Quimioterapia

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Este artigo trata sobre a quimioterapia contra o cancro. Para a quimioterapia contra axentes infecciosos ver Quimioterapia antimicrobiana.
Aviso médico
Advertencia: A Wikipedia non dá consellos médicos.
Se cre que pode requirir tratamento, por favor, consúltello ao médico.
Muller que está a ser tratada con quimioterapia con docetaxel para un cancro de mama. Protexe mans e pés para aliviar a dor nas uñas.

A quimioterapia (ás veces abreviada como quimio) é un tipo de tratamento do cancro que utiliza substancias químicas, especialmente un ou máis fármacos aniticancro (axentes quimioterápicos) que se administran como parte dun réxime de tratamento estandarizado (réxime de quimioterapia). A quimioterapia pode administrarse con intención curativa, ou pode ter o obxectivo de prolongar a vida ou de reducir os síntomas (quimioterapia paliativa). Xunto coa terapia hormonal e a terapia dirixida a diana (targeted therapy), é unha das principais ramas da oncoloxía médica (farmacoterapia contra o cancro). Estas modalidades úsanse a miúdo en conxunción con outros tratamentos, como a radioterapia, cirurxía, ou terapia de hipertermia. Algúns fármacos quimioterápicos utilízanse tamén para tratar outras condicións, como a amiloidose primaria, espondilite anquilosante, esclerose múltiple, enfermidade de Crohn, psoríase, artrite psoriátrica, lupus eritematoso sistémico, artrite reumatoide e escleroderma.

Os axentes quimioterápicos tradicionais son citotóxicos, é dicir, actúan matando as células que se dividen rapidamente, que é unha das principais propiedades da maioría das células cancerosas. Isto significa que a quimioterapia tamén dana a outras células que se dividen rapidamente en circunstancias normais: células da medula ósea, do tracto dixestivo, e folículos pilosos. Isto ten como resultado os efectos laterais máis comúns da quimioterapia, que son: mielosupresión (diminución da produción de células sanguíneas, e, por tanto, tamén inmunosupresión), mucosite (inflamación da mucosa que tapiza o tracto dixestivo), e alopecia (caída do cabelo).

Algúns fármacos anticancro novos (por exemplo, varios anticorpos monoclonais) non son citotóxicos indiscriminadamente, senón que afectan só a proteínas diana que se expresan anormalmente en células cancerosas e que son esenciais para o seu crecemento. Estes tratamentos denomínanse xeralmente terapia dirixida a diana (diferente da quimioterapia clásica) e úsanse xeralmente xunto con axentes quimioterápicos tradicionais en réximes de tratamento antineoplásticos.

A quimioterapia pode utilizar un fármaco de cada vez (quimioterapia dun axente) ou varios fármacos á vez (quimioterapia de combinación ou poliquimioterapia). A combinación de quimioterapia e radioterapia denomínase quimiorradioterapia. A quimioterapia que usa fármacos que só adquiren actividade citotóxica coa exposición á luz chámase fotoquimioterapia ou terapia fotodinámica.

Outros usos do termo[editar | editar a fonte]

A palabra quimioterapia, sen máis cualificativos, utilízase hoxe maioritariamente para os tratamentos do cancro, e este é o sentido no que se tratará neste artigo, pero o significado do termo tanto historicamente coma actualmente é máis amplo. No seu sentido máis simple, quimioterapia é o tratamento dunha doenza mediante o uso de substancias químicas[1], especialmente para matar microorganismos. Utilízase o termo para referirse aos tratamentos con antibióticos e compostos antimicrobianos (quimioterapia antimicrobiana). Con este significado amplo tamén se usa o termo farmacoterapia. Neste sentido, o primeiro axente quimioterapéutico moderno foi a arsfenamina, un composto de arsénico descuberto en 1909 e usado para tratar a sífilis, despois substituído polas sulfamidas e a penicilina. Outros usos denominados tamén quimioterapia, son a utilización de axentes químicos para o tratamento de doenzas autoinmunes e a supresión do rexeitamento de transplantes (inmunosupresión).

Estratexias de tratamento[editar | editar a fonte]

Réximes de quimioterapia de combinación comúns[2]
Tipo de cancro Fármacos Acrónimo
Cancro de mama Ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo CMF
Doxorrubicina, ciclofosfamida AC
Enfermidade de Hodgkin Mustina, vincristina, procarbazina, prednisolona MOPP
Doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina ABVD
Linfoma non de Hodgkin Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona CHOP
Tumor de célula xerminal Bleomicina, etoposide, cisplatino BEP
Cancro de estómago Epirrubicina, cisplatino, 5-fluorouracilo ECF
Epirrubicina, cisplatino, capecitabina ECX
Cancro de vexiga Metotrexato, vincristina, doxorrubicina, cisplatino MVAC
Cancro de pulmón Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, CAV
Cancro colorrectal 5-fluorouracilo, ácido folínico, oxaliplatino FOLFOX

Hai varias estratexias de administración de fármacos quimioterapéuticos contra o cancro. A quimioterapia pode administrarse como un intento de curar ou pode tratar de prolongar a vida ou de paliar os síntomas.

  • A quimioterapia da modalidade combinada é o uso de fármacos xunto con outros trratamentos do cancro como a radioterapia, ciruruxía e/ou terapia de hipertermia.
  • A quimioterapia de indución é o tratamento de primeira liña do cancro cun fármaco quimioterapéutico. Este tipo de quimioterapia utilízase para intentar a curación.[3]
  • A quimioterapia de consolidación adminístrase despois da remisión para prolongar o tempo libre de enfermidade global e mellorar a supervivencia global. O fármaco que se administra é o mesmo que conseguiu a remisión.[3]
  • A quimioterapia de intensificación é idéntica á quimioterapia de consolidación pero utilízase un fármaco diferente ao da quimioterapia de indución.[3]
  • A quimioterapia de combinación implica tratar un paciente con diversos fármacos simultaneamente. Os fármacos difiren nos seus mecanismos e efectos colaterais. A maior vantaxe é minimizar as probabilidades de desenvolver resistencia a un axente. Ademais, os fármacos poden a miúdo utilizarse a baixas doses, o que reduce a toxicidade.[3][4]
  • A quimioterapia neoadxuvante adminístrase antes dun tratamento local como a cirurxía, e deséñase para facer encoller un tumor primario.[3] Adminístrase tamén en cancros con alto risco de enfermidade micrometastática.[5]
  • A quimioterapia adxuvante adminístrase despois dun tratamento local (radioterapia ou cirurxía). Tamén se pode utilizar cando hai pouca evidencia da presenza dun cancro, pero hai risco de reaparición.[3] Tamén é útil para matar calquera célula cancerosa que se espallara a outras partes do corpo. Estas micrometástases poden ser tratadas con quimioterapia adxuvante e poden reducir as taxas de recorrencia causadas por células diseminadas.[6]
  • A quimioterapia de mantemento é un tratamento repetido a baixa dose para prolongar a remisión.[3]
  • A quimioterapia paliativa ou de rescate adminístrase sen fins curativos, senón simplemente para diminuír a carga tumoral e incrementar a esperanza de vida. Con estes réximes, en xeral, espérase un mellor perfil de toxicidade.[3]

Todos os réximes de quimioterapia requiren que o paciente sexa quen de soportar o tratamento. A miúdo determínase mediante a escala KPS se un paciente pode recibir quimioterapia, ou se cómpre unha redución da dose. Como só unha fracción das células dun tumor morren con cada tratamento, deben administrarse repetidas doses para continuar reducindo o tamaño do tumor.[7] Os réximes de quimioterapia actuais aplican o tratamento co fármaco en ciclos, e a frecuencia e duración dos tratamentos está limitada pola toxicidade no paciente.[8]

Eficacia[editar | editar a fonte]

A eficacia da quimioterapia depende do tipo de cancro e do seu estadio. A efectividade global vai desde ter efectos curativos nalgúns cancros, como algunhas leucemias,[9][10] a ser ineficaz, como nalgúns tumores cerebrais,[11] e ser innecesario noutros, como na maioría dos cancros de pel non melanomas.[12]

Unha investigación publicada en 2004 atopou unha baixa eficiacia da contribución da quimioterapia citotóxica á supervivencia en 5 anos en certos tipos de cancros, pero son necesarios máis estudos.[13]

Dose[editar | editar a fonte]

Relación de resposta á dose da morte celular producida por fármacos quimioterapéuticos sobre células cancerosas e normais. A doses altas a porcentaxe de células cancerosas e normais que morren é moi similar. Por esta razón, as doses elíxense para que a actividade antitumoral exceda a morte de células normais.[2]

A dosificación da quimioterapia pode ser difícil de decidir. Se a dose é demasiado baixa, será ineficaz contra o tumor, mentres que se a dose é excesiva, a toxicidade (efectos adversos) será intolerable para o paciente.[2] O método estándar para determinar a dose da quimioterapia está baseado na área de superficie corporal calculada (ASC ou, en inglés, BSA, Body Surface Area). Esta área non se calcula xeralmente por unha medida directa da masa corporal, senón cunha fórmula matemática ou un nomograma, usando o peso e altura do paciente. Esta fórmula derivouse orixinalmente dun estudo de 1916 e intentaba traducir as doses medicinais que foran establecidas con animais de laboratorio a doses equivalentes para os humanos.[14] O estudo só incluía 9 suxeitos humanos.[15] Cando se introduciu a quimioterapia na década de 1950, adoptouse a fórmula da área de superfice corporal como o estándar oficial para a dosificación da quimioterapia a falta dunha mellor opción.[16][17]

Recentemente, a validez deste método para calcular doses uniformes foi cuestionada. A razón disto é que a fórmula só ten en conta o peso e altura do individuo. Pero a absorción e eliminación do fármaco están influídas por múltiples factores, como a idade, sexo, metabolismo, estado da enfermidade, funcionamento dos órganos, interaccións fármaco-fármaco, xenética, e obesidade, o cal ten un importante impacto na concentración real do fármaco no torrente sanguíneo do paciente.[16][18][19] Como resultado, hai unha gran variabilidade na concentración de fármacos quimioterapéuticos sistémicos entre pacientes nos que a dosificación se fixo baseándose na área de superficie corporal, e demostrouse que esta variabilidade pode ser unha diferenza de máis de 10 veces para moitos destes fármacos.[15][20] Noutras palabras, se dous pacientes reciben a mesma dose dun determinado fármaco baseándose na área de superfice corporal, a concentración desa droga no sangue dun paciente pode ser 10 veces maior ou 10 veces menor do que noutro paciente.[20] Isto foi demostrado nun estudo sobre 14 fármacos quimioterapéuticos comúns dosificados desa maneira, como se mostra máis adiante.[15]

Os resultados da xestión de dose do 5-FU dan unha resposta significativamente mellor e unhas taxas de supervivencia mellores que a dosificación por área de superficie corporal.[21]

Os resultados desta variabilidade farmacocinética entre pacientes é que moitos pacientes non reciben a dose correcta para acadar unha efectividade de tratamento óptima con efectos tóxicos laterais minimizados. Algúns pacientes reciben unha dose excesiva mentres que noutros a dose é demasiado baixa.[16][18][19][21][22][23][24] Por exemplo, nun ensaio clínico aleatorizado, os investigadores atoparon que un 85% dos pacientes con cancro colorrectal con metástases tratados con 5-fluorouracilo (5-FU) non estaban recibindo a dose terapéutica óptima cando se dosificaban baseándose nos estándares da área de superficie corporal; deles, o 68% estaba dosificado insuficientemente e o 17% estaba sobredosificado.[21]

Houbo unha controversia recente sobre o uso da área de superficie corporal para calcular as doses de quimioterapia para pacientes obesos.[25] Debido á maior área de superficie corporal destas persoas, os médicos a miúdo reducen a dose prescrita pola fórmula da área de superficie corporal para evitar unha posible sobredose.[25] En moitos casos isto pode ter como resultado un tratamento sub-óptimo.[25]

Varios estudos clínicos demostraron que cando a dose de quimioterapia se individualiza para alcanzar unha exposición ao fármaco sistémica óptima, os resultados do tratamento melloran e os efectos tóxicos redúcense.[21][23] No estudo clínico sobre o 5-FU citado antes, os pacientes con doses axustadas para alcanzar unha exposición da diana predeterminada obtiveron unha mellora do 84% na taxa de resposta ao tratamento e unha mellora de seis meses na supervivencia global en comparación cos que foron dosificados pola área de superficie corporal.[21]

A xestión de dose do 5-FU evita efectos laterais graves que sofren os que se dosifican pola área de superficie corporal.[21]
Response 1.jpg
A xestión de dose de 5-FU no réxime FOLFOX incrementa a resposta ao tratamento significativamente e mellora a supervivencia en 6 meses.[23]
A xestión de dose de 5-FU no réxime FOLFOX incrementa a resposta ao tratamento significativamente e mellora a supervivencia en 6 meses.[23]


No mesmo estudo, comparouse a incidencia das toxicidades de grao 3/4 asociadas ao 5-FU entre os pacientes con doses axustadas e os dosificados por área de superficie corporal.[21] A incidencia de graos debilitantes de diarrea reduciuse desde o 18% no grupo de pacientes dosificado por área de superficie corporal ao 4% no grupo con dose axustada e os graves efectos hematolóxicos foron eliminados.[21] Debido á redución da toxicidade, os pacientes con dose axustada puideron ser tratados durante períodos máis prolongados.[21] Os pacientes con dosificación por área de superficie corporal foron tratados durante un total de 680 meses mentres que os pacientes con dose axustada fórono durante un total de 791 meses.[21] Un importante factor para conseguir mellorar os resultados do tratamento é completar o curso do tratamento.

Resultados similares atopáronse nun estudo sobre pacientes de cancro colorrectal tratados co réxime FOLFOX.[23] A incidencia de diarreas graves reduciuse desde o 12% no grupo con dosificación por área de superficie corporal ao 1,7% no grupo con dose axustada, e a incidencia de mucosite grave reduciuse desde o 15% ao 0,8%.[23]

O estudo FOLFOX mencionado tamén demostrou unha mellora no resultado dos tratamentos.[23] A resposta positiva incrementouse desde o 46% nos pacientes dosificados por área superficial ao 70% no grupo de dose axustada. Os índices de "progresión media da supervivencia libre" (PFS) e "supervivencia global" (OS) melloraron ambos en seis meses no grupo con dose axustada.[23]

Unha estratexia que pode axudar aos médicos a individualizaren as doses de quimioterapia é medir os niveis de fármacos no plasma sanguíneo no tempo e axustar a dose de acordo cunha fórmula ou algoritmo para alcanzar unha exposición óptima. Cunha exposición da diana estabilizada para a efectividade do tratamento optimizada con toxicidades minimizadas, a dosificación pode personalizarse para conseguir exposicións á diana e óptimos resultados para cada paciente. Ditos algoritmos utilizáronse nos ensaios clínicos citados antes e deron lugar a uns resultados dos tratamentos significativamente optimizados.

Os oncólogos están xa individualizando as doses dalgúns fármacos para o cancro baseándose na exposición. A dosificación de carboplatino[26] e busulfán[27][28] depende dos resultados de probas sanguíneas para calcular a dose óptima para cada paciente. Tamén se dispón de probas sanguíneas sinxelas para a optimización de dose do metotrexato,[29] 5-FU, paclitaxel, e docetaxel.[30][31]

Tipos[editar | editar a fonte]

Dúas bases do ADN que están entrelazadas por unha mostaza nitroxenada. As diferentes mostazas nitroxenadas teñen distintos grupos químicos (R). As mostazas nitroxenadas xeralmente alquilan o nitróxeno N7 da guanina (tal como se mostra aquí) pero poden alquilar tamén outros átomos.[32]

Axentes alquilantes[editar | editar a fonte]

Os axentes alquilantes son o grupo máis antigo de quimioterápicos que seguen en uso hoxe. Derivaron orixinalmente do gas mostaza usado na Primeira Guerra Mundial, e hoxe hai en uso moitos tipos de axentes alquilantes.[2] Chámanse así pola súa capacidade de alquilar moitas moléculas, como proteínas, ARN e ADN. Esta capacidade de unirse covalentemente ao ADN por medio do seu grupo alquilo é a principal causa dos seus efectos anticancerosos.[33] O ADN está feito de dúas febras e as moléculas poden unirse dúas veces a unha das febras do ADN (enlaces cruzados intrafebra) ou pode unirse unha vez a cada febra (enlaces cruzados interfebra). Se a célula trata de replicar un ADN que ten enlaces cruzados durante a división celular, ou trata de reparalo, as febras do ADN poden romper. Isto leva a unha forma de morte celular programada chamada apoptose.[32][34] Os axentes alquilantes funcionan en calquera punto do cilco celular e por iso se denominan fármacos independentes do ciclo. Por esta razón o efecto sobre a célula é dependente da dose; a fracción de células que morren é directamente proporcional á dose do fármaco.[35]

Os subtipos de axentes alquilantes on as mostazas nitroxenadas, nitrosoureas, tetrazinas, aziridinas,[36] cisplatinos e derivados, e os axentes alquilantes non clásicos. Entre as mostazas nitroxenadas están a mecloretamina, ciclofosfamida, melfalán, clorambucil, ifosfamida e busulfán. Entre as nitrosoureas están a N-nitroso-N-metilurea (MNU), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) e semustina (MeCCNU), fotemustina e streptozotocina. Exemplos de tetrazinas son a dacarbazina, mitozolomida e temozolomida. As aziridinas inclúen a tiotepa, mitomicina e diaziquona (AZQ). O cisplatino e derivados inclúen o cisplatino, carboplatino e oxaliplatino.[33][34] Afectan ao funcionamento celular ao formaren enlaces covalentes cos grupos amino, carboxilo, sulfhidrilo, e fosfato en moléculas bioloxicamente importantes.[37] Os axentes alquilantes non clásicos son compostos como a procarbazina e a hexametilmelamina.[33][34]

Antimetabolitos[editar | editar a fonte]

A desoxicitidina (esquerda) e dous fármacos antimetabolito (no centro e á dereita) chamados Gemcitabina e Decitabina. Os fármacos son moi similares pero teñen sutís diferenzas nos seus grupos químicos.

