.12.1497. 
  6. Monneret C (2007). "Histone deacetylase inhibitors for epigenetic therapy of cancer". Anticancer Drugs 18 (4): 363–70. PMID 17351388. doi:10.1097/CAD.0b013e328012a5db. 
  7. Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA. AUG 29 2000. "Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21(WAF1) expression and gene-associated histone acetylation." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97(18):10014-10019.
  8. el-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, Levy DB, Parsons R, Trent JM, Lin D, Mercer WE, Kinzler KW, Vogelstein B. NOV 19 1993. "WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression." Cell 75(4):817-25.
  9. Chueh, Anderly C.; Tse, Janson W.T.; Tögel, Lars; Mariadason,, John M. (2 de outubro de 2014). "Antioxidants & Redox Signaling" 23: 66–84. ISSN 1523-0864. PMC 4492771. PMID 24512308. doi:10.1089/ars.2014.5863. 
  10. Brest P, Gustafsson M, Mossberg AK, Gustafsson L, Duringer C, Hamiche A,, Svanborg C (Decembro de 2007). "Histone deacetylase inhibitors promote the tumoricidal effect of HAMLET". Cancer Res. (en inglés) 67: 11327–34. PMID 18056459. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-1153. 
  11. Hahnen E, Hauke J, Tränkle C, Eyüpoglu IY, Wirth B, Blümcke I (2008). "Histone deacetylase inhibitors: possible implications for neurodegenerative disorders". Expert Opin Investig Drugs 17 (2): 169–84. PMID 18230051. doi:10.1517/13543784.17.2.169. 
  12. "Scientists 'reverse' memory loss". BBC News. 29-04-2007. Consultado o 08-07-2007. 
  13. MD, David Margolis (2011-10-24). "10493 - MK-0518 Intensification and HDAC Inhibition in Depletion of Resting CD4+ T Cell HIV Infection". 
  14. Batty N (2009). "Histone deacetylase inhibitors as anti-neoplastic agents". Cancer Letters 280 (2): 190–200. PMID 19345475. 
  15. Drummond DC, Noble CO, Kirpotin DB, Guo Z, Scott GK, Benz CC (2005). "Clinical development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents". Annu Rev Pharmacol Toxicol 45: 495–528. PMID 15822187. doi:10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825. 
  16. "Ensaio clínico em Neoplasias Mieloproliferativas Crônicas: givinostat - Registro de Ensaios Clínicos - ICH GCP". ichgcp.net. Consultado o 2022-05-23. 
  17. Granger A, Abdullah I, Huebner F, Stout A, Wang T, Huebner T, Epstein JA,, Gruber PJ (outubro 2008). "A inhibición da histona desacetilasa reduce a lesión por isquemia-reperfusión do miocardio en ratos". FASEB 22: 3549–60. PMC 2537432. PMID 18606865. doi:10.1096/fj.08-108548. 
  18. Arbuckle, Jesse. "The molecular biology of human herpesvirus-6 latency and telomere integration". Microbes and infection 13 (8-9): 731–741. PMC 3130849. PMID 21458587. doi:10.1016/j.micinf.2011.03.006. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]