Escape antixénico

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.

O escape entixénico, tamén chamado escape inmunitario, evasión inmune, inmunoevasión ou mutación de escape, é un proceso que ocorre cando o sistema inmunitario dun organismo hóspede, como o ser humano, non pode responder a un axente infeccioso, porque o sistema inmunitario do hóspede xa non pode recoñecer e eliminar un patóxeno, como un virus. Este proceso pode producirse de diferentes maneiras tanto de natureza xenética coma ambiental.[1] Entre eses mecanismos están a recombinación homóloga e a manipulación e resistencia de/ás respostas inmunitarias do hóspede.[2]

Os