Os antimetabolitos son un grupo de moléculas que impiden a síntese de ADN e ARN. Moitos deles teñen unha estrutura similar á das moléculas coas que se constrúe o ADN e ARN. Ditas moléculas son os nucleótidos, os cales constan dunha base nitroxenada (nucleobase), un azucre e un grupo fosfato. As nucleobases divídense en purinas (guanina e adenina) e pirimidinas (citosina, timina e uracilo). Os anitimetabolitos son semellantes a nucleobases ou nucleósidos (nucleótidos sen o grupo fosfato), pero teñen grupos químicos alterados.[38] Estes fármacos exercen os seus efectos ao bloquear encimas necesarios para a síntese de ADN ou son incorporados ao ADN ou ARN. Ao inhibiren os encimas implicados na síntese de ADN, impiden a mitose porque o ADN non pode duplicarse. Ademais, despois de que se produce unha incorporación incorrecta de moléculas no ADN, poden producirse danos no ADN e indúcese a morte celular programada (apoptose). A diferenza dos axentes alquilantes, os antimetabolitos son dependentes do ciclo celular. Isto significa que só funcionan durante unha parte específica do ciclo celular, neste caso a fase S (a fase de síntese do ADN). Por esa razón, a unha certa dose, o efecto faise plano e proporcionalmente non ocorren máis mortes celulares ao incrementarse a dose. Os subtipos de antimetabolitos son os análogos de desoxinucleósidos antifolatos, fluoropirimidinas, e tiopurinas.[33][38]

Entre os antifolatos están o metotrexato e o pemetrexed. O metotrexato inhibe a dihidrofolato redutase (DHFR), un encima que rexenera o tetrahidrofolato a partir do dihidrofolato. Cando o metotrexato inhibe o encima, os niveis celulares de coencimas folato diminúen. Estes son necesarios para a produción de timidilato e purina, que son ambos esenciais para a síntese de ADN e a división celular.[3][39] Pemetrexed é outro antimetabolito que afecta á produción de purinas e pirimidinas, e, por tanto, tamén inhibe a síntese de ADN. Inhibe principalmente o encima timidilato sintase, pero tamén ten efectos sobre a DHFR, a aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formiltransferase e a glicinamida ribonucleótido formiltransferase.[40] As fluoropirimidinas inclúen o fluorouracilo e a capecitabina. O fluorouracilo é un análogo de nucleobase que se metaboliza nas células para formar polo menos dous produtos activos, a 5-fluourouridina monofosfato (FUMP) e a 5-fluoro-2'-desoxiuridina 5'-fosfato (fdUMP). A FUMP é incorporada no ARN e a fdUMP inhibe o encima timidilato sintase; e ambas as cousas levan á morte celular.[39] A capecitabina é unha prodroga ou profármaco do 5-fluorouracilo que se degrada nas células para producir o fármaco activo.[41] Os análogos de desoxinucleósidos inclúen a citarabina, gemcitabina, decitabina, Vidaza, fludarabina, nelarabina, cladribina, clofarabina e pentostatina. Entre as tiopurinas están a tioguanina e a mercaptopurina.[33][38]

Axentes antimicrotúbulos[editar | editar a fonte]

Os alcaloides de Vinca impiden a ensamblaxe dos microtúbulos, mentres que os taxanos impiden a súa desensamblaxe. Ambos os mecanismos causan mitoses defectivas.

Os axentes anitimicrotúbulos son compostos derivados de plantas que bloquean a división celular ao impediren o funcionamento dos microtúbulos da célula. Os microtúbulos son unha importante estrutura celular composta por dúas proteínas, α-tubulina e β-tubulina. Son necesarios para a división celular entre outras funcións.[42] Os microtúbulos son estruturas dinámicas, o que significa que están permanentemente ensamblándose e desensamblándoe. Os alcaloides de Vinca e os taxanos son os dous principais grupos de axentes antimicrotúbulos, e, aínda que ambos poden causar disfunción dos microtúbulos, os seus mecanismos de acción son completamente opostos. Os alcaloides de Vinca impiden a formación dos microtúbulos, mentres que os taxanos impiden a desemsamblaxe dos microtúbulos. Ao faceren iso, impiden que as células cancerosas completen a mitose, polo que se detén o ciclo celular e indúcese a morte celular programada (apoptose).[33][43] Ademais, estes fármacos poden afectar ao crecemento dos vasos sanguíneos, un proceso esencial para que os tumores crezan e se metastasicen.[43]

Os alcaloides de Vinca derivan da planta endémica de Madagascar Catharanthus roseus (anteriormente chamada Vinca rosea). Únense a sitios específicos da tubulina, inhibindo a ensamblaxe da tubulina en microtúbulos. Os alcaloides de Vinca orixinais son compostos completamente naturais entre os que están a vincristina e a vinblastina. Despois do éxito obtido con estas drogas, producíronse outros alcaloides de Vinca semisintéticos: vinorelbina, vindesina, e vinflunina.[43] Estes fármacos son específicos do ciclo celular. Únense ás moléculas de tubulina na fase S e impiden a formación correcta dos microtúbulos necesaria para pasar á fase M.[35]

Os taxanos son fármacos naturais e semisintéticos. O primeiro deles foi o paclitaxel, que se extraía orixinalmente da árbore Taxus brevifolia (un tipo de teixo do noroeste de Norteamérica). Agora esta droga e outra deste tipo, o docetaxel, prodúcense semisinteticamente a partir dun composto que se encontra na codia do teixo común, o Taxus baccata. Estes fármacos promoven a estabilidade dos microtúbulos, de modo que impiden a súa desensamblaxe. O paclitaxel detén o ciclo celular na fronteira entre as fases G2-M, mentres que o docetaxel exerce o seu efecto durante a fase S. Os taxanos presentan certas dificultades na súa formulación como medicinas porque son pouco solubles en auga.[43]

A podofilotoxina é un lignano antineoplástico obtido principalmente das plantas Podophyllum peltatum, Podophyllum hexandrum e Podophyllum emodi. Ten unha actividade antimicrotúbulos, e o seu mecanismo é similar ao dos alcaloides de Vinca no feito de que se une á tubulina, inhibindo a formación de microtúbulos. A podofilotoxina utilízase para producir outros dous fármacos con diferentes mecanismos de acción, que son: etoposide e teniposide.[44][45]

Inhibidores da topoisomerase[editar | editar a fonte]

Inhibidores das topoisomerases I e II.

Os inhibidores da topoisomerase son fármacos que afectan a actividade de dous encimas topoisomerases: topoisomerase I e topoisomerase II. Cando se desenrola a dobre hélice do ADN, durante a replicación do ADN ou a transcrición, por exemplo, o ADN adxacente que non se abriu enrólase máis apertadamente (superenrolamento), como cando se abre a parte do medio dunha corda enroscada. Para aliviar o estrés causado por este efecto colaboran en parte as encimas topoisomerases. Estas producen roturas de dobre febra ou de febra sinxela no ADN, reducindo a tensión na febra de ADN. Isto permite que teña lugar o desenrolamento normal do ADN durante a replicación ou transcrición. A inhibición das topoisomerases I ou II interfire con estes dous procesos.[46][47]

Dous inhibidores da topoisomerase I chamados irinotecán e topotecán deriváronse semisinteticamente da camptotecina, que se obtén da árbore chinesa ornamental Camptotheca acuminata.[35] Os fármacos que se unen á topoisomerase II poden dividirse en dous grupos. Os velenos da topoisomerase II causan un incremento do nivel de encimas unidos ao ADN. Isto impide a replicación do ADN e a transcrición, causa roturas nas febras de ADN, e leva a unha morte celular programada (apoptose). Entre estes axentes están o etoposide, doxorrubicina, mitoxantrona e teniposide. O segundo grupo son os inhibidores catalíticos, que son fármacos que bloquean a actividade da topoisomerase II, e así impiden a síntese de ADN e a tradución porque o ADN non pode enrolarse debidamente. Neste grupo están a novobiocina, merbarona, e aclarrubicina, que tamén teñen outros mecansimos de acción significativos.[48]

Antibióticos citotóxicos[editar | editar a fonte]

Os antibióticos citotóxicos son un variado grupo de fármacos que teñen varios mecanismos de acción mediante os cales interrompen a división celular. Neste grupo están as antraciclinas e outros fármacos como a actinomicina, bleomicina, plicamicina, e mitomicina. A doxorrubicina e a daunorrubicina foron as dúas primeiras antraciclinas coñecidas, que se obtiveron de cepas da bacteria Streptomyces peucetius. Derivados destes compostos son a epirrubicina e a idarrubicina. Outros fármacos usados clinicamente do grupo das antraciclinas son a pirarrubicina, aclarrubicina, e mitoxantrona. Os mecanismos das antraciclinas inclúen a intercalación do ADN (as moléculas insírense entre as dúas febras do ADN), xeración de radicais libres moi reactivos que danas moléculas intracelulares e a inhibición das topoisomerases.[49] A actinomicina é unha molécula complexa que se intercala no ADN e impide a síntese de ARN.[50] A bleomicina, un glicopéptido illado de Streptomyces verticillus, tamén se intercala no ADN, pero produce radicais libres que danan o ADN. Isto ocorre cando a bleomicina se une a un ión metálico, sofre redución química e reacciona co oxíxeno.[51][52] A mitomicina é un antibiótico citotóxico con capacidade de alquilar o ADN.[53]

Administración do fármaco[editar | editar a fonte]

Frasco de ciclofosfamida para a súa administración por goteo por vía intravenosa.

A maioría da quimioterapia adminístrase por vía intravenosa, aínda que varios axentes poden administrarse por vía oral (por exemplo, melfalán, busulfán, capecitabina).

Hai moitos métodos intravenosos para a administración de fármacos, como distintos tipos de catéteres e mesmo portos implantables. Estes aparellos teñen diferentes aplicacións en canto á duración do tratamento de quimioterapia, método de administración e tipos de axentes quimioterápicos.[54]

Dependendo do paciente, do cancro, do estado do cancro, do tipo de quimioterapia, e da dose, a terapia intravenosa pode administrarse en pacientes internados no hospital ou non internados. Para a administración de quimioterapia intravenosa prolongada, frecuente ou continua, hai varios sistemas que poden implantarse cirurxicamente na vasculatura para manter un acceso continuo.[55] Os sistemas usados comunmente son a liña Hickman, o Port-a-Cath, e a liña PICC (catéter central inserido perifericamente). Teñen un baixo risco de infección, son moito menos proclives a xerar flebite ou extravasación, e evitan a necesidade de facer repetidas insercións de cánulas periféricas.

A perfusión de membros illados (usado a miúdo no melanoma),[56] ou a infusión localizada da quimioterapia no fígado[57] ou nos pulmóns utilizouse para tratar algúns tumores. O principal propósito destas estratexias é administrar unha dose moi alta de quimioterapia nos sitios do tumor sen causar un dano sistémico abrumador.[58] Estas estratexias poden axudar a controlar as metástases solitarias ou limitadas, pero son por definición non sistémicas, e, por tanto, non serven para tratar metástases distribuídas ou micrometastases.

As quimioterapias tópicas, como o de 5-fluorouracilo, utilízanse para tratar algúns casos de cancro de pel non melanoma.[59]

Se o cancro afecta ao sistema nervioso central, ou implica enfermidade menínxea, pode administrarse quimioterapia intratecal.[2]

Efectos adversos[editar | editar a fonte]

As ténicas quimioterapéuticas presentan unha gama de efectos secundarios que dependen do tipo de medicación usada. Os medicamentos máis comúns afectan principalmente ás células do corpo que se dividen rapidamente, como as células sanguíneas, e as que tapizan o interior da boca, estómago e intestinos. As toxicidades relacionadas coa quimioterapia poden presentarse de forma aguda despois da administración, en cuestión de horas ou días, ou cronicamente, desde semanas a anos.[60]

Inmunosupresión e mielosupresión[editar | editar a fonte]

Virtualmente todos os réximes de quimioterapia poden causar unha depresión do sistema inmunitario, xeralmente porque paralizan a actividade da medula ósea e orixinan unha diminución de glóbulos brancos, vermellos e plaquetas no sangue. Cando se produce anemia e trombocitopenia, estas poden mellorar cunha transfusión de sangue. A neutropenia (unha diminución do reconto de granulocitos neutrófilos por debaixo do 0,5 x 109/litro) pode melorar con factores estimulantes das colonias de granulocitos (G-CSF) sintéticos, como por exemplo filgrastim ou lenograstim.

En casos moi graves de mielosupresión, que ocorren nalgúns réximes, case todas as células nais da medula ósea (a partir das que se producen as células sanguíneas brancas e vermellas) son destruídas, o que significa que serán necesarios transplantes de medula ósea aloxénicos ou autólogos. (Nos transplantes autólogos de medula ósea, éxtráense células dun paciente antes do tratamento, faise que se multipliquen e despois son reinxectadas; nos transplantes aloxénicos, a fonte é un doante.) Porén, algúns pacientes poden seguir tendo doenzsas debido a esta interferencia coa medula ósea.

Malia que se lle recomenda aos pacientes que laven as mans, eviten as persoas doentes, e tomen outras medidas para reducir as infeccións, aproximadamente o 85% das infeccións que adquiren débense a microorganismos que aparecen de forma natural no propio tracto gastrointestinal dos pacientes (incluíndo a cavidade oral) e na pel.[61] Poden manifestarse como infeccións sistémicas, como sepses, ou como brotes localizados, como os do Herpes simplex, herpes zóster, ou outros herpesvirus.[62] Ás veces, os tratamentos de quimioterapia deben pospoñerse porque o sistema inmunitario está a un nivel baixo crítico.

En Xapón, o goberno aprobou o uso dalgúns fungos medicinais como Trametes versicolor, para contrarrestar a depresión do sistema inmunitario en pacientes sometidos a quimioterapia.[63]

Tiflite[editar | editar a fonte]

Debido á supresión do sistema inmunitario, a tiflite (unha infección intestinal) é unha "complicación gastroientestinal da quimioterapia que pode ser mortal" [64] A tiflite é unha infección intestinal que se pode manifestar con síntomas como náuseas, vómitos, diarrea, e abdome distendido, febre, escalafríos, ou dor abdominal e sensibilidade.

A tiflite é unha urxencia médica. Ten un prognóstico moi desfavorable e a miúdo é mortal a non ser que sexa detectada rapidamente e tratada agresivamente.[65] O tratamento exitoso depende do diagnóstico temperán cando hai moitos síntomas sospeitosos e o uso de escaneos de tomografía computerizada, un tratamento inoperativo en certos casos complicados, e ás veces pode decidirse unha hemicolectomía para impedir a recorrencia.[65]

Trastornos gastrointestinais[editar | editar a fonte]

Efectos secundarios comúns da medicación quimioterapéutica son a náusea, vómito, anorexia, diarrea, cambras abdominais, e estrinximento, que matan as células que se dividen rapidamente.[66] A malnutrición e a deshidratación poden producirse cando o paciente non come ou bebe dabondo, ou vomita frecuentemente, debido aos danos gastrointestinais. Isto pode causar unha rápida perda de peso, ou ocasionalmente un aumento de peso, se o paciente come de máis nun esforzo por calmar as náuseas ou ardores de estómago. O aumento de peso pode tamén ser causado por algunhas medicacións con esteroides. Estes efectos secundarios poden con frecuencia reducirse ou eliminarse con fármacos antieméticos. Xeralmente recoméndanse medidas como comer con frecuencia pequenas cantidades de alimentos e beber líquidos claros ou infusións de xenxibre. En xeral, este é un efecto temporal, e desaparece xeralmente nunha semana unha vez rematado o tratamento. Porén, é conveniente ter moita precaución, xa que a diarrea e o inchamento son tamén síntomas da tiflite, que pode ser mortal e requite un tratamento urxente.

Anemia[editar | editar a fonte]

A anemia en pacientes de cancro pode ser un resultado combinado causado pola quimioterapia mielosupresora, e outras causas relacionadas co cancro como as hemorraxias, destrución de células sanguíneas (hemólise), doenzas hereditarias, disfuncións renais, deficiencias nutricionais e anemia asociada a enfermidades crónicas. Entre os tratamentos para mitigar a anemia están o uso de hormonas para impulsar a produción de sangue (eritropoetina), suplementos de ferro, e transfusións de sangue.[67][68][69] A terapia mielosupresora pode causar unha propensión a sangrar facilmente, que leve a unha anemia. Os medicamentos que matan as células que se dividen rapidamente ou células sanguíneas poden reducir o número de plaquetas no sangue, o cal pode ter como resultado hematomas e hemorraxias. Uns recontos extremadamente baixos de plaquetas poden ser mellorados temporalmente por medio de transfusións de plaquetas e estanse a desenvolver novos fármacos que incrementan os recontos de plaquetas durante a quimioterapia.[70][71] Ás veces, os tratamentos de quimioterapia teñen que adiarse para permitir que se recuperen os recontos plaquetarios.

Fatiga[editar | editar a fonte]

A fatiga pode ser consecuencia do cancro ou do seu tratamento, e pode durar meses ou anos despois do tratamento. Unha causa fisiolóxica desta fatiga é a anemia, que pode ser causada pola quimioterapia, cirurxía, radioterapia, enfermidades metastáticas ou primarias e depleción nutricional.[72][73] O exercicio anaeróbico é beneficioso para reducir a fatiga en persoas con tumores sólidos.[74]

Náuseas e vómitos[editar | editar a fonte]

As náuseas e os vómitos son dous dos efectos secundarios máis temidos do tratamento do cancro polos pacientes e as súas familias. En 1983, Coates et al. atoparon que os pacientes que recibían quimioterapia poñían as náuseas e vómitos como o primeiro e segundo efecto secundario máis grave, respectivamente. Ata o 20% dos pacientes que daquela recibían axentes fortemente emetoxénicos pospoñían ou mesmo rexeitaban seguir tratamentos que eran potencialmente curativos.[75] As náuseas e vómitos inducidos pola quimioterapia son comúns en moitos tratamentos e algunhas formas de cancro. Desde a década de 1990, apareceron varios tipos novos de antieméticos, que se converteron nun estándar case universal para os réximes de quimioterapia, e axudaron a xestionar satisfactoriamente estes síntomas nunha gran proporción de pacientes. A medicación efectiva destes síntomas desagradables e ás veces incapacitantes ten como resultado un incremento na calidade de vida dos pacientes e ciclos de tratamento máis eficientes, debido a un menor número de paradas no tratamento debido á mellor tolerancia polo paciente, e debido tamén a que este ten unha mellor saúde global.

Perda de pelo[editar | editar a fonte]

A quimioterapia pode causar caída dos cabelos (alopecia) ao matar as células que se dividen rapidamente; outros medicamentos poden causar un adelgazamento dos cabelos. Xeralmente son efctos temporais: os cabelos xeralmente empezar a volver a crecer en poucas semanas despois do último tratamento, e poden ás veces cambiar de cor, textura, grosor e tipo. Ás veces o cabelo ten unha tendencia a rizarse cando volve a medrar, orixinando "rizos de quimio". As caídas de cabelo graves ocorren as máis das veces cando se usan fármacos como a doxorrubicina, daunorrubicina, paclitaxel, docetaxel, ciclofosfamida, ifosfamida e etoposide. O adelgazamento permanente do cabelo pode ser o resultado dalgúns réximes de quimioterapia estándar.

A caída dos cabelos producida pola quimioterapia ocorre por un mecanismo non androxénico, e pode manifestarse como unha alopecia total (totalis), efluvio telóxeno ou menos a miúdo como unha alopecia en determinadas áreas ou "calvas" (alopecia areata).[76] Está xeralmente asociada co tratamento sistémico debido á alta taxa mitótica dos folículos pilosos, e é máis reversible que a perda de cabelo androxénica,[77][78] aínda que tamén se poden dar casos permanentes.[79] A quimioterapia induce a caída dos cabelos nas mulleres máis a miúdo que en homes.[80]

O arrefriamento do coiro cabeludo ofrece un medio de previr a caída do pelo tanto temporal coma permanente; porén, sinaláronse algúns posibles perigos no uso deste método (ver gorra hipotérmica).[81][82]

Neoplasma secundario[editar | editar a fonte]

Pode desenvolverse unha neoplasia secundaria despois dunha quimioterapia exitosa ou tratamento de radioterapia. A neoplasia secundaria máis común é a leucemia aguda secundaria mieloide, que se desenvolve principalmente despois do tratamento con axentes alquilantes ou inhibidores da topoisomerase.[83] Os superviventes dun cancro que tiveron na súa infancia teñen 13 veces máis posibilidade de ter despois un neoplasma secundario durante os 30 anos posteriores ao tratamento que a poboación xeral.[84] Pero non todo este incremento pode atribuírse á quimioterapia.

Infertilidade[editar | editar a fonte]

Algúns tipos de quimioterapia son gonadotóxicos e poden causar infertilidade.[85] Entre as quimioterapias cun alto gro de risco a este respecto están o uso de procarbazina e outros fármacos alquilantes como a ciclofosfamida, ifosfamida, busulfán, melfalán, clorambucil, e clormetino.[85] Entre os fármacos cun risco medio están a doxorrubicina e os análogos do platino como o cisplatino e o carboplatino.[85] As terapias con baixo risco de gonadotoxicidade son o uso de derivados de plantas como a vincristina e a vinblastina, antibióticos como a bleomicina e a dactinomicina, e antimetabolitos como o metotrexato, a mercaptopurina, e o 5-fluorouracilo.[85]

A infertilidade feminina por causa da quimioterapia parece ser secundaria dunha insuficiencia ovárica prematura por perda de folículos primordias no ovario.[86] Esta perda non é necesariamente un efecto directo dos axentes quimioterapéuticos, pero podería deberse a unha taxa incrementada da iniciación do crecemento de folículos para repoñer os folículos en desenvolvemento danados.[86]

Os pacientes poden elixir entre varios métodos de preservación da fertilidade antes de someterse á quimioterapia, como a criopreservación de seme, de tecidos ováricos, ovocitos, ou embrións.[87] Dado que a metade dos pacientes de cancro son vellos, estes efectos adversos son só relevantes para unha minoría dos pacientes. Un estudo en Francia realizado entre 1999 e 2011 chegou á conclusión que a conxelación de embrións antes da administración de axentes gonadotóxicos a mulleres causaba un atraso no tratamento no 34% dos casos, e producíase un nacemento dun fillo vivo no 27% das mulleres sobreviventes que querían quedar preñadas, cun tempo de seguimento do estudo de entre 1 e 13 anos.[88]

Entre os axentes potencialmente protectores ou atenuantes están os análogos de GnRH (hormona liberadora da gonadotropina), que en varios estudos se comprobou que teñen un efecto protector in vivo en humanos, pero algúns estudos non mostraron dito efecto. A esfingosina-1-fosfato (S1P) mostrou un efecto similar, pero o seu mecanismo de inhibición da vía apoptótica da esfingomielina pode tamén interferir coa acción apoptótica dos fármacos quimioterápicos.[89]

Na quimioterapia aplicada como un réxime acondicionante en transplantes de células nais hematopoéticas, un estudo de pacientes acondicionados só con ciclofosfamida para a anemia aplástica grave obtivo o resultado de que se producía a recuperación do ovario en todas as mulleres menores de 26 anos no momento do transplante, pero só en 5 das 16 mulleres maiores de 26 anos.[90]

Teratoxenicidade[editar | editar a fonte]

A quimioterapia é potencialmente teratoxénica durante o embarazo, especialmente durante o primeiro trimestre, ata o punto que ás veces se formula a posibilidade de considerar o aborto en mulleres xestantes sometidas a quimioterapia.[91] A exposición no segundo e terceiro trimestres xeralmente non incrementa o risco teratoxénico e os efectos adversos sobre o desenvolvemento cognitivo, pero pode incrementar o risco de diversas complicacións no embarazo e mielosupresión fetal.[91]

Nos homes que foron sometidos a quimioterapia ou radioterapia, estas parecen non incrementar os defectos xenéticos ou as malformacións conxénitas dos seus fillos concibidos durante a terapia.[91] O uso de tecnoloxías de reprodución asistida e técnicas de micromanipulación poderían incrementar este risco.[91] En mulleres que foron sometidas a quimioterapia, non se incrementan os abortos espontáneos e as malformacións conxénitas en poteriores concepcións.[91] Porén, cando se practican a fertilización in vitro e a criopreservación de embrións durante ou pouco despois do tratamento, hai posibles riscos xenéticos para os ovocitos en crecemento, e, por tanto, recoméndase un exame dos meniños.[91]

Neuropatía periférica[editar | editar a fonte]

Entre o 30 e o 40 % dos pacientes sometidos a quimioterapia experimentan neuropatía periférica inducida por quimioterapia, unha condición resistente e progresiva a miúdo irreversible, que causa dor, formigo, membros durmidos e sensibilidade ao frío, que empeza en mans e pés e progresa ás veces aos brazos e pernas.[92] Entre os fármacos quimioterápicos asociados con neuropatía periférica están a talidomida, epotilonas, alcaloides de Vinca, taxanos, inhibidores do proteasoma, e os fármacos baseados no platino.[92][93][94] Se aparece ou non a neuropatía periférica inducida por quimioterapia, e o grao desta, dependen do fármaco utilizado, a duración do seu uso, a cantidade total consumida e de se o paciente tiña xa unha neuropatía periférica. Aínda que os síntomas son principalmente sensoriais, nalgúns casos afecta aos nervios motores e ao sistema nervioso autónomo.[95] A miúdo esta neuropatía aparece despois da primeira dose de quimioterapia e aumenta a súa gravidade se o tratamento continúa, pero esta progresión normalmente estabilízase ao completar o tratamento. Os fármacos baseados no platino son a excepción; con eles a sensación pode continuar empeorando varios meses despois de rematar o tratamento.[96] Algunhas neuropatías periféricas inducidas pola quimioterapia parecen ser irreversibles.[96] A dor pode xeralmente tratarse con fármacos ou outros tratamentos pero o adormecemento dos membros xeralmente é resistente ao tratamento.[97]

Trastornos cognitivos[editar | editar a fonte]

Algúns pacientes padecen fatiga ou problemas neurocognitivos non específicos, como incapacidade de concentrarse; isto denomínase ás veces trastorno cognitivo posquimioterapia.[98]

Síndorme de lise de tumores[editar | editar a fonte]

Especialmente en casos de tumores grandes e cancros con altos recontos de glóbulos brancos, como linfomas, teratomas, e algunhas leucemias, algúns pacientes desenvolven síndrome de lise de tumores. A rotura rápida de células cancerosas causa a liberación de compostos químicos do interior das células. Despois diso, aparecen altos niveis de ácido úrico, potasio e fosfato no sangue. Os altos niveis de fosfato inducen un hipoparatiroidismo secundario, que dá lugar a baixos niveis de calcio no sangue. Isto causa danos nos riles e os altos niveis de potasio poden orixinar arritmia cardíaca. Aínda que é posible a profilaxe e esta se inicia en pacientes con tumores grandes, este é un efecto secundario perigoso que pode causar a morte se non se trata.[99]

Danos orgánicos[editar | editar a fonte]

A cardiotoxicidade (danos ao corazón) é especialmente común co uso de antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, e doxorrubicina liposómica). A causa disto é moi probablemente a produción de radicais libres na célula e os conseguintes danos no ADN. Outros axentes quimioterapéuticos que poden causar cardiotoxicidade, pero cunha incidencia máis baixa, son a ciclofosfamida, docetaxel e clofarabina.[100]

A hepatotoxicidade (danos no fígado) poden causala moitos fármacos citotóxicos. A susceptibilidade dun individuo a sufrir danos no fígado pode ser alterada por outros factores como o propio cancro, hepatite viral, inmunosupresión e deficiencia nutricional. Os danos hepáticos poden consistir en danos nas células hepáticas, síndrome sinusoidal hepática (obstrución das veas do fígado), colestase (na que a bile non flúe desde o fígado ao intestino) e fibrose hepática.[101][102]

A nefrotoxicidade (danos nos riles) pode causala a síndrome de lise de tumores e tamén se pode deber a efectos directos da eliminación de fármacos nos riles. Os diferentes fármacos afectan distintas partes dos riles e a toxicidade pode ser asintomática (só se detecta en análises de sangue e urina) ou pode causar insuficiencia renal aguda.[103][104]

A ototoxicidade (danos no oído interno) é un efecto secundario común dos fármacos baseados no platino que pode producir síntomas como mareos e vertixe.[105][106]

Outros efectos secundarios[editar | editar a fonte]

Efectos secundarios menos comúns son eritemas na pel, pel seca, danos nas uñas, boca seca (xerostomia), retención de auga, e impotencia sexual. Algúns medicamentos poden desencadear reaccións alérxicas ou pseudoalérxicas.

Axentes quimioterapéuticos específicos están asociados con toxicidades específicas de órgano, como enfermidades cardiovasculares (por exemplo, a doxorrubicina), enfermidade pulmonar intersticial (por exemplo, a bleomicina) e ocasionalmente neoplasmas secundarios (por exemplo, a terapia MOPP para a enfermidade de Hodgkin).

Limitacións[editar | editar a fonte]

A quimioterapia non sempre funciona, e mesmo cando é útil, pode non destruír completamente o cancro, especialmente en cancros avanzados. Os pacientes frecuentemente non comprenden as súas limitacións. Nun estudo de pacientes que foran diagnosticados como incurables, con cancro en estado 4, máis de dous terzos dos pacientes con cancro de pulmón e máis de catro quintos dos que tiñan cancro colorrectal aínda pensaban que a quimioterapia probablemetne curaría o seu cancro.[107]

Algunhas barreiras do noso organismo dificultan a acción da quimioterapia. A barreira hematoencefálica supón un difícil obstáculo que hai que superar para que os axentes quimioterapéuticos cheguen ao cerebro. Isto débese a que o cerebro ten un extenso sistema situado para protexelo de compostos químicos nocivos. Os transportadores de fármacos poden bombear os fármacos fóra do cerebro e das células dos vasos sanguíneos cerebrais cara ao líquido cefalorraquídeo e a circulación sanguínea. Estes transportadores bombean cara afora a maioría dos fármacos quimioterapéuticos, o cal reduce a súa eficacia no tratamento de tumores cerebrais. Só os axentes alquilantes pequenos lipofílicos como a lomustina ou a temozolomida poden cruzar a barreira hematoencefálica.[108][109][110]

Outra dificultade é que os vasos sanguíneos que forman parte dun tumor son moi diferentes dos que aparecen en tecidos normais. Un tumor crece, e as células tumorais que están lonxe dos vasos sanguíneos quedan nun ambiente baixo en oxíxeno (hipóxicos). Para contrarrestar isto envían sinais para que crezan novos vasos sanguíneos. A vasculatura de nova formación do tumor non está ben formada e non leva unha cantidade suficiente de rego sanguíneo a todas as áreas do tumor. Isto supón problemas para facer chegar os fármacos ao tumor, xa que moitos fármacos deben chegar ao tumor por vía sanguínea.[111]

Resistencia[editar | editar a fonte]

A resistencia do tumor aos fármacos é unha importante causa do fracaso do tratamento con quimioterapia. Hai varias causas posibles de resistencia ao cancro, unha das cales é a presenza de pequenas proteínas que funcionan como bombas na superficie das células cancerosas que activamente fan saír a quimioterapia fóra da célula. As células cancerosas producen grandes cantidades destas bombas, coñecidas como p-glicoproteínas, coas que se protexen dos quimioterápicos. Están en marcha investigacións sobre estas p-glicoproteínas e outras bombas de efluxo que afectan á quimioterapia. Tamén se investiga sobre medicamentos que inhiban o funcionamento das p-glicoproteínas, pero debido ás toxicidades e interaccións con fármacos anticancro o seu desenvolvemento está sendo difícil.[112][113] Outro mecanismo de resistencia é a amplificación xénica, un proceso no cal as células cancerosas producen múltiples copias dun xene. Isto supera o efecto que poidan ter os fármacos que reducen a expresión de xenes implicados na replicación. Ao haber máis copias do xene, o fármaco non pode impedir de todo a expresión de dito xene e, por tanto, a célula pode recuperar a súa capacidade proliferativa. As células cancerosas poden tamén causar defectos nas vías celulares da apoptose (morte celular programada). Como moitos fármacos quimioterápicos matan as células cancerosas desta maneira, unha apoptose deficiente permite que estas células sobrevivan, facéndoas resistentes. Moitos fármacos quimioterápicos tamén causan danos no ADN, os cales poden repararse pola acción de encimas da célula que se encargan da reparación do ADN. A regulación á alza destes xenes pode superar os efectos dos danos sufridos no ADN e impedir a indución da apoptose. As mutacións que se poden producir en xenes que producen proteínas que son dianas dos fármacos, como a tubulina, impiden que o fármaco se una á proteína, o que orixina unha resistencia a este tipo de fármacos.[114]

Citotóxicos e terapias dirixidas a diana[editar | editar a fonte]

As terapias dirixidas a diana (targeted therapies) son un tipo relativamente novo de fármacos para o cancro que poden superar moitos dos problemas que ten o uso de citotóxicos. Divídense en dous grupos: pequenas moléculas e anticorpos. A toxicidade masiva observada co uso de citotóxicos débese á falta de especificidade celular do fármaco. Matan calquera célula que se divida rapidamente, tanto normal coma tumoral. As terapias dirixidas a diana están deseñadas para afectar a proteínas celulares ou procesos que son utilizados polas células cancerosas. Isto permite aplicar unha alta dose de fármacos aos tecidos cancerosos e unha dose relativamente baixa a outros tecidos. Como se poden utilizar diferentes proteínas para distintos tipos de cancro, os fármacos usados nesta terapia actúan sobre tipos específicos de cancro, ou mesmo en pacientes específicos segundo as características deste. Aínda que os efectos adversos son normalmente menos graves que os dos quimioterápicos citotóxicos, tamén poden darse efectos que poden chegar a ser mortais. Inicialmente, as terapeuticas dirixidas a diana supoñíase que eran selectivas só para unha proteína. Agora está claro que hai a miúdo unha gama de dianas proteicas ás que se pode unir o fármaco. Un exemplo de diana para este tipo de terapia é a proteína producida polo cromosoma Filadelfia, que é unha lesión xenética que se dá comunmente na leucemia mielomonocítica crónica. Esta proteína de fusión ten unha actividade encimática que pode ser inhibida polo imatinib, unha pequena molécula farmacolóxica.[115][116][117][118]

Mecanismo de acción[editar | editar a fonte]

As catro fases do ciclo celular. G1 (fase de crecemento inicial). S (fase de síntese do ADN). G2 (segunda fase de crecemento en preparación da división celular). M (mitose, na que a célula se divide e produce células fillas que continúan o ciclo celular.

O cancro consiste no crecemento incontrolado de células unido ao seu comportamento maligno: invasión e metástases (entre outras características).[119] É causada pola interacción entre a susceptibilidade xenética e factores ambientais.[120][121] Estes factores fan que se acumulen mutacións xenéticas en oncoxenes (xenes que controlan a velocidade de crecemento das células) e xenes supresores de tumores (xenes que axudan a impedir o cancro), que lle dan ás células cancerosas o seu carácter maligno, como o crecemento incontrolado.[122]

Nun sentido amplo, a maioría dos fármas quimioterápicos funcionan impedindo a mitose, afectando de forma efectiva ás células que se dividen rapidamente. Como estes fármacos causan danos ás células, denomínanse citotóxicos. Impiden a mitose por varios mecanismos como danar o ADN e inhibir a maquinaria celular implicada na división celular.[35][123] Unha teoría que explica por que estes fármacos matan as células cancerosas é que inducen unha forma programada de morte celular chamada apoptose.[124]

Como a quimioterapia afecta á división celular, os tumores con alto índice proliferativo (como os de leucemia mielóxena aguda e os linfomas agresivos, como a enfermidade de Hodgkin) son máis sensibles á quimioterapia, xa que hai unha maior proporción das células diana que están realizando a división celular en todo momento. Os tumores malignos con taxas de crecemento menores, como outros linfomas, tenden a responder á quimioterapia moito máis modestamente.[2] Os tumores heteroxénicos poden tamén presentar variadas sensibilidades aos axentes quimioterápicos, dependendo das poboacións subclonais que haxa dentro do tumor.

Outros usos[editar | editar a fonte]

Algúns fármacos quimioterápicos utilízanse noutras doenzas distintas das cancerosas, como os trastornos autoinmunes,[125] e a discrasia de célula do plasma non cancerosa. Nalgúns casos utilízanse a doses baixas, o que significa que os seus efectos secundarios van ser minimizados.[125] O metotrexato utilízase no tratamento da artrite reumatoide,[126] psoríase,[127] espondilite anquilosante[128] e esclerose múltiple.[129][130] A resposta antiinflamatoria que se observa na artrite reumatoide crese que se debe ao incremento da adenosina, que causa inmunosupresión; os efectos sobre as vías do encima ciclooxixenase-2 inmunorregulatoria; redución de citocinas proinflamatorias; e propiedades antiproliferativas.[126] Aínda que o metotrexato se utiliza para tratar tanto a esclerose múltiple coma a espondilite anquilosante, a súa eficacia nestas doenzas aínda non é segura.[128][129][130] A ciclofosfamida utilízase ás veces para tratar a nefropatía lúpica, un síntoma común do lupus eritematoso sistémico.[131] A dexametasona xunto co bortezomib ou o melfalán utilízase comunmente como tratamento para a amiloidose de cadea lixeira amiloide (AL amyloidosis). Recentemente, o bortezomid en combinación con ciclofosfamida e dexametasona tamén mostrou ser prometedor como tratamento para a amiloidose de cadea lixeira amiloide. Outros fármacos usados para tratar o mieloma, como a lenalidomida tamén parecen prometedores no tratamento deste tipo de amiloidose.[132]

Os fármacos quimioterápicos tamén se usan en réximes acondicionantes antes dun transplante de medula ósea (transplante de células nais hematopoéticas). Os réximes de acondicionamento utilízanse para suprimir o sistema inmunitario do receptor para permitir que o transplante se enxerte ben. A ciclofosfamida é un fármaco citotóxico común que se usa desta maneira, con frecuencia conxuntamente con irradación corporal total. Os fármacos quimioterapéuticos poden utilizarse a altas doses para eliminar permanentemente as células da medula ósea do receptor (acondicionamento mieloablativo) ou a doses baixas que evitan a perda permanente da medula ósea (acondicionamento de intensidade reducida e non mieloablativo).[133]

Precaucións laborais[editar | editar a fonte]

Os traballadores sanitarios expostos a axentes anineoplásticos toman precaucións para que a súa exposición sexa a mínima. Os farmacéuticos que preparan estes fármacos ou as enfermeiras que os preparan ou administran son dous dos grupos laborais con maior potencial de exposición a estes axentes. Ademais, os médicos e o persoal de quirófano poden tamén estar expostos por medio do tratamento de pacientes. O persoal dun hospital, como o persoal de recepción e transporte, traballadores de asistencia ao paciente, traballadores da lavandaría, e os que manexan o lixo, teñen tamén unha exposición potencial a estes fármacos durante o seu traballo. O incremento do uso de axentes antineoplásticos en oncoloxía veterinaria tamén pon aos traballadores dese campo en risco de exposición.[134][135] As rutas de entrada no corpo dos traballadores son a absorción pola pel, inhalación, e inxestión por vía man-boca.[135] Os efectos da exposición a longo prazo inclúen anormalidades cromosómicas e infertilidade.[136]

Comparación entre os axentes dispoñibles[editar | editar a fonte]

Historia[editar | editar a fonte]

Sidney Farber considérase o pai da moderna quimioterapia.

O termo quimioterapia foi acuñado por Paul Ehrlich a inicios da década de 1900 e tiña un significado amplo equivalente ao uso de compostos con propiedades antibióticas para loitar contra infeccións (quimioterapia antibacteriana).[339] Ehrlich non era optimista sobre que estes compostos fosen efectivos para o tratamento do cancro.[339][340]

O primeiro uso de fármacos para tratar o cancro fíxose a inicios do século XX, aínda que en principio non era ese o seu propósito. O gas mostaza utilizouse como un axente de guerra química durante a Primeira Guerra Mundial e descubriuse que era un potente suppresor da hematopoese (produción de sangue).[341] Durante a Segunda Guerra Mundial estudouse mías a fondo unha familia similar de compostos chamados mostazas nitroxenadas na Escola de Medicina de Yale.[342] Considerouse que un axente que danaba as células sanguíneas brancas en rápido crecemento podería ter un efecto similar sobre o cancro.[342] Por tanto, en decembro de 1942, administrouse por vía venosa a varios pacientes con linfomas avanzados (cancros do sistema linfático e gandlios linfáticos) o fármaco, en lugar de facelos respirar o gas irritante.[342] Esta mellora, aínda que temporal, foi notable.[343] Ao mesmo tempo, durante unha operación militar na Segunda Guerra Mundial, despois dun bombardeo alemán sobre o porto italiano de Bari, varios centos de persoas foron expostas accidentalmente ao gas mostaza, que fora transportado ata alí polas forzas Aliadas para prepararse para realizar unha posible represalia en caso de que os alemáns usasen armas químicas. Observouse despois que os sobreviventes tiñan uns recontos de glóbulos brancos moi baixos.[344] Despois de acabada a Segunda Guerra Mundial e de que os informes fosen desclasificados, as experiencias converxeron e levaron aos investigadores a buscar outras substancias que poderían ter efectos similares contra o cancro. O primeiro fármaco quimioterápico que se desenvolveu a partir desta liña de investigación foi a mustina. Desde entón, desenvolvéronse moitos outros fármacos para tratar o cancro, e o desenvolvemento de fármacos converteuse nunha industria que move miles de millóns de euros, aínda que os principios e as limitacións da quimioterapia descubertos polos primeiros investigadores continúan aplicándose.[345]

Vendas[editar | editar a fonte]

Lista dos 10 fármacos anticanceríxenos máis vendidos no conxunto do mundo en 2013:[346]

No. Vendas mundiais en 2013
(en miles de millóns de $)
INN Nomes comerciais Compañías Indicacións
1 7,78 Rituximab Rituxan/MabThera Roche, Pharmstandard Linfoma non de non-Hodgkin, CLL
2 6,75 Bevacizumab Avastin Roche Cancros colorrectal, pulmonar, de ovario e de cerebro
3 6,56 Trastuzumab Herceptin Roche Cancro de mama, esófago e estómago
4 4,69 Imatinib Gleevec Novartis Leucemia, cancro gastrointestinal
5 1,09 Lenalidomide Revlimid Celgene, Pharmstandard Mieloma múltiple, linfoma de célula do manto
6 2,7 Pemetrexed Alimta Eli Lilly Cancro de pulmón
7 2,6 Bortezomib Velcade Johnson & Johnson, Takeda, Pharmstandard Mieloma múltiple
8 1,87 Cetuximab Erbitux Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb Cancros de pescozo e cabeza e de colon
9 1,73 Leuprorelin Lupron, Eligard AbbVie e Takeda; Sanofi e Astellas Pharma Cancro de ovario e próstata
10 1,7 Abiraterone Zytiga Johnson & Johnson Cancro de próstata

Investigación[editar | editar a fonte]

Terapias dirixidas a diana[editar | editar a fonte]

Investígase en vehículos para a entrega do fármaco especialmente dirixidos a unha diana, que tratan de incrementar os niveis de efectividade da quimioterapia sobre céulas tumorais á vez que redcuen os niveis de efectividade sobre outras células. Isto debería ter como resultado un aumento da morte das células do tumor e unha toxicidade reducida.[347]

Conxugados fármaco-anticorpo[editar | editar a fonte]

Os conxugados fármaco-anticorpo están formados por un anticorpo, un fármaco e un enlazador ou linker situado entre eles. O anticorpo será dirixido contra unha diana como pode ser unha proteína expresada preferencialmente polas células tumorais (coñecida como antíxeno de tumor) ou expresada en células que o tumor pode utilizar, como as células endoteliais dos vasos sanguíneos. Únense ao antíxeno do tumor e entran na célula, e despois o enlazador (linker) libera o fármaco na célula. Estes vehículos para a entrega do fármaco especialmente dirixidos a diana varían en canto á súa estabilidade, selectividade, e elección de diana, mais, en esencia, todos tratan de incrementar a dose efectiva máxima que se pode enviar ás células tumorais.[348] A redución da toxicidade sistémica que se consegue así significa que poden utilizarse en pacientes que están enfermos de máis gravidade, e que poden transportar axentes que serían moi tóxicos pola forma de administración tradicional.

O primeiro fármaco deste tipo que foi aprobado foi o gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), da compañía Wyeth (hoxe Pfizer). O fármaco foi aprobado para o tratamento de leucemia mieloide aguda, pero agora foi retirado do mercado porque non conseguía chegar a dianas eficaces, o que se demostrou en ensaios clínicos.[349][350] Outros dous fármacos, trastuzumab emtansine e brentuximab vedotin, están ambos en ensaios clínicos en fase final, e o segundo deles recibiu unha "aprobación acelerada" para o tratamento do linfoma de Hodgkin refractario e o linfoma de células grandes anaplástico sistémico.[348]

Nanopartículas[editar | editar a fonte]

As nanopartículas son partículas de tamaños de 1-1000 nanómetros (nm) que poden promover a selectividade tumoral e axudan á entrega de fármacos de baixa solubilidade. As nanopartículas poden ser dirixidas á diana pasivamente ou activamente. A forma pasiva aproveita as difeenzas entre os vasos sanguíneos tumorais e os vasos sanguíneos normais. Os vasos sanguíneos en tumores son permeables porque teñen separacións entre as células de 200-2000 nm, polas que as nanopartículas poden escapar do vaso e chegar ao tumor. A procura activa da diana faise utilizando moléculas biolóxicas (anticorpos, proteínas, ADN e ligandos de receptores) que transportan preferencialmente as nanopartículas ás células tumorais. Hai moitos tipos de sistemas de entrega de nanopartículas, como o sílice mesoporo, polímeros, liposomas e partículas magnéticas. As nanopartículas feitas de material magnético poden tamén utilizarse para concentrar axentes nos sitios do tumor usando un campo magnético aplicado externamente.[347] Convertéronse nun útil vehículo para axentes pouco solubles como o paclitaxel.[351]

Electroquimioterapia[editar | editar a fonte]

A electroquimioterapia é o tratamento combinado no cal a inxección dun fármaco quimioterápico vai seguida da aplicación de pulsos eléctricos de alta voltaxe localmente sobre o tumor. O tratamento permite que o fármaco quimioterápico, que doutro modo non podería ou dificilmente podería atravesar a membrana das células (como ocorre coa bleomicina e o cisplatino), poida entrar nas células cancerosas. Por tanto, conséguese unha maior efectividade no tratamento antitumoral.

A electroquimioterapia foi utilizada con éxito para o tratamento de tumores cutáneos e subcutáneos independentemente da súa orixe histolóxica.[352][353][354][355][356][357] En todos os informes do uso clínico da electroquimioterapia o método considérase seguro, simple e moi efectivo. Segundo o proxecto ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy), os procedementos estándar de operación (SOP) para a electroquimioterapia foron preparados baseándose na experiencia dos principais centros do cancro Europeos sobre electroquimioterapia.[354][358] Recentemente, desenvolvéronse novas modalidades de electroquimioterapia para o tratamento de tumores internos usando procedementos cirúrxicos, rutas endoscópicas ou percutáneas para ter acceso á área de tratamento.[359][360]

Terapia de hipertermia[editar | editar a fonte]

A terapia de hipertermia é o tratamento por calor para o cancro que pode ser unha poderosa ferramenta cando se usa en combinación coa quimioterapia (termoquimioterapia) ou radiación para o control de varios cancros. Pode aplicarse calor localmente no sitio do tumor, que fará dilatarse aos vasos sanguíneos do tumor, o que permite que entre máis medicación quimioterapéutica no tumor. Ademais, a bicapa lipídica da membrana plasmática da célula tumoral faise máis porosa, o que tamén facilita a entrada de máis fármaco.

A hipertermia tamén axuda a impedir ou reverter a "quimiorresistencia". A resistencia á quimioterapia ás veces desenvólvese ao longo do tempo a medida que o tumor se adapta e pode vencer a toxicidade da quimiomedicación. "Vencer a quimiorresistencia foi extensamente estudado no pasado, especialmente usando células resistentes a CDDP. En canto ao beneficio potencial de que as células resistentes ao fármaco poidan ser recrutadas para unha terapia efectiva combinando a quimioterapia con hipertermia, é importante mostrar que a quimiorresistencia contra varios fármacos aniticancro (por exemplo, a mitomicina C, antraciclinas, BCNU, melfalán) incluíndo a CDDP podería ser revertida polo menos parcialmente pola adición de calor.[361]

Outros animais[editar | editar a fonte]

A quimioterapia utilízase en veterinaria de modo similar a como se usa na medicina humana.[362]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. chemotherapy en Dorland's Medical Dictionary
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 Corrie PG, Pippa G. (2008). "Cytotoxic chemotherapy: clinical aspects". Medicine 36 (1): 24–28. doi:10.1016/j.mpmed.2007.10.012. 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 Airley, pp. 55-59
  4. Wood, pp. 17-18
  5. Perry, p. 42
  6. Epstein RJ (Aug 2005). "Maintenance therapy to suppress micrometastasis: the new challenge for adjuvant cancer treatment". Clinical Cancer Research 11 (15): 5337–41. PMID 16061845. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-0437. 
  7. Skeel RT (2003). Handbook of Cancer Chemotherapy (paperback) (6th ed.). Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 0-7817-3629-3. 
  8. Chabner B, Longo DL (2005). Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice (4th ed.). Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins. ISBN 0-7817-5628-6. 
  9. Nastoupil LJ, Rose AC, Flowers CR (May 2012). "Diffuse large B-cell lymphoma: current treatment approaches". Oncology 26 (5): 488–95. PMID 22730604. 
  10. Freedman A (Oct 2012). "Follicular lymphoma: 2012 update on diagnosis and management". American Journal of Hematology 87 (10): 988–95. PMID 23001911. doi:10.1002/ajh.23313. 
  11. Rampling R, James A, Papanastassiou V (Jun 2004). "The present and future management of malignant brain tumours: surgery, radiotherapy, chemotherapy". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 75 Suppl 2 (Suppl 2): ii24–30. PMC 1765659. PMID 15146036. doi:10.1136/jnnp.2004.040535. 
  12. Madan V, Lear JT, Szeimies RM (Feb 2010). "Non-melanoma skin cancer". Lancet 375 (9715): 673–85. PMID 20171403. doi:10.1016/S0140-6736(09)61196-X. 
  13. Morgan, G; Ward, R; Barton, M (Decembro 2004). "The contribution of cytotoxic chemotherapy to 5-year survival in adult malignancies.". Clinical oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)) 16 (8): 549–60. PMID 15630849. doi:10.1016/j.clon.2004.06.007.  en Europe PubMed Central en Clinical Oncology
  14. Du Bois D; Du Bois EF. "A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. 1916." 5 (5). Archives Internal Medicine: 303–11. 
  15. 15,0 15,1 15,2 Felici A.; J. Verweij; A. Sparreboom (2002). "Dosing strategies for anticancer drugs: the good, the bad and body-surface area" 38 (13). Eur J Cancer: 1677–84. 
  16. 16,0 16,1 16,2 Kaestner SA, Sewell GJ (Feb 2007). "Chemotherapy dosing part I: scientific basis for current practice and use of body surface area". Clinical Oncology 19 (1): 23–37. PMID 17305252. doi:10.1016/j.clon.2006.10.010. 
  17. Donald Pinkel (August 1958). "The Use of Body Surface Area as a Criterion of Drug Dosage in Cancer Chemotherapy" 18 (7). Cancer Res: 853–6. 
  18. 18,0 18,1 Gurney H (Apr 2002). "How to calculate the dose of chemotherapy". British Journal of Cancer 86 (8): 1297–302. PMC 2375356. PMID 11953888. doi:10.1038/sj.bjc.6600139. 
  19. 19,0 19,1 Beumer JH, Chu E, Salamone SJ (Nov 2012). "Body-surface area-based chemotherapy dosing: appropriate in the 21st century?". Journal of Clinical Oncology 30 (31): 3896–7. PMID 22965963. doi:10.1200/JCO.2012.44.2863. 
  20. 20,0 20,1 Baker SD; Verweij J; Rowinsky EK; Donehower RC; Schellens JH; Grochow LB; Sparreboom A (2002). "Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, 1991–2001" 94 (24). J Natl Cancer Inst: 1883–8. 
  21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 21,9 Gamelin EC; Delva R; Jacob J; Merrouche Y; Raoul JL; Pezet D; Dorval E; Piot G; Morel A; Boisdron-Celle M (2008). "Individual fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage: Results of a multicenter randomized trial of patients with metastatic colorectal cancer" 26 (13). J Clin Oncol: 2099–2105. 
  22. Saam J; Critchfield GC; Hamilton SA; Roa BB; Wenstrup RJ; Kaldate RR (2011). "Body Surface Area-based Dosing of 5-Fluorouracil Results in Extensive Interindividual Variability in 5-Fluorouracil Exposure in Colorectal Cancer Patients on FOLFOX Regimens" 10 (3). Clin Colorectal Cancer: 203–206. 
  23. 23,0 23,1 23,2 23,3 23,4 23,5 23,6 Capitain O; Asevoaia A; Boisdron-Celle M; Poirier AL; Morel A; Gamelin E (2012). "Individual Fluorouracil Dose Adjustment in FOLFOX Based on Pharmacokinetic Follow-Up Compared With Conventional Body-Area-Surface Dosing: A Phase II, Proof-of-Concept Study" 11 (4). Clin Colorectal Cancer: 263–267. 
  24. Kaldate RR; Haregewoin A; Grier CE; Hamilton SA; McLeod HL. "Modeling the 5-fluorouracil area under the curve versus dose relationship to develop a pharmacokinetic dosing algorithm for colorectal cancer patients receiving FOLFOX6" 17 (3). Oncologist, 2012: 296–302. 
  25. 25,0 25,1 25,2 Hunter RJ, Navo MA, Thaker PH, Bodurka DC, Wolf JK, Smith JA (Feb 2009). "Dosing chemotherapy in obese patients: actual versus assigned body surface area (BSA)". Cancer Treatment Reviews (Cancer Treat Rev) 35 (1): 69–78. PMID 18922643. doi:10.1016/j.ctrv.2008.07.005. 
  26. Macbeth, p. 4
  27. Buffery, PJ; Allen, KM; Chin, PKL; Moore, GA; Barclay, ML; Begg, EJ (2014). "Thirteen Years’ Experience of Pharmacokinetic Monitoring and Dosing of Busulfan: Can the Strategy Be Improved?" 36 (1). Ther Drug Monit: 86–92. 
  28. Bartelink IH; Bredius RG; Belitser SV; Suttorp MM; Bierings M; Knibbe CA; Egeler M; Lankester AC; Egberts AC; Zwaveling J; Boelens JJ. "Association Between Busulfan Exposure and Outcome in Children Receiving Intravenous Busulfan Before Hematopoietic Stem Cell Transplantation" 36 (1). Ther Drug Monit: 93–99. 
  29. "ARK™ Methotrexate Assay". Ark Diagnostics. 
  30. "Customizing Chemotherapy for Better Cancer Care". My Care Diagnostics. 
  31. "A Brief History of BSA Dosing". My Care Diagnostics. 
  32. 32,0 32,1 Siddik ZH (2005). Mechanisms of Action of Cancer Chemotherapeutic Agents: DNA-Interactive Alkylating Agents and Antitumour Platinum-Based Drugs. John Wiley & Sons, Ltd. doi:10.1002/0470025077.chap84b. 
  33. 33,0 33,1 33,2 33,3 33,4 33,5 Lind M.J., M.J. (2008). "Principles of cytotoxic chemotherapy". Medicine 36 (1): 19–23. doi:10.1016/j.mpmed.2007.10.003. 
  34. 34,0 34,1 34,2 Damia G, D'Incalci M (Sep 1998). "Mechanisms of resistance to alkylating agents". Cytotechnology 27 (1-3): 165–73. PMC 3449574. PMID 19002790. doi:10.1023/A:1008060720608. 
  35. 35,0 35,1 35,2 35,3 Malhotra V, Perry MC (2003). "Classical chemotherapy: mechanisms, toxicities and the therapeutic window". Cancer Biology & Therapy 2 (4 Suppl 1): S2–4. PMID 14508075. 
  36. Giorgi-Renault, S., Renault J., Baron M., Gebel-Servolles, P., Delic, J., Cros S., Paoletti C., Heterocyclic quinones XIII. Dimerization in the series of 5,8-quinazolinediones: Synthesis and anti tumor effects of bis(4-amino-5,8-quinazolinediones), Chem. Pharm. Bull., 36 (10), 3933-3947 (1988).
  37. Takimoto CH, Calvo E."Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
  38. 38,0 38,1 38,2 Parker WB (Jul 2009). "Enzymology of purine and pyrimidine antimetabolites used in the treatment of cancer". Chemical Reviews 109 (7): 2880–93. PMC 2827868. PMID 19476376. doi:10.1021/cr900028p. 
  39. 39,0 39,1 Wood, p. 11
  40. Adjei AA (Jun 2004). "Pemetrexed (ALIMTA), a novel multitargeted antineoplastic agent". Clinical Cancer Research 10 (12 Pt 2): 4276s–4280s. PMID 15217974. doi:10.1158/1078-0432.CCR-040010. 
  41. Wagstaff AJ, Ibbotson T, Goa KL (2003). "Capecitabine: a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the management of advanced breast cancer". Drugs 63 (2): 217–36. PMID 12515569. doi:10.2165/00003495-200363020-00009. 
  42. Rowinsky EK, Donehower RC (Oct 1991). "The clinical pharmacology and use of antimicrotubule agents in cancer chemotherapeutics". Pharmacology & Therapeutics 52 (1): 35–84. PMID 1687171. doi:10.1016/0163-7258(91)90086-2. 
  43. 43,0 43,1 43,2 43,3 Yue QX, Liu X, Guo DA (Aug 2010). "Microtubule-binding natural products for cancer therapy". Planta Medica 76 (11): 1037–43. PMID 20577942. doi:10.1055/s-0030-1250073. 
  44. Damayanthi Y, Lown JW (Jun 1998). "Podophyllotoxins: current status and recent developments". Current Medicinal Chemistry 5 (3): 205–52. PMID 9562603. 
  45. Liu YQ, Yang L, Tian X, Cong; Zhang, Wei; Qian, Zhengnan; Hua, Zhong; Zhao, Qibo; Sui, Yu; Su, Wenhui; Zhang, Ming; Liu, Zhuhong; Liu, Guodong; Wu, Guangheng (2007). "Podophyllotoxin: current perspectives". Curr Bioactive Compounds 3 (1): 37–66. doi:10.1016/j.jallcom.2006.06.070. 
  46. Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. (2000). Molecular Cell Biology. 4th edition. The Role of Topoisomerases in DNA Replication. New York: W. H. Freeman. 
  47. Goodsell DS (2002). "The molecular perspective: DNA topoisomerases". Stem Cells 20 (5): 470–1. PMID 12351817. doi:10.1634/stemcells.20-5-470. 
  48. Nitiss JL (May 2009). "Targeting DNA topoisomerase II in cancer chemotherapy". Nature Reviews. Cancer 9 (5): 338–50. PMC 2748742. PMID 19377506. doi:10.1038/nrc2607. 
  49. Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L (Jun 2004). "Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity". Pharmacological Reviews 56 (2): 185–229. PMID 15169927. doi:10.1124/pr.56.2.6. 
  50. Sobell HM (Aug 1985). "Actinomycin and DNA transcription". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (16): 5328–31. Bibcode:1985PNAS...82.5328S. PMC 390561. PMID 2410919. doi:10.1073/pnas.82.16.5328. 
  51. Dorr RT (Apr 1992). "Bleomycin pharmacology: mechanism of action and resistance, and clinical pharmacokinetics". Seminars in Oncology 19 (2 Suppl 5): 3–8. PMID 1384141. 
  52. Airley, p. 87
  53. Verweij J, Pinedo HM (Oct 1990). "Mitomycin C: mechanism of action, usefulness and limitations". Anti-Cancer Drugs 1 (1): 5–13. PMID 2131038. doi:10.1097/00001813-199010000-00002. 
  54. Wood, Miriam; David Brighton (2005). The Royal Marsden Hospital handbook of cancer chemotherapy: a guide for the multidisciplinary team. St. Louis, Mo: Elsevier Churchill Livingstone. pp. 93–94. ISBN 0-443-07101-2. 
  55. Wood, pp. 113-118
  56. Moreno-Ramirez D, de la Cruz-Merino L, Ferrandiz L, Villegas-Portero R, Nieto-Garcia A (2010). "Isolated limb perfusion for malignant melanoma: systematic review on effectiveness and safety". The Oncologist 15 (4): 416–27. PMC 3227960. PMID 20348274. doi:10.1634/theoncologist.2009-0325. 
  57. Verhoef C, de Wilt JH, ten Hagen TL, Eggermont AM (Oct 2008). "Isolated hepatic perfusion for the treatment of liver tumors: sunset or sunrise?". Surgical Oncology Clinics of North America 17 (4): 877–94, xi. PMID 18722924. doi:10.1016/j.soc.2008.04.007. 
  58. Hendriks JM, Van Schil PE (1998). "Isolated lung perfusion for the treatment of pulmonary metastases". Surgical Oncology 7 (1-2): 59–63. PMID 10421507. doi:10.1016/S0960-7404(98)00028-0. 
  59. Chitwood K, Etzkorn J, Cohen G (Sep 2013). "Topical and intralesional treatment of nonmelanoma skin cancer: efficacy and cost comparisons". Dermatologic Surgery 39 (9): 1306–16. PMID 23915332. doi:10.1111/dsu.12300. 
  60. Airley, p. 265
  61. Huang, p. 130
  62. Elad S, Zadik Y, Hewson I, Hovan A, Correa ME, Logan R, Elting LS, Spijkervet FK, Brennan MT (Aug 2010). "A systematic review of viral infections associated with oral involvement in cancer patients: a spotlight on Herpesviridea". Supportive Care in Cancer 18 (8): 993–1006. PMID 20544224. doi:10.1007/s00520-010-0900-3. 
  63. "Coriolus Versicolor". Cancer.org. 2008-06-10. Consultado o 7 August 2012. 
  64. ..."life-threatening gastrointestinal complication of chemotherapy." Davila ML (Jan 2006). "Neutropenic enterocolitis". Current Opinion in Gastroenterology 22 (1): 44–7. PMID 16319675. 
  65. 65,0 65,1 Keidan RD, Fanning J, Gatenby RA, Weese JL (Mar 1989). "Recurrent typhlitis. A disease resulting from aggressive chemotherapy". Diseases of the Colon and Rectum 32 (3): 206–9. PMID 2920627. doi:10.1007/BF02554529. 
  66. Gibson RJ, Keefe DM (Sep 2006). "Cancer chemotherapy-induced diarrhoea and constipation: mechanisms of damage and prevention strategies". Supportive Care in Cancer 14 (9): 890–900. PMID 16604351. doi:10.1007/s00520-006-0040-y. 
  67. Groopman JE, Itri LM (Oct 1999). "Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment". Journal of the National Cancer Institute 91 (19): 1616–34. PMID 10511589. doi:10.1093/jnci/91.19.1616. 
  68. Henry DH (Jul 2006). "The role of intravenous iron in cancer-related anemia". Oncology 20 (8 Suppl 6): 21–4. PMID 16925107. 
  69. Rodgers GM, Becker PS, Bennett CL, Cella D, Chanan-Khan A, Chesney C, Cleeland C, Coccia PF, Djulbegovic B, Garst JL, Gilreath JA, Kraut EH, Lin WC, Matulonis U, Millenson M, Reinke D, Rosenthal J, Sabbatini P, Schwartz RN, Stein RS, Vij R (Jul 2008). "Cancer- and chemotherapy-induced anemia". Journal of the National Comprehensive Cancer Network 6 (6): 536–64. PMID 18597709. 
  70. Vadhan-Raj S (Jan 2009). "Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: current status of thrombopoietic agents". Seminars in Hematology 46 (1 Suppl 2): S26–32. PMID 19245931. doi:10.1053/j.seminhematol.2008.12.007. 
  71. Sekhon SS, Roy V (May 2006). "Thrombocytopenia in adults: A practical approach to evaluation and management". Southern Medical Journal 99 (5): 491–8; quiz 499–500, 533. PMID 16711312. doi:10.1097/01.smj.0000209275.75045.d4. 
  72. Berger AM, Abernethy AP, Atkinson A, Barsevick AM, Breitbart WS, Cella D, Cimprich B, Cleeland C, Eisenberger MA, Escalante CP, Jacobsen PB, Kaldor P, Ligibel JA, Murphy BA, O'Connor T, Pirl WF, Rodler E, Rugo HS, Thomas J, Wagner LI (Aug 2010). "Cancer-related fatigue". Journal of the National Comprehensive Cancer Network 8 (8): 904–31. PMID 20870636. 
  73. Franklin DJ, Packel L (Mar 2006). "Cancer-related fatigue". Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 87 (3 Suppl 1): S91–3; quiz S94–5. PMID 16500197. doi:10.1016/j.apmr.2005.12.015. 
  74. Cramp F, Byron-Daniel J (2012). Cramp, Fiona, ed. "Exercise for the management of cancer-related fatigue in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD006145. PMID 23152233. doi:10.1002/14651858.CD006145.pub3. 
  75. Gill, Paula; Grothey, Axel; Loprinzi, Charles (2006). "Nausea and Vomiting in the Cancer Patient". Oncology: 1482–1496. ISBN 978-0-387-24291-0. doi:10.1007/0-387-31056-8_83. Consultado o 2 September 2011. Nausea and vomiting are two of the most feared cancer treatment-related side effects for cancer patients and their families. 
  76. Chadha V, Shenoi SD (2003). "Hair loss in cancer chemotherapeutic patients". Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology 69 (2): 131–132. PMID 17642856. 
  77. Lemieux J (Oct 2012). "Reducing chemotherapy-induced alopecia with scalp cooling". Clinical Advances in Hematology & Oncology 10 (10): 681–682. PMID 23187775. 
  78. Shapiro J, Price VH (Apr 1998). "Hair regrowth. Therapeutic agents". Dermatologic Clinics 16 (2): 341–356. PMID 9589208. doi:10.1016/S0733-8635(05)70017-6. 
  79. Al-Mohanna H, Al-Khenaizan S (2010). "Permanent alopecia following cranial irradiation in a child". Journal of Cutaneous Medicine and Surgery 14 (3): 141–143. PMID 20487675. 
  80. Can G, Demir M, Erol O, Aydiner A (Jun 2013). "A comparison of men and women's experiences of chemotherapy-induced alopecia". European Journal of Oncology Nursing 17 (3): 255–60. PMID 22901547. doi:10.1016/j.ejon.2012.06.003. 
  81. Trüeb RM (Mar 2009). "Chemotherapy-induced alopecia". Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 28 (1): 11–4. PMID 19341937. doi:10.1016/j.sder.2008.12.001. 
  82. Chon SY, Champion RW, Geddes ER, Rashid RM (Jul 2012). "Chemotherapy-induced alopecia". Journal of the American Academy of Dermatology 67 (1): e37–47. PMID 22178150. doi:10.1016/j.jaad.2011.02.026. 
  83. U. Rüther, C. Nunnensiek, H.-J. Schmoll,Secondary Neoplasias following Chemotherapy, Radiotherapy, and Immunosuppression, Contributions to Oncology (Beiträge zur Onkologie); Vol 55, 2000, ISBN 3-8055-7116-X
  84. Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, Zacher M, Onciu M, Behm FG, Razzouk BI, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Sandlund JT, Rivera GK, Evans WE, Relling MV, Pui CH (Mar 2007). "Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia". Jama 297 (11): 1207–1215. PMID 17374815. doi:10.1001/jama.297.11.1207. 
  85. 85,0 85,1 85,2 85,3 Brydøy M, Fosså SD, Dahl O, Bjøro T (2007). "Gonadal dysfunction and fertility problems in cancer survivors". Acta Oncologica 46 (4): 480–9. PMID 17497315. doi:10.1080/02841860601166958. 
  86. 86,0 86,1 Morgan S, Anderson RA, Gourley C, Wallace WH, Spears N (2012). "How do chemotherapeutic agents damage the ovary?". Human Reproduction Update 18 (5): 525–35. PMID 22647504. doi:10.1093/humupd/dms022. 
  87. Gurgan T, Salman C, Demirol A (Oct 2008). "Pregnancy and assisted reproduction techniques in men and women after cancer treatment". Placenta. 29 Suppl B: 152–9. PMID 18790328. doi:10.1016/j.placenta.2008.07.007. 
  88. Courbiere B, Decanter C, Bringer-Deutsch S, Rives N, Mirallié S, Pech JC, De Ziegler D, Carré-Pigeon F, May-Panloup P, Sifer C, Amice V, Schweitzer T, Porcu-Buisson G, Poirot C (Sep 2013). "Emergency IVF for embryo freezing to preserve female fertility: a French multicentre cohort study". Human Reproduction 28 (9): 2381–8. PMID 23832792. doi:10.1093/humrep/det268. 
  89. Roness H, Kalich-Philosoph L, Meirow D (2014). "Prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: possible roles for hormonal and non-hormonal attenuating agents". Human Reproduction Update 20 (5): 759–774. PMID 24833728. doi:10.1093/humupd/dmu019. 
  90. Tichelli A, Rovó A (Aug 2013). "Fertility issues following hematopoietic stem cell transplantation". Expert Review of Hematology 6 (4): 375–388. PMID 23991924. doi:10.1586/17474086.2013.816507. 
    Á súa vez citado en: Sanders JE, Hawley J, Levy W, Gooley T, Buckner CD, Deeg HJ, Doney K, Storb R, Sullivan K, Witherspoon R, Appelbaum FR (Apr 1996). "Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation". Blood 87 (7): 3045–3052. PMID 8639928. 
  91. 91,0 91,1 91,2 91,3 91,4 91,5 Arnon J, Meirow D, Lewis-Roness H, Ornoy A (2001). "Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos". Human Reproduction Update 7 (4): 394–403. PMID 11476352. doi:10.1093/humupd/7.4.394.  [1]
  92. 92,0 92,1 del Pino BM (Feb 23, 2010). "Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy". NCI Cancer Bulletin 7 (4): 6. 
  93. Grisold W, Oberndorfer S, Windebank AJ (2012). "Chemotherapy and polyneuropathies" (PDF). European Association of Neurooncology Magazine 12 (1). 
  94. http://www.ehealthme.com/ds/herceptin/peripheral%20sensory%20neuropathy
  95. Beijers AJM, Jongen, JLM & Vreugdenhil1 G (January 2012). "Chemotherapy-induced neurotoxicity: the value of neuroprotective strategies". The Netherlands journal of medicine 70 (1). PMID 22271810. 
  96. 96,0 96,1 Windebank AJ & Grisold W (2008 Mar). "Chemotherapy-induced neuropathy". Journal of the Peripheral Nervous System 13 (1): 27–46. PMID 18346229. doi:10.1111/j.1529-8027.2008.00156.x. 
  97. Savage L (2007). "Chemotherapy-induced pain puzzles scientists". Journal of the National Cancer Institute 99 (14): 1070–1071. 
  98. Tannock IF, Ahles TA, Ganz PA, Van Dam FS (Jun 2004). "Cognitive impairment associated with chemotherapy for cancer: report of a workshop". Journal of Clinical Oncology 22 (11): 2233–9. PMID 15169812. doi:10.1200/JCO.2004.08.094. 
  99. Wood, p. 202
  100. Shaikh AY, Shih JA (Jun 2012). "Chemotherapy-induced cardiotoxicity". Current Heart Failure Reports 9 (2): 117–27. PMID 22382639. doi:10.1007/s11897-012-0083-y. 
  101. Thatishetty AV, Agresti N, O'Brien CB (Nov 2013). "Chemotherapy-induced hepatotoxicity". Clinics in Liver Disease 17 (4): 671–86, ix–x. PMID 24099024. doi:10.1016/j.cld.2013.07.010. 
  102. King PD, Perry MC (2001). "Hepatotoxicity of chemotherapy". The Oncologist 6 (2): 162–76. PMID 11306728. doi:10.1634/theoncologist.6-2-162. 
  103. de Jonge MJ, Verweij J (Feb 2006). "Renal toxicities of chemotherapy". Seminars in Oncology 33 (1): 68–73. PMID 16473645. doi:10.1053/j.seminoncol.2005.11.011. 
  104. Humphreys BD, Soiffer RJ, Magee CC (Jan 2005). "Renal failure associated with cancer and its treatment: an update". Journal of the American Society of Nephrology 16 (1): 151–61. PMID 15574506. doi:10.1681/ASN.2004100843. 
  105. Brock PR, Knight KR, Freyer DR, Campbell KC, Steyger PS, Blakley BW, Rassekh SR, Chang KW, Fligor BJ, Rajput K, Sullivan M, Neuwelt EA (Jul 2012). "Platinum-induced ototoxicity in children: a consensus review on mechanisms, predisposition, and protection, including a new International Society of Pediatric Oncology Boston ototoxicity scale". Journal of Clinical Oncology 30 (19): 2408–17. PMC 3675696. PMID 22547603. doi:10.1200/JCO.2011.39.1110. 
  106. Rybak LP, Mukherjea D, Jajoo S, Ramkumar V (Nov 2009). "Cisplatin ototoxicity and protection: clinical and experimental studies". The Tohoku Journal of Experimental Medicine 219 (3): 177–86. PMC 2927105. PMID 19851045. doi:10.1620/tjem.219.177. 
  107. Weeks JC, Catalano PJ, Cronin A, Finkelman MD, Mack JW, Keating NL, Schrag D (Oct 2012). "Patients' expectations about effects of chemotherapy for advanced cancer". The New England Journal of Medicine 367 (17): 1616–25. PMC 3613151. PMID 23094723. doi:10.1056/NEJMoa1204410. 
  108. Deeken JF, Löscher W (Mar 2007). "The blood-brain barrier and cancer: transporters, treatment, and Trojan horses". Clinical Cancer Research 13 (6): 1663–74. PMID 17363519. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-2854. 
  109. Agarwala SS, Kirkwood JM (2000). "Temozolomide, a novel alkylating agent with activity in the central nervous system, may improve the treatment of advanced metastatic melanoma". The Oncologist 5 (2): 144–51. PMID 10794805. doi:10.1634/theoncologist.5-2-144. 
  110. Gerstner ER, Fine RL (Jun 2007). "Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors: establishing a treatment paradigm". Journal of Clinical Oncology 25 (16): 2306–12. PMID 17538177. doi:10.1200/JCO.2006.10.0677. 
  111. Minchinton AI, Tannock IF (Aug 2006). "Drug penetration in solid tumours". Nature Reviews. Cancer 6 (8): 583–92. PMID 16862189. doi:10.1038/nrc1893. 
  112. Goldman B (Feb 2003). "Multidrug resistance: can new drugs help chemotherapy score against cancer?". Journal of the National Cancer Institute 95 (4): 255–7. PMID 12591977. doi:10.1093/jnci/95.4.255. 
  113. E. Crowley, CA. McDevitt, R. Callaghan (2009). Multidrug Resistance in Cancer. Generating Inhibitors of P-Glycoprotein: Where to, Now?. Springer Protocols. pp. 405–432. 
  114. Luqmani YA (2005). "Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy". Medical Principles and Practice. 14 Suppl 1: 35–48. PMID 16103712. doi:10.1159/000086183. 
  115. Gerber DE (Feb 2008). "Targeted therapies: a new generation of cancer treatments". American Family Physician 77 (3): 311–9. PMID 18297955. 
  116. Allen TM (Oct 2002). "Ligand-targeted therapeutics in anticancer therapy". Nature Reviews. Cancer 2 (10): 750–63. PMID 12360278. doi:10.1038/nrc903. 
  117. Chen HX, Cleck JN (Aug 2009). "Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway". Nature Reviews. Clinical Oncology 6 (8): 465–77. PMID 19581909. doi:10.1038/nrclinonc.2009.94. 
  118. Zhang J, Yang PL, Gray NS (Jan 2009). "Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors". Nature Reviews. Cancer 9 (1): 28–39. PMID 19104514. doi:10.1038/nrc2559. 
  119. Hanahan D, Weinberg RA (Jan 2000). "The hallmarks of cancer". Cell 100 (1): 57–70. PMID 10647931. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. 
  120. Hodgson S (Jan 2008). "Mechanisms of inherited cancer susceptibility". Journal of Zhejiang University. Science. B 9 (1): 1–4. PMC 2170461. PMID 18196605. doi:10.1631/jzus.B073001. 
  121. Perera FP (Nov 1997). "Environment and cancer: who are susceptible?". Science 278 (5340): 1068–73. Bibcode:1997Sci...278.1068P. PMID 9353182. doi:10.1126/science.278.5340.1068. 
  122. Randall, pp, 93-94
  123. Kehe K, Balszuweit F, Steinritz D, Thiermann H (Sep 2009). "Molecular toxicology of sulfur mustard-induced cutaneous inflammation and blistering". Toxicology 263 (1): 12–9. PMID 19651324. doi:10.1016/j.tox.2009.01.019. 
  124. Makin G, Hickman JA (Jul 2000). "Apoptosis and cancer chemotherapy". Cell and Tissue Research 301 (1): 143–52. Bibcode:1994RSPTB.345..319H. PMID 10928287. doi:10.1007/s004419900160. 
  125. 125,0 125,1 Ben-Ari ET (Apr 2004). "Dual purpose: some cancer therapies used to treat autoimmune diseases". Journal of the National Cancer Institute 96 (8): 577–9. PMID 15100330. doi:10.1093/jnci/96.8.577. 
  126. 126,0 126,1 Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C, Seriolo B, Straub RH (Aug 2001). "Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis". Annals of the Rheumatic Diseases 60 (8): 729–35. PMC 1753808. PMID 11454634. doi:10.1136/ard.60.8.729. 
  127. Montaudié H, Sbidian E, Paul C, Maza A, Gallini A, Aractingi S, Aubin F, Bachelez H, Cribier B, Joly P, Jullien D, Le Maître M, Misery L, Richard MA, Ortonne JP (May 2011). "Methotrexate in psoriasis: a systematic review of treatment modalities, incidence, risk factors and monitoring of liver toxicity". Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 25 Suppl 2: 12–8. PMID 21388454. doi:10.1111/j.1468-3083.2011.03991.x. 
  128. 128,0 128,1 Chen J, Veras MM, Liu C, Lin J (2013). Chen, Junmin, ed. "Methotrexate for ankylosing spondylitis". The Cochrane Database of Systematic Reviews 2: CD004524. PMID 23450553. doi:10.1002/14651858.CD004524.pub4. 
  129. 129,0 129,1 Gray O, McDonnell GV, Forbes RB (2004). Gray, Orla, ed. "Methotrexate for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (2): CD003208. PMID 15106195. doi:10.1002/14651858.CD003208.pub2. 
  130. 130,0 130,1 Gray OM, McDonnell GV, Forbes RB (Aug 2006). "A systematic review of oral methotrexate for multiple sclerosis". Multiple Sclerosis 12 (4): 507–10. PMID 16900766. doi:10.1191/1352458506ms1299oa. 
  131. Ntali S, Bertsias G, Boumpas DT (Jun 2011). "Cyclophosphamide and lupus nephritis: when, how, for how long?". Clinical Reviews in Allergy & Immunology 40 (3): 181–91. PMID 20107927. doi:10.1007/s12016-009-8196-0. 
  132. "NCCN Guidelines: Systemic Light Chain Amyloidosis" (PDF). National Comprehensive Cancer Network. 
  133. Bacigalupo A, Ballen K, Rizzo D, Giralt S, Lazarus H, Ho V, Apperley J, Slavin S, Pasquini M, Sandmaier BM, Barrett J, Blaise D, Lowski R, Horowitz M (Dec 2009). "Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions". Biology of Blood and Marrow Transplantation 15 (12): 1628–33. PMC 2861656. PMID 19896087. doi:10.1016/j.bbmt.2009.07.004. 
  134. "NIOSH Occupational Exposure to Antineoplastic Agents". United States National Institute for Occupational Safety and Health. Consultado o 10 October 2007. 
  135. 135,0 135,1 Connor, Thomas H. (March 7, 2011). "Hazardous Drugs in Healthcare". NIOSH: Workplace Safety and Health. Medscape & NIOSH. 
  136. Wood, p. 38.
  137. 137,0 137,1 137,2 137,3 137,4 137,5 137,6 Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3. 
  138. 138,0 138,1 138,2 Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) (65 ed.). London, UK: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8. 
  139. Brunton LL, Chabner B, Knollmann BC, eds. (2011). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162442-8. 
  140. 140,0 140,1 140,2 Alldredge BK, Corelli RL, Ernst ME, Guglielmo BJ, Jacobson PA, Kradjan WA, Williams BR (February 2012). Applied therapeutics: the clinical use of drugs. Koda Kimble and Youngs Applied Therapeutics (10th ed.). Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-1-60913-713-7. 
  141. Sweetman, S (ed.). Martindale: The Complete Drug Reference. London, UK: Pharmaceutical Press. Consultado o 8 February 2014. 
  142. 142,0 142,1 Momparler RL (August 2012). "A Perspective on the Comparative Antileukemic Activity of 5-Aza-2'-deoxycytidine (Decitabine) and 5-Azacytidine (Vidaza)". Pharmaceuticals 5 (8): 875–881. PMC 3763670. PMID 24280679. doi:10.3390/ph5080875. 
  143. 143,0 143,1 Estey EH (Sep 2013). "Epigenetics in clinical practice: the examples of azacitidine and decitabine in myelodysplasia and acute myeloid leukemia". Leukemia 27 (9): 1803–1812. PMID 23757301. doi:10.1038/leu.2013.173. 
  144. Kim YJ, Jang JH, Kwak JY, Lee JH, Kim HJ (Jun 2013). "Use of azacitidine for myelodysplastic syndromes: controversial issues and practical recommendations" (PDF). Blood Research 48 (2): 87–98. PMC 3698413. PMID 23826577. doi:10.5045/br.2013.48.2.87. 
  145. Platzbecker U, Germing U (Sep 2013). "Combination of azacitidine and lenalidomide in myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia-a wise liaison?". Leukemia 27 (9): 1813–9. PMID 23644421. doi:10.1038/leu.2013.140. 
  146. Ritchie EK (2012). "Safety and efficacy of azacitidine in the treatment of elderly patients with myelodysplastic syndrome". Clinical Interventions in Aging 7: 165–73. PMC 3393359. PMID 22791989. doi:10.2147/CIA.S24659. 
  147. Keating GM (May 2012). "Azacitidine: a review of its use in the management of myelodysplastic syndromes/acute myeloid leukaemia". Drugs 72 (8): 1111–36. PMID 22571445. doi:10.2165/11209430-000000000-00000. 
  148. Martínez-Francés A (Jun 2011). "Adverse effects of azacitidine: onset, duration, and treatment". Advances in Therapy. 28 Suppl 4: 1–5. PMID 21688206. doi:10.1007/s12325-011-0021-5. 
  149. Font P (Mar 2011). "Azacitidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia with 20%-30% blasts and multilineage dysplasia". Advances in Therapy. 28 Suppl 3: 1–9. PMID 21431628. doi:10.1007/s12325-011-0002-8. 
  150. Vigil CE, Martin-Santos T, Garcia-Manero G (24 September 2010). "Safety and efficacy of azacitidine in myelodysplastic syndromes". Drug Design, Development and Therapy 4: 221–9. PMC 2948932. PMID 20957213. doi:10.2147/DDDT.S3143. 
  151. McCormack SE, Warlick ED (7 September 2010). "Epigenetic approaches in the treatment of myelodysplastic syndromes: clinical utility of azacitidine". OncoTargets and Therapy 3: 157–65. PMC 2939768. PMID 20856790. doi:10.2147/OTT.S5852. 
  152. Martens, UM, ed. (2010). "11 5-Azacytidine/Azacitidine". Small molecules in oncology. Recent Results in Cancer Research 184. Heidelberg: Springer. pp. 159–170. ISBN 978-3-642-01222-8. doi:10.1007/978-3-642-01222-8. 
  153. Chintala, L; Vaka, S; Baranda, J; Williamson, SK (9 April 2011). "Capecitabine versus 5-fluorouracil in colorectal cancer: where are we now?" (PDF). Oncology Reviews 5 (2): 129–140. doi:10.1007/s12156-011-0074-3. 
  154. Bang YJ (Dec 2011). "Capecitabine in gastric cancer". Expert Review of Anticancer Therapy 11 (12): 1791–1806. PMID 22117147. doi:10.1586/era.11.172. 
  155. Hirsch BR, Zafar SY (2011). "Capecitabine in the management of colorectal cancer". Cancer Management and Research 3: 79–89. PMC 3097797. PMID 21629830. doi:10.2147/CMR.S11250. 
  156. Quidde J, Arnold D, Stein A (2012). "Clinical management of localized colon cancer with capecitabine". Clinical Medicine Insights. Oncology 6: 363–73. PMC 3498969. PMID 23170068. doi:10.4137/CMO.S8194. 
  157. Fernández-Martos C, Nogué M, Cejas P, Moreno-García V, Machancoses AH, Feliu J (May 2012). "The role of capecitabine in locally advanced rectal cancer treatment: an update". Drugs 72 (8): 1057–1073. PMID 22621694. doi:10.2165/11633870-000000000-00000. 
  158. Ma Y, Tang L, Wang HX, Xu YC, Ma Y, Zhang FC (Jun 2012). "Capecitabine for the treatment for advanced gastric cancer: efficacy, safety and ethnicity". Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 37 (3): 266–275. PMID 21950464. doi:10.1111/j.1365-2710.2011.01289.x. 
  159. O'Shaughnessy JA, Kaufmann M, Siedentopf F, Dalivoust P, Debled M, Robert NJ, Harbeck N (2012). "Capecitabine monotherapy: review of studies in first-line HER-2-negative metastatic breast cancer". The Oncologist 17 (4): 476–84. PMC 3336834. PMID 22418569. doi:10.1634/theoncologist.2011-0281. 
  160. Petrelli F, Cabiddu M, Barni S (Jun 2012). "5-Fluorouracil or capecitabine in the treatment of advanced colorectal cancer: a pooled-analysis of randomized trials". Medical Oncology 29 (2): 1020–1029. PMID 21516482. doi:10.1007/s12032-011-9958-0. 
  161. Barrios, CH (26 January 2012). "The Role of Capecitabine in Early Stage Breast Cancer". Current Breast Cancer Reports 4 (1): 22–29. doi:10.1007/s12609-011-0067-z. 
  162. Comi G, Hartung HP, Kurukulasuriya NC, Greenberg SJ, Scaramozza M (Jan 2013). "Cladribine tablets for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis". Expert Opinion on Pharmacotherapy 14 (1): 123–36. PMID 23256518. doi:10.1517/14656566.2013.754012. 
  163. 163,0 163,1 Spurgeon S, Yu M, Phillips JD, Epner EM (Aug 2009). "Cladribine: not just another purine analogue?". Expert Opinion on Investigational Drugs 18 (8): 1169–81. PMID 19604118. doi:10.1517/13543780903071038. 
  164. Bagnato, F; Pirko, I (October 2011). "Novel Agents and Emerging Treatment Strategies in Multiple Sclerosis. What Role for Cladribine?". Clinical Medicine Insights: Therapeutics: 425. doi:10.4137/CMT.S6456. 
  165. Leist TP, Weissert R (January–February 2011). "Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis". Clinical Neuropharmacology 34 (1): 28–35. PMID 21242742. doi:10.1097/WNF.0b013e318204cd90. 
  166. Warnke C, Wiendl H, Hartung HP, Stüve O, Kieseier BC (21 July 2010). "Identification of targets and new developments in the treatment of multiple sclerosis--focus on cladribine". Drug Design, Development and Therapy 4: 117–26. PMC 2915536. PMID 20689698. doi:10.2147/DDDT.S6627. 
  167. Sigal DS, Miller HJ, Schram ED, Saven A (Oct 2010). "Beyond hairy cell: the activity of cladribine in other hematologic malignancies" (PDF). Blood 116 (16): 2884–96. PMID 20634380. doi:10.1182/blood-2010-02-246140. 
  168. Sipe JC (Mar 2010). "Cladribine tablets: a potential new short-course annual treatment for relapsing multiple sclerosis". Expert Review of Neurotherapeutics 10 (3): 365–75. PMID 20187859. doi:10.1586/ern.10.12. 
  169. Hartung HP, Aktas O, Kieseier B, Giancarlo Comi GC (Feb 2010). "Development of oral cladribine for the treatment of multiple sclerosis". Journal of Neurology 257 (2): 163–70. PMID 19921304. doi:10.1007/s00415-009-5359-0. 
  170. 170,0 170,1 Warnke C, Leussink VI, Goebels N, Aktas O, Boyko A, Kieseier BC, Hartung HP (Jan 2012). "Cladribine as a therapeutic option in multiple sclerosis". Clinical Immunology 142 (1): 68–75. PMID 21733757. doi:10.1016/j.clim.2011.05.009. 
  171. Warnke C, Wiendl H, Hartung HP, Stüve O, Kieseier BC (21 July 2010). "Identification of targets and new developments in the treatment of multiple sclerosis--focus on cladribine". Drug Design, Development and Therapy 4: 117–126. PMC 2915536. PMID 20689698. doi:10.2147/DDDT.S6627. 
  172. Bryson HM, Sorkin EM (Nov 1993). "Cladribine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in haematological malignancies". Drugs 46 (5): 872–894. PMID 7507037. doi:10.2165/00003495-199346050-00007. 
  173. Robak T, Korycka A, Robak E (Jan 2006). "Older and new formulations of cladribine. Pharmacology and clinical efficacy in hematological malignancies". Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery 1 (1): 23–38. PMID 18221024. doi:10.2174/157489206775246467. 
  174. Hentosh P, Peffley DM (Jan 2010). "The cladribine conundrum: deciphering the drug's mechanism of action". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 6 (1): 75–81. PMID 19968576. doi:10.1517/17425250903393745. 
  175. Kantarjian HM, Jeha S, Gandhi V, Wess M, Faderl S (Oct 2007). "Clofarabine: past, present, and future". Leukemia & Lymphoma 48 (10): 1922–30. PMID 17852710. doi:10.1080/10428190701545644. 
  176. Harned TM, Gaynon PS (Apr 2008). "Treating refractory leukemias in childhood, role of clofarabine". Therapeutics and Clinical Risk Management 4 (2): 327–36. PMC 2504075. PMID 18728851. doi:10.2147/TCRM.S2941 (inactivo 2015-04-14). 
  177. Thomas X, Raffoux E, Elhamri M, Lobe I, Cannas G, Dombret H (Oct 2009). "Clofarabine for the treatment of adult acute myeloid leukemia". Future Oncology 5 (8): 1197–210. PMID 19852733. doi:10.2217/fon.09.105. 
  178. Lech-Maranda E, Korycka A, Robak T (Jun 2009). "Clofarabine as a novel nucleoside analogue approved to treat patients with haematological malignancies: mechanism of action and clinical activity". Mini Reviews in Medicinal Chemistry 9 (7): 805–812. PMID 19519505. doi:10.2174/138955709788452586. 
  179. Jeha S (Oct 2009). "Recent progress in the treatment of acute lymphoblastic leukemia: clofarabine". Hematology/Oncology Clinics of North America 23 (5): 1137–44, viii. PMID 19825457. doi:10.1016/j.hoc.2009.07.011. 
  180. Sampat K, Kantarjian H, Borthakur G (Oct 2009). "Clofarabine: emerging role in leukemias". Expert Opinion on Investigational Drugs 18 (10): 1559–1564. PMID 19715446. doi:10.1517/13543780903173222. 
  181. Larson ML, Venugopal P (Jun 2009). "Clofarabine: a new treatment option for patients with acute myeloid leukemia". Expert Opinion on Pharmacotherapy 10 (8): 1353–1357. PMID 19463072. doi:10.1517/14656560902997990. 
  182. Ghanem H, Jabbour E, Faderl S, Ghandhi V, Plunkett W, Kantarjian H (Feb 2010). "Clofarabine in leukemia". Expert Review of Hematology 3 (1): 15–22. PMID 21082931. doi:10.1586/ehm.09.70. 
  183. Ghanem H, Kantarjian H, Ohanian M, Jabbour E (Apr 2013). "The role of clofarabine in acute myeloid leukemia". Leukemia & Lymphoma 54 (4): 688–698. ISBN 978-0-12-374340-4. PMID 22957815. doi:10.3109/10428194.2012.726722. 
  184. Ghanem H, Kantarjian H, Ohanian M, Jabbour E (Apr 2013). "The role of clofarabine in acute myeloid leukemia". Leukemia & Lymphoma 54 (4): 688–698. PMID 22957815. doi:10.3109/10428194.2012.726722. 
  185. Hamada A, Kawaguchi T, Nakano M (2002). "Clinical pharmacokinetics of cytarabine formulations". Clinical Pharmacokinetics 41 (10): 705–718. PMID 12162758. doi:10.2165/00003088-200241100-00002. 
  186. Cros E, Jordheim L, Dumontet C, Galmarini CM (Jun 2004). "Problems related to resistance to cytarabine in acute myeloid leukemia". Leukemia & Lymphoma 45 (6): 1123–1132. PMID 15359991. doi:10.1080/1042819032000159861. 
  187. El-Subbagh HI, Al-Badr AA (2009). "2 Cytarabine". En Brittain HG. Profiles of drug substances, excipients and related methodology (PDF). London: Academic. pp. 37–113. ISBN 978-0-12-374340-4. ISSN 0099-5428. doi:10.1016/S0099-5428(08)00002-6. 
  188. "Dacogen (decitabine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 10 February 2014. 
  189. Bock HA, Gallati H, Zürcher RM, Bachofen M, Mihatsch MJ, Landmann J, Thiel G (Mar 1995). "A randomized prospective trial of prophylactic immunosuppression with ATG-fresenius versus OKT3 after renal transplantation". Transplantation 59 (6): 1472–1481. PMID 7701577. doi:10.1080/10428190701471981. 
  190. Oki Y, Aoki E, Issa JP (Feb 2007). "Decitabine--bedside to bench". Critical Reviews in Oncology/Hematology 61 (2): 140–152. PMID 17023173. doi:10.1016/j.critrevonc.2006.07.010. 
  191. Jabbour E, Issa JP, Garcia-Manero G, Kantarjian H (Jun 2008). "Evolution of decitabine development: accomplishments, ongoing investigations, and future strategies" (PDF). Cancer 112 (11): 2341–51. PMID 18398832. doi:10.1002/cncr.23463. 
  192. Santos FP, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Issa JP, Ravandi F (Jan 2010). "Decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes". Expert Review of Anticancer Therapy 10 (1): 9–22. PMC 2376088. PMID 20014881. doi:10.1586/era.09.164. 
  193. Daskalakis M, Blagitko-Dorfs N, Hackanson B (2010). "Decitabine". Recent Results in Cancer Research. Fortschritte Der Krebsforschung. Progrès Dans Les Recherches Sur Le Cancer. Recent Results in Cancer Research 184: 131–57. ISBN 978-3-642-01221-1. PMID 20072836. doi:10.1007/978-3-642-01222-8_10. 
  194. Marks PW (Mar 2012). "Decitabine for acute myeloid leukemia". Expert Review of Anticancer Therapy 12 (3): 299–305. PMID 22369322. doi:10.1586/era.11.207. 
  195. Garcia JS, Jain N, Godley LA (June 2010). "An update on the safety and efficacy of decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes". OncoTargets and Therapy 3: 1–13. PMC 2895778. PMID 20616953. doi:10.2147/OTT.S7222. 
  196. Curran MP (Jun 2013). "Decitabine: a review of its use in older patients with acute myeloid leukaemia". Drugs & Aging 30 (6): 447–458. PMID 23580320. doi:10.1007/s40266-013-0084-x. 
  197. "FUDR (floxuridine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 10 February 2014. 
  198. Montillo M, Ricci F, Tedeschi A (Sep 2006). "Role of fludarabine in hematological malignancies". Expert Review of Anticancer Therapy 6 (9): 1141–61. PMID 17020450. doi:10.1586/14737140.6.9.1141. 
  199. Anderson VR, Perry CM (2007). "Fludarabine: a review of its use in non-Hodgkin's lymphoma". Drugs 67 (11): 1633–55. PMID 17661532. doi:10.2165/00003495-200767110-00008. 
  200. 200,0 200,1 Ricci F, Tedeschi A, Morra E, Montillo M (Feb 2009). "Fludarabine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: a review". Therapeutics and Clinical Risk Management 5 (1): 187–207. PMC 2697528. PMID 19436622. doi:10.2147/TCRM.S3688. 
  201. Souchet-Compain L, Nguyen S, Choquet S, Leblond V (Jun 2013). "Fludarabine in Waldenstrom's macroglobulinemia". Expert Review of Hematology 6 (3): 229–37. PMID 23782076. doi:10.1586/ehm.13.17. 
  202. Plosker GL, Figgitt DP (2003). "Oral fludarabine". Drugs 63 (21): 2317–23. PMID 14524733. doi:10.2165/00003495-200363210-00004. 
  203. Lukenbill J, Kalaycio M (Sep 2013). "Fludarabine: a review of the clear benefits and potential harms". Leukemia Research 37 (9): 986–94. PMID 23787174. doi:10.1016/j.leukres.2013.05.004. 
  204. Grem JL (Nov 2000). "5-Fluorouracil: forty-plus and still ticking. A review of its preclinical and clinical development". Investigational New Drugs 18 (4): 299–313. PMID 11081567. doi:10.1023/A:1006416410198. 
  205. Abraham LM, Selva D, Casson R, Leibovitch I (2007). "The clinical applications of fluorouracil in ophthalmic practice". Drugs 67 (2): 237–55. PMID 17284086. doi:10.2165/00003495-200767020-00005. 
  206. Patel PA (Apr 2011). "Evolution of 5-fluorouracil-based chemoradiation in the management of rectal cancer". Anti-Cancer Drugs 22 (4): 311–6. PMID 21301320. doi:10.1097/CAD.0b013e3283441a63. 
  207. Noble S, Goa KL (Sep 1997). "Gemcitabine. A review of its pharmacology and clinical potential in non-small cell lung cancer and pancreatic cancer". Drugs 54 (3): 447–472. PMID 9279506. doi:10.2165/00003495-199754030-00009. 
  208. Aapro MS, Martin C, Hatty S (Mar 1998). "Gemcitabine--a safety review". Anti-Cancer Drugs 9 (3): 191–201. PMID 9625429. doi:10.1097/00001813-199803000-00001. 
  209. Ryan CW, Vogelzang NJ (Mar 2000). "Gemcitabine in the treatment of bladder cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy 1 (3): 547–553. PMID 11249537. doi:10.1517/14656566.1.3.547. 
  210. Manegold C, Zatloukal P, Krejcy K, Blatter J (Feb 2000). "Gemcitabine in non-small cell lung cancer (NSCLC)". Investigational New Drugs 18 (1): 29–42. PMID 10830139. doi:10.1023/A:1006327729228. 
  211. Oettle H, Arnold D, Hempel C, Riess H (Nov 2000). "The role of gemcitabine alone and in combination in the treatment of pancreatic cancer". Anti-Cancer Drugs 11 (10): 771–86. PMID 11142685. doi:10.1097/00001813-200011000-00001. 
  212. Crinò L, Cappuzzo F (Jun 2002). "Gemcitabine in non-small cell lung cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy 3 (6): 745–753. PMID 12036414. doi:10.1517/14656566.3.6.745. 
  213. Wong A, Soo RA, Yong WP, Innocenti F (2009). "Clinical pharmacology and pharmacogenetics of gemcitabine". Drug Metabolism Reviews 41 (2): 77–88. PMID 19514966. doi:10.1080/03602530902741828. 
  214. Lennard L (October 1992). "The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine". European Journal of Clinical Pharmacology 43 (4): 329–339. PMID 1451710. doi:10.1007/BF02220605. 
  215. Bradford K, Shih DQ (Oct 2011). "Optimizing 6-mercaptopurine and azathioprine therapy in the management of inflammatory bowel disease". World Journal of Gastroenterology 17 (37): 4166–73. PMC 3208360. PMID 22072847. doi:10.3748/wjg.v17.i37.4166. 
  216. Timmer A, McDonald JW, Tsoulis DJ, Macdonald JK (12 September 2012). "Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis". The Cochrane Database of Systematic Reviews 9: CD000478. PMID 22972046. doi:10.1002/14651858.CD000478.pub3. 
  217. "Arranon (nelarabine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 11 February 2014. 
  218. Reilly KM, Kisor DF (February 2009). "Profile of nelarabine: use in the treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia". OncoTargets and Therapy 2: 219–28. PMC 2886323. PMID 20616909. 
  219. DeAngelo DJ (Oct 2009). "Nelarabine for the treatment of patients with relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma". Hematology/Oncology Clinics of North America 23 (5): 1121–35, vii–viii. PMID 19825456. doi:10.1016/j.hoc.2009.07.008. 
  220. Roecker AM, Stockert A, Kisor DF (December 2010). "Nelarabine in the treatment of refractory T-cell malignancies". Clinical Medicine Insights. Oncology 4: 133–41. PMC 2999959. PMID 21151585. doi:10.4137/CMO.S4364. 
  221. Sanford M, Lyseng-Williamson KA (2008). "Nelarabine". Drugs 68 (4): 439–47. PMID 18318562. doi:10.2165/00003495-200868040-00004. 
  222. Gandhi V, Plunkett W (Nov 2006). "Clofarabine and nelarabine: two new purine nucleoside analogs". Current Opinion in Oncology 18 (6): 584–90. PMID 16988579. doi:10.1097/01.cco.0000245326.65152.af. 
  223. Curbo S, Karlsson A (Sep 2006). "Nelarabine: a new purine analog in the treatment of hematologic malignancies". Reviews on Recent Clinical Trials 1 (3): 185–92. PMID 18473971. doi:10.2174/157488706778250104. 
  224. Kline J, Larson RA (Sep 2006). "Nelarabine in the treatment of refractory T-cell malignant diseases". Expert Opinion on Pharmacotherapy 7 (13): 1791–9. PMID 16925505. doi:10.1517/14656566.7.13.1791. 
  225. Grever MR, Doan CA, Kraut EH (Mar 2003). "Pentostatin in the treatment of hairy-cell leukemia". Best Practice & Research. Clinical Haematology 16 (1): 91–9. PMID 12670468. doi:10.1016/S1521-6926(03)00002-1. 
  226. Higman M, Vogelsang GB, Chen A (Dec 2004). "Pentostatin – pharmacology, immunology, and clinical effects in graft-versus-host disease". Expert Opinion on Pharmacotherapy 5 (12): 2605–2613. PMID 15571477. doi:10.1517/14656566.5.12.2605. 
  227. Ho AD, Hensel M (Apr 2006). "Pentostatin for the treatment of indolent lymphoproliferative disorders". Seminars in Hematology 43 (2 Suppl 2): S2–10. PMID 16549110. doi:10.1053/j.seminhematol.2005.12.005. 
  228. Grever MR (Oct 2006). "Pentostatin: impact on outcome in hairy cell leukemia". Hematology/Oncology Clinics of North America 20 (5): 1099–1108. PMID 16990110. doi:10.1016/j.hoc.2006.06.001. 
  229. Sauter C, Lamanna N, Weiss MA (Sep 2008). "Pentostatin in chronic lymphocytic leukemia". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 4 (9): 1217–22. PMID 18721115. doi:10.1517/17425255.4.9.1217. 
  230. Lamanna N, Kay NE (Jun 2009). "Pentostatin treatment combinations in chronic lymphocytic leukemia". Clinical Advances in Hematology & Oncology 7 (6): 386–392. PMID 19606074. 
  231. Wellington K, Goa KL (2001). "Oral tegafur/uracil". Drugs & Aging 18 (12): 935–48; discussion 949–50. PMID 11888348. doi:10.2165/00002512-200118120-00005. 
  232. Takiuchi H, Ajani JA (Aug 1998). "Uracil-tegafur in gastric carcinoma: a comprehensive review". Journal of Clinical Oncology 16 (8): 2877–85. PMID 9704742. 
  233. Ward SE, Kaltenthaler E, Cowan J, Marples M, Orr B, Seymour MT (Jul 2006). "The clinical and economic benefits of capecitabine and tegafur with uracil in metastatic colorectal cancer". British Journal of Cancer 95 (1): 27–34. PMC 2360498. PMID 16804526. doi:10.1038/sj.bjc.6603215. 
  234. Casado E, Pfeiffer P, Feliu J, González-Barón M, Vestermark L, Jensen HA (Aug 2008). "UFT (tegafur-uracil) in rectal cancer". Annals of Oncology 19 (8): 1371–8. PMID 18381370. doi:10.1093/annonc/mdn067. 
  235. Ishikawa T (May 2008). "Chemotherapy with enteric-coated tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma". World Journal of Gastroenterology 14 (18): 2797–801. PMC 2710718. PMID 18473401. doi:10.3748/wjg.14.2797. 
  236. Oba K (Apr 2009). "Efficacy of adjuvant chemotherapy using tegafur-based regimen for curatively resected gastric cancer: update of a meta-analysis". International Journal of Clinical Oncology 14 (2): 85–9. PMID 19390937. doi:10.1007/s10147-009-0877-4. 
  237. Matt P, van Zwieten-Boot B, Calvo Rojas G, Ter Hofstede H, Garcia-Carbonero R, Camarero J, Abadie E, Pignatti F (2011). "The European Medicines Agency review of Tegafur/Gimeracil/Oteracil (Teysuno™) for the treatment of advanced gastric cancer when given in combination with cisplatin: summary of the Scientific Assessment of the Committee for medicinal products for human use (CHMP)". The Oncologist 16 (10): 1451–7. PMC 3228070. PMID 21963999. doi:10.1634/theoncologist.2011-0224. 
  238. Estlin EJ (Dec 2001). "Continuing therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: clinical and cellular pharmacology of methotrexate, 6-mercaptopurine and 6-thioguanine". Cancer Treatment Reviews 27 (6): 351–63. PMID 11908928. doi:10.1053/ctrv.2002.0245. 
  239. Elgemeie GH (2003). "Thioguanine, mercaptopurine: their analogs and nucleosides as antimetabolites". Current Pharmaceutical Design 9 (31): 2627–42. PMID 14529546. doi:10.2174/1381612033453677. 
  240. Duley JA, Florin TH (Oct 2005). "Thiopurine therapies: problems, complexities, and progress with monitoring thioguanine nucleotides". Therapeutic Drug Monitoring 27 (5): 647–654. PMID 16175140. doi:10.1097/01.ftd.0000169061.52715.3e. 
  241. De Bruyne R, Portmann B, Samyn M, Bansal S, Knisely A, Mieli-Vergani G, Dhawan A (Feb 2006). "Chronic liver disease related to 6-thioguanine in children with acute lymphoblastic leukaemia". Journal of Hepatology 44 (2): 407–10. PMID 16226335. doi:10.1016/j.jhep.2005.06.020. 
  242. Seinen ML, van Asseldonk DP, Mulder CJ, de Boer NK (Sep 2010). "Dosing 6-thioguanine in inflammatory bowel disease: expert-based guidelines for daily practice" (PDF). Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 19 (3): 291–4. PMID 20922194. 
  243. Tung JP, Maibach HI (Nov 1990). "The practical use of methotrexate in psoriasis". Drugs 40 (5): 697–712. PMID 2292232. doi:10.2165/00003495-199040050-00005. 
  244. Bannwarth B, Labat L, Moride Y, Schaeverbeke T (Jan 1994). "Methotrexate in rheumatoid arthritis. An update". Drugs 47 (1): 25–50. PMID 7510620. doi:10.2165/00003495-199447010-00003. 
  245. Barnhart K, Coutifaris C, Esposito M (Mar 2001). "The pharmacology of methotrexate". Expert Opinion on Pharmacotherapy 2 (3): 409–17. PMID 11336595. doi:10.1517/14656566.2.3.409. 
  246. Khan ZA, Tripathi R, Mishra B (Feb 2012). "Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects". Expert Opinion on Drug Delivery 9 (2): 151–69. PMID 22251428. doi:10.1517/17425247.2012.642362. 
  247. Graber JJ, Omuro A (Jun 2011). "Pharmacotherapy for primary CNS lymphoma: progress beyond methotrexate?". CNS Drugs 25 (6): 447–57. PMID 21649446. doi:10.2165/11589030-000000000-00000. 
  248. Dogra S, Mahajan R (Aug 2013). "Systemic methotrexate therapy for psoriasis: past, present and future". Clinical and Experimental Dermatology 38 (6): 573–588. PMID 23837932. doi:10.1111/ced.12062. 
  249. Curtin NJ, Hughes AN (May 2001). "Pemetrexed disodium, a novel antifolate with multiple targets". The Lancet. Oncology 2 (5): 298–306. PMID 11905785. doi:10.1016/S1470-2045(00)00325-9. 
  250. Gatzemeier U (Nov 2004). "Pemetrexed in malignant pleural mesothelioma". Oncology 18 (13 Suppl 8): 26–31. PMID 15655933. 
  251. Sobrero A, Caprioni F, Fornarini G, Mammoliti S, Comandini D, Baldo S, Decian F (Nov 2004). "Pemetrexed in gastric cancer". Oncology 18 (13 Suppl 8): 51–5. PMID 15655938. 
  252. Hazarika M, White RM, Booth BP, Wang YC, Ham DY, Liang CY, Rahman A, Gobburu JV, Li N, Sridhara R, Morse DE, Lostritto R, Garvey P, Johnson JR, Pazdur R (Feb 2005). "Pemetrexed in malignant pleural mesothelioma" (PDF). Clinical Cancer Research 11 (3): 982–92. PMID 15709163. 
  253. Puto K, Garey JS (Apr 2005). "Pemetrexed therapy for malignant pleural mesothelioma". The Annals of Pharmacotherapy 39 (4): 678–83. PMID 15755794. doi:10.1345/aph.1E329. 
  254. Villela LR, Stanford BL, Shah SR (May 2006). "Pemetrexed, a novel antifolate therapeutic alternative for cancer chemotherapy". Pharmacotherapy 26 (5): 641–54. PMID 16637794. doi:10.1592/phco.26.5.641. 
  255. Goeminne H, van Meerbeeck JP (May 2006). "Pemetrexed in thoracic cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy 7 (7): 917–28. PMID 16634714. doi:10.1517/14656566.7.7.917. 
  256. Monnerat C, Le Chevalier T (May 2006). "Review of the pemetrexed and gemcitabine combination in patients with advanced-stage non-small cell lung cancer" (PDF). Annals of Oncology. 17 Suppl 5: v86–90. PMID 16807472. doi:10.1093/annonc/mdj958. 
  257. Longo-Sorbello GS, Chen B, Budak-Alpdogan T, Bertino JR (Feb 2007). "Role of pemetrexed in non-small cell lung cancer". Cancer Investigation 25 (1): 59–66. PMID 17364559. doi:10.1080/07357900601130748. 
  258. Chattopadhyay S, Moran RG, Goldman ID (Feb 2007). "Pemetrexed: biochemical and cellular pharmacology, mechanisms, and clinical applications". Molecular Cancer Therapeutics 6 (2): 404–417. PMID 17308042. doi:10.1158/1535-7163.MCT-06-0343. 
  259. Meriggi F, Di Biasi B, Caliolo C, Zaniboni A (December 2007). "The potential role of pemetrexed in gastrointestinal cancer". Chemotherapy 54 (1): 1–8. PMID 18063861. doi:10.1159/000112311. 
  260. 260,0 260,1 Kulkarni PM, Chen R, Anand T, Monberg MJ, Obasaju CK (Jul 2008). "Efficacy and safety of pemetrexed in elderly cancer patients: results of an integrated analysis". Critical Reviews in Oncology/Hematology 67 (1): 64–70. PMID 18358737. doi:10.1016/j.critrevonc.2008.01.011. 
  261. Felip E, Rosell R (Jun 2008). "Pemetrexed as second-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)". Therapeutics and Clinical Risk Management 4 (3): 579–85. PMC 2500250. PMID 18827853. doi:10.2147/TCRM.S2248 (inactivo 2015-04-14). 
  262. Hsu JY, Wakelee H (Sep 2008). "Pemetrexed disodium for the treatment of NSCLC: an update". Drugs of Today 44 (9): 669–78. PMID 19137122. doi:10.1358/dot.2008.44.9.1250412 (inactivo 2015-04-14). 
  263. Peake, MD (July 2009). "Pemetrexed in the treatment of malignant pleural mesothelioma". Therapy 6 (4): 569–575. doi:10.2217/thy.09.30. 
  264. Manegold C, Schmid-Bindert G, Pilz LR (Sep 2009). "Pemetrexed for the treatment of non-small-cell lung cancer". Expert Review of Anticancer Therapy 9 (9): 1195–209. PMID 19761423. doi:10.1586/ERA.09.97. 
  265. Tomao F, Panici PB, Frati L, Tomao S (Dec 2009). "Emerging role of pemetrexed in ovarian cancer". Expert Review of Anticancer Therapy 9 (12): 1727–35. PMID 19954283. doi:10.1586/ERA.09.141. 
  266. Fleeman N, Bagust A, McLeod C, Greenhalgh J, Boland A, Dundar Y, Dickson R, Tudur Smith C, Davis H, Green J, Pearson M (May 2010). "Pemetrexed for the first-line treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer". Health Technology Assessment. 14 Suppl 1: 47–53. PMID 20507803. doi:10.3310/hta14Suppl1/07. 
  267. Fuld AD, Dragnev KH, Rigas JR (Jun 2010). "Pemetrexed in advanced non-small-cell lung cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy 11 (8): 1387–402. PMID 20446853. doi:10.1517/14656566.2010.482560. 
  268. Somer, R (April 2010). "Maintenance therapy for metastatic non-small-cell lung cancer – the role of pemetrexed" (PDF). Lung Cancer: Targets and Therapy 1: 1–7. doi:10.2147/LCTT.S7105. 
  269. Greenhalgh J, McLeod C, Bagust A, Boland A, Fleeman N, Dundar Y, Oyee J, Dickson R, Davis H, Green J, McKenna E, Pearson M (Oct 2010). "Pemetrexed for the maintenance treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer". Health Technology Assessment 14 (Suppl. 2): 33–39. PMID 21047489. doi:10.3310/hta14suppl2/05. 
  270. Gridelli C, Maione P, Rossi A, Bareschino MA, Schettino C, Sacco PC, Zeppa R (Mar 2011). "Pemetrexed in advanced non-small cell lung cancer". Expert Opinion on Drug Safety 10 (2): 311–7. PMID 21261558. doi:10.1517/14740338.2011.553281. 
  271. Morotti M, Valenzano Menada M, Venturini PL, Mammoliti S, Ferrero S (Apr 2012). "Pemetrexed disodium in ovarian cancer treatment". Expert Opinion on Investigational Drugs 21 (4): 437–49. PMID 22324304. doi:10.1517/13543784.2012.661714. 
  272. Argiris A, Pennella E, Koustenis A, Hossain AM, Obasaju CK (Jun 2013). "Pemetrexed in head and neck cancer: a systematic review". Oral Oncology 49 (6): 492–501. PMID 23466170. doi:10.1016/j.oraloncology.2013.01.007. 
  273. Boons CC, VAN Tulder MW, Burgers JA, Beckeringh JJ, Wagner C, Hugtenburg JG (Sep 2013). "The value of pemetrexed for the treatment of malignant pleural mesothelioma: a comprehensive review". Anticancer Research 33 (9): 3553–61. PMID 24023280. 
  274. Gunasekara NS, Faulds D (Mar 1998). "Raltitrexed. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of advanced colorectal cancer". Drugs 55 (3): 423–35. PMID 9530547. doi:10.2165/00003495-199855030-00012. 
  275. Clarke SJ, Beale PJ, Rivory LP (Dec 2000). "Clinical and preclinical pharmacokinetics of raltitrexed". Clinical Pharmacokinetics 39 (6): 429–443. PMID 11192475. doi:10.1517/13543784.7.5.823. 
  276. 276,0 276,1 Caponigro F, Avallone A, Budillon A, Comella P, Comella G (Jul 2001). "Raltitrexed/5-fluorouracil-based combination chemotherapy regimens in anticancer therapy". Anti-Cancer Drugs 12 (6): 489–97. PMID 11459994. doi:10.1097/00001813-200107000-00001. 
  277. Cunningham D, Zalcberg J, Maroun J, James R, Clarke S, Maughan TS, Vincent M, Schulz J, González Barón M, Facchini T (Mar 2002). "Efficacy, tolerability and management of raltitrexed (Tomudex) monotherapy in patients with advanced colorectal cancer. a review of phase II/III trials". European Journal of Cancer 38 (4): 478–486. PMID 11872339. doi:10.1016/S0959-8049(01)00413-0. 
  278. Van Cutsem E, Cunningham D, Maroun J, Cervantes A, Glimelius B (Apr 2002). "Raltitrexed: current clinical status and future directions". Annals of Oncology 13 (4): 513–522. PMID 12056700. doi:10.1093/annonc/mdf054. 
  279. Cao S, Bhattacharya A, Durrani FA, Fakih M (Apr 2006). "Irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy 7 (6): 687–703. PMID 16556086. doi:10.1517/14656566.7.6.687. 
  280. Wilson KS, Malfair Taylor SC (Nov 2009). "Raltitrexed: optimism and reality". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 5 (11): 1447–1454. PMID 19863453. doi:10.1517/17425250903307455. 
  281. Mulaku M, Opiyo N, Karumbi J, Kitonyi G, Thoithi G, English M (Nov 2013). "Evidence review of hydroxyurea for the prevention of sickle cell complications in low-income countries". Archives of Disease in Childhood 98 (11): 908–14. PMC 3812872. PMID 23995076. doi:10.1136/archdischild-2012-302387. 
  282. Navarra P, Preziosi P (Feb 1999). "Hydroxyurea: new insights on an old drug". Critical Reviews in Oncology/Hematology 29 (3): 249–55. PMID 10226728. doi:10.1016/S1040-8428(98)00032-8. 
  283. Romanelli F, Pomeroy C, Smith KM (Feb 1999). "Hydroxyurea to inhibit human immunodeficiency virus-1 replication". Pharmacotherapy 19 (2): 196–204. PMID 10030769. doi:10.1592/phco.19.3.196.30913. 
  284. Vichinsky EP (Jul 1997). "Hydroxyurea in children: present and future". Seminars in Hematology 34 (3 Suppl 3): 22–9. PMID 9317198. 
  285. Gwilt PR, Tracewell WG (May 1998). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyurea". Clinical Pharmacokinetics 34 (5): 347–358. PMID 9592619. doi:10.2165/00003088-199834050-00002. 
  286. Ravot E, Lisziewicz J, Lori F (Dec 1999). "New uses for old drugs in HIV infection: the role of hydroxyurea, cyclosporin and thalidomide". Drugs 58 (6): 953–963. PMID 10651384. doi:10.2165/00003495-199958060-00001. 
  287. "Hydroxyurea" (PDF) 76. 2000. 
  288. Banan M (Mar 2013). "Hydroxyurea treatment in β-thalassemia patients: to respond or not to respond?". Annals of Hematology 92 (3): 289–99. PMID 23318979. doi:10.1007/s00277-012-1671-3. 
  289. Dingli D, Tefferi A (Jun 2006). "Hydroxyurea: The drug of choice for polycythemia vera and essential thrombocythemia". Current Hematologic Malignancy Reports 1 (2): 69–74. PMID 20425334. doi:10.1007/s11899-006-0025-4. 
  290. Lisziewicz J, Foli A, Wainberg M, Lori F (2003). "Hydroxyurea in the treatment of HIV infection: clinical efficacy and safety concerns". Drug Safety 26 (9): 605–24. PMID 12814330. doi:10.2165/00002018-200326090-00002. 
  291. 291,0 291,1 291,2 291,3 291,4 291,5 291,6 291,7 291,8 Bhatia, S (2008). "Secondary Malignancies: Therapy-Related t-MDS/AML". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 7 de febreiro de 2014. 
  292. Shimada M, Itamochi H, Kigawa J (May 2013). "Nedaplatin: a cisplatin derivative in cancer chemotherapy". Cancer Management and Research 5: 67–76. PMC 3658440. PMID 23696716. doi:10.2147/CMAR.S35785. 
  293. Ravandi F, Estey EH, Appelbaum FR, Lo-Coco F, Schiffer CA, Larson RA, Burnett AK, Kantarjian HM (Nov 2012). "Gemtuzumab ozogamicin: time to resurrect?" (PDF). Journal of Clinical Oncology 30 (32): 3921–3923. PMID 22987091. doi:10.1200/JCO.2012.43.0132. 
  294. Lehnert M, Ludwig H, Zojer N (February 2009). "Update on the rational use of Y-ibritumomab tiuxetan in the treatment of follicular lymphoma". OncoTargets and Therapy 2: 199–208. PMC 2886339. PMID 20616907. doi:10.2147/ott.s3975. 
  295. Cheson BD (2005). "The role of radioimmunotherapy with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan in the treatment of non-Hodgkin lymphoma". BioDrugs 19 (5): 309–22. PMID 16207072. doi:10.2165/00063030-200519050-00004. 
  296. Nabhan C, Kay NE (March 2011). "The emerging role of ofatumumab in the treatment of chronic lymphocytic leukemia". Clinical Medicine Insights. Oncology 5: 45–53. PMC 3076040. PMID 21499555. doi:10.4137/CMO.S4087. 
  297. Osterborg A (Mar 2010). "Ofatumumab, a human anti-CD20 monoclonal antibody". Expert Opinion on Biological Therapy 10 (3): 439–49. PMID 20109133. doi:10.1517/14712590903586239. 
  298. Sanford M, McCormack PL (May 2010). "Ofatumumab". Drugs 70 (8): 1013–1019. PMID 20481657. doi:10.2165/11203850-000000000-00000. 
  299. Davies AJ (May 2007). "Radioimmunotherapy for B-cell lymphoma: Y90 ibritumomab tiuxetan and I(131) tositumomab". Oncogene 26 (25): 3614–3628. PMID 17530015. doi:10.1038/sj.onc.1210378. 
  300. "Bexxar (tositumomab) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  301. "Gilotrif (afatinib)". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  302. "Zaltrap (ziv-aflibercept) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  303. Escudier B, Gore M (2011). "Axitinib for the management of metastatic renal cell carcinoma". Drugs in R&D 11 (2): 113–26. PMC 3585900. PMID 21679004. doi:10.2165/11591240-000000000-00000. 
  304. "Bosulif (bosutinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  305. Amsberg GK, Koschmieder S (March 2013). "Profile of bosutinib and its clinical potential in the treatment of chronic myeloid leukemia". OncoTargets and Therapy 6: 99–106. PMC 3594007. PMID 23493838. doi:10.2147/OTT.S19901. 
  306. "Xalkori (crizotinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  307. Forde PM, Rudin CM (Jun 2012). "Crizotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy 13 (8): 1195–201. PMID 22594847. doi:10.1517/14656566.2012.688029. 
  308. Frampton JE (Dec 2013). "Crizotinib: a review of its use in the treatment of anaplastic lymphoma kinase-positive, advanced non-small cell lung cancer". Drugs 73 (18): 2031–2051. PMID 24288180. doi:10.1007/s40265-013-0142-z. 
  309. Rothschild SI, Gautschi O (Sep 2013). "Crizotinib in the treatment of non--small-cell lung cancer". Clinical Lung Cancer 14 (5): 473–480. PMID 23790969. doi:10.1016/j.cllc.2013.04.006. 
  310. Roskoski R (Sep 2013). "The preclinical profile of crizotinib for the treatment of non-small-cell lung cancer and other neoplastic disorders". Expert Opinion on Drug Discovery 8 (9): 1165–1179. PMID 23805942. doi:10.1517/17460441.2013.813015. 
  311. "Iclusig (ponatinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  312. Price KE, Saleem N, Lee G, Steinberg M (August 2013). "Potential of ponatinib to treat chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia". OncoTargets and Therapy 6: 1111–8. PMC 3754816. PMID 23986642. doi:10.2147/OTT.S36980. 
  313. "Stivarga (regorafenib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  314. Strumberg D, Schultheis B (Jun 2012). "Regorafenib for cancer". Expert Opinion on Investigational Drugs 21 (6): 879–889. PMID 22577890. doi:10.1517/13543784.2012.684752. 
  315. Aprile G, Macerelli M, Giuliani F (Jun 2013). "Regorafenib for gastrointestinal malignancies : from preclinical data to clinical results of a novel multi-target inhibitor". BioDrugs 27 (3): 213–224. PMID 23435872. doi:10.1007/s40259-013-0014-9. 
  316. Shahda S, Saif MW (May 2013). "Regorafenib: from bench to bedside in colorectal cancer". Expert Review of Clinical Pharmacology 6 (3): 243–248. PMID 23656338. doi:10.1586/ecp.13.11. 
  317. "Jakafi (ruxolitinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 10 February 2014. 
  318. "JAKAVI® Ruxolitinib" (PDF). TGA eBusiness Services. Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Limited. 21 January 2014. 
  319. Kantarjian HM, Silver RT, Komrokji RS, Mesa RA, Tacke R, Harrison CN (Dec 2013). "Ruxolitinib for myelofibrosis--an update of its clinical effects" (PDF). Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 13 (6): 638–645. PMID 24238036. doi:10.1016/j.clml.2013.09.006. 
  320. Vaddi K, Sarlis NJ, Gupta V (Nov 2012). "Ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis". Expert Opinion on Pharmacotherapy 13 (16): 2397–2407. PMID 23051187. doi:10.1517/14656566.2012.732998. 
  321. "Vandetanib dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  322. "Targretin (bexarotene) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  323. Matthay KK (Jan 2013). "Targeted isotretinoin in neuroblastoma: kinetics, genetics, or absorption". Clinical Cancer Research 19 (2): 311–313. PMID 23209029. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-3313. 
  324. "Amnesteem, Claravis (isotretinoin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 de febreiro de 2014. 
  325. "Isotretinoin 20mg capsules – Summary of Product Characteristics (SPC)". electronic Medicines Compendium. Alliance Pharmaceuticals. 12 April 2013. Consultado o 9 February 2014. 
  326. Miwako I, Kagechika H (Aug 2007). "Tamibarotene". Drugs of Today 43 (8): 563–8. PMID 17925887. doi:10.1358/dot.2007.43.8.1072615. 
  327. Fukasawa H, Nakagomi M, Yamagata N, Katsuki H, Kawahara K, Kitaoka K, Miki T, Shudo K (2012). "Tamibarotene: a candidate retinoid drug for Alzheimer's disease". Biological & Pharmaceutical Bulletin 35 (8): 1206–12. PMID 22863914. doi:10.1248/bpb.b12-00314. 
  328. Takeuchi M (Mar 2006). "[Clinical experience with a new synthetic retinoid, tamibarotene (Am-80) for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia]". Gan to Kagaku Ryoho. Cancer & Chemotherapy (en Japanese) 33 (3): 397–401. PMID 16531727. 
  329. "Istodax (romidepsin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 10 February 2014. 
  330. Bellos F, Mahlknecht U (Nov 2008). "Valproic acid and all-trans retinoic acid: meta-analysis of a palliative treatment regimen in AML and MDS patients". Onkologie 31 (11): 629–33. PMID 19145098. doi:10.1159/000160599. 
  331. Blaheta RA, Nau H, Michaelis M, Cinatl J (Aug 2002). "Valproate and valproate-analogues: potent tools to fight against cancer". Current Medicinal Chemistry 9 (15): 1417–33. PMID 12173980. doi:10.2174/0929867023369763. 
  332. Blaheta RA, Cinatl J (Sep 2002). "Anti-tumor mechanisms of valproate: a novel role for an old drug". Medicinal Research Reviews 22 (5): 492–511. PMID 12210556. doi:10.1002/med.10017. 
  333. Duenas-Gonzalez A, Candelaria M, Perez-Plascencia C, Perez-Cardenas E, de la Cruz-Hernandez E, Herrera LA (May 2008). "Valproic acid as epigenetic cancer drug: preclinical, clinical and transcriptional effects on solid tumors". Cancer Treatment Reviews 34 (3): 206–22. PMID 18226465. doi:10.1016/j.ctrv.2007.11.003. 
  334. "Zolinza (vorinostat) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 10 February 2014. 
  335. "Ontak (denileukin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 9 February 2014. 
  336. Lansigan F, Stearns DM, Foss F (February 2010). "Role of denileukin diftitox in the treatment of persistent or recurrent cutaneous T-cell lymphoma". Cancer Management and Research 2: 53–59. PMC 3004568. PMID 21188096. doi:10.2147/CMAR.S5009. 
  337. Manoukian G, Hagemeister F (Nov 2009). "Denileukin diftitox: a novel immunotoxin". Expert Opinion on Biological Therapy 9 (11): 1445–1451. PMID 19817678. doi:10.1517/14712590903348135. 
  338. Kaminetzky D, Hymes KB (Dec 2008). "Denileukin diftitox for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma". Biologics 2 (4): 717–724. PMC 2727893. PMID 19707452. doi:10.2147/BTT.S3084. 
  339. 339,0 339,1 DeVita VT, Chu E (Nov 2008). "A history of cancer chemotherapy". Cancer Research 68 (21): 8643–53. PMID 18974103. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. 
  340. Nichols HJ, Walker JE (Mar 1923). "EXPERIMENTAL OBSERVATIONS ON THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF SYPHILIS". The Journal of Experimental Medicine 37 (4): 525–42. PMC 2128372. PMID 19868743. doi:10.1084/jem.37.4.525. 
  341. Krumbhaar EB (1919). "Role of the blood and the bone marrow in certain forms of gas poisoning". JAMA 72: 39–41. doi:10.1001/jama.1919.26110010018009f. 
  342. 342,0 342,1 342,2 Fenn JE, Udelsman R (Mar 2011). "First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record". Journal of the American College of Surgeons 212 (3): 413–417. PMID 21247779. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018. 
  343. Goodman LS; Wintrobe MM; Dameshek W; Goodman MJ; Gilman A; McLennan MT (1946). "Nitrogen mustard therapy. Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders". JAMA 132 (3): 126–132. doi:10.1001/jama.1946.02870380008004. 
  344. Faguet, p. 71
  345. Joensuu H (Mar 2008). "Systemic chemotherapy for cancer: from weapon to treatment". The Lancet. Oncology 9 (3): 304. PMID 18308256. doi:10.1016/S1470-2045(08)70075-5. 
  346. Top 10 best-selling cancer drugs of 2013; May 29, 2014
  347. 347,0 347,1 Chidambaram M, Manavalan R, Kathiresan K (2011). "Nanotherapeutics to overcome conventional cancer chemotherapy limitations". Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences 14 (1): 67–77. PMID 21501554. 
  348. 348,0 348,1 Teicher BA, Chari RV (Oct 2011). "Antibody conjugate therapeutics: challenges and potential". Clinical Cancer Research 17 (20): 6389–97. PMID 22003066. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1417. 
  349. Sievers EL, Linenberger M (Nov 2001). "Mylotarg: antibody-targeted chemotherapy comes of age". Current Opinion in Oncology 13 (6): 522–7. PMID 11673694. doi:10.1097/00001622-200111000-00016. 
  350. FDA. "Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin): Market Withdrawal". Consultado o 18 August 2013. 
  351. Vines T, Faunce T (May 2009). "Assessing the safety and cost-effectiveness of early nanodrugs". Journal of Law and Medicine 16 (5): 822–45. PMID 19554862. 
  352. Heller R, Gilbert R, Jaroszeski MJ (Jan 1999). "Clinical applications of electrochemotherapy". Advanced Drug Delivery Reviews 35 (1): 119–129. PMID 10837693. doi:10.1016/S0169-409X(98)00067-2. 
  353. Larkin JO, Collins CG, Aarons S, Tangney M, Whelan M, O'Reily S, Breathnach O, Soden DM, O'Sullivan GC (Mar 2007). "Electrochemotherapy: aspects of preclinical development and early clinical experience". Annals of Surgery 245 (3): 469–479. PMC 1877027. PMID 17435555. doi:10.1097/01.sla.0000250419.36053.33. 
  354. 354,0 354,1 Marty M, Sersa G, Garbay JR, Gehl J, Collins CG, Snoj M, Billard V, Geertsen PF, Larkin JO, Miklavcic D, Pavlovic I, Paulin-Kosir SM, Cemazar M, Morsli N, Soden DM, Rudolf Z, Robert C, O'Sullivan GC, Mir LM (2006). "Electrochemotherapy – An easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases". Eur J Cancer Suppl 4 (11): 3–13. doi:10.1016/j.ejcsup.2006.08.002. 
  355. Möller MG, Salwa S, Soden DM, O'Sullivan GC (Nov 2009). "Electrochemotherapy as an adjunct or alternative to other treatments for unresectable or in-transit melanoma". Expert Review of Anticancer Therapy 9 (11): 1611–1630. PMID 19895245. doi:10.1586/era.09.129. 
  356. Testori A, Tosti G, Martinoli C, Spadola G, Cataldo F, Verrecchia F, Baldini F, Mosconi M, Soteldo J, Tedeschi I, Passoni C, Pari C, Di Pietro A, Ferrucci PF (2010). "Electrochemotherapy for cutaneous and subcutaneous tumor lesions: a novel therapeutic approach". Dermatologic Therapy 23 (6): 651–661. PMID 21054709. doi:10.1111/j.1529-8019.2010.01370.x. 
  357. Hampton T (Feb 2011). "Electric pulses help with chemotherapy, may open new paths for other agents". Jama 305 (6): 549–551. PMID 21304073. doi:10.1001/jama.2011.92. 
  358. Mir LM, Gehl J, Sersa G, Collins CG, Garbay JR, Billard V, Geertsen PF, Rudolf Z, O'Sullivan GC, Marty M (2006). "Standard operating procedures of the electrochemotherapy: Instructions for the use of bleomycin or cisplatin administered either systemically or locally and electric pulses delivered by the CliniporatorTM by means of invasive or non-invasive electrodes". Eur J Cancer Suppl 4 (11): 14–25. doi:10.1016/j.ejcsup.2006.08.003. 
  359. Soden DM, Larkin JO, Collins CG, Tangney M, Aarons S, Piggott J, Morrissey A, Dunne C, O'Sullivan GC (Feb 2006). "Successful application of targeted electrochemotherapy using novel flexible electrodes and low dose bleomycin to solid tumours". Cancer Letters 232 (2): 300–310. PMID 15964138. doi:10.1016/j.canlet.2005.03.057. 
  360. Miklavcic D, Snoj M, Zupanic A, Kos B, Cemazar M, Kropivnik M, Bracko M, Pecnik T, Gadzijev E, Sersa G (2010). "Towards treatment planning and treatment of deep-seated solid tumors by electrochemotherapy". Biomedical Engineering Online 9 (1): 10. PMC 2843684. PMID 20178589. doi:10.1186/1475-925X-9-10. 
  361. Issels, R. (1999). "Hyperthermia Combined with Chemotherapy – Biological Rationale, Clinical Application, and Treatment Results". Onkologie 22 (5): 374–381. doi:10.1159/000026986. 
  362. McKnight JA (May 2003). "Principles of chemotherapy". Clinical Techniques in Small Animal Practice 18 (2): 67–72. PMID 12831063. doi:10.1053/svms.2003.36617. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

  • Rachel Airley (2009). Cancer chemotherapy. Wiley-Blackwell. ISBN 0-470-09254-8. 
  • Wood, Miriam; David Brighton (2005). The Royal Marsden Hospital handbook of cancer chemotherapy: a guide for the multidisciplinary team. St. Louis, Mo: Elsevier Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07101-2. 
  • Fergus Macbeth; Hanna, Louise; Crosby, Tom (2008). Practical clinical oncology. Cambridge, UK: Cambridge University Press. 
  • Perry, Michael J. (2008). The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 
  • Faguet GB (2005). The War on Cancer. Springer. p. 71. ISBN 1-4020-3618-3. 
  • Hirsch J (Sep 2006). "An anniversary for cancer chemotherapy". Jama 296 (12): 1518–20. PMID 17003400. doi:10.1001/jama.296.12.1518. 
  • Huang ES (2000). Internal medicine: handbook for clinicians, resident survival guide. Arlington, VA: Scrub Hill Press. p. 130. ISBN 978-0-9645467-5-2. 
  • Randall, [edited by] William J. Hoskins, Carlos A. Perez, Robert C. Young, Richard R. Barakat, Maurie Markman, Marcus E. (2005). Principles and practice of gynecologic oncology (4. ed.). Baltimore, Md.: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 93–94. ISBN 0-7817-4689-2. 

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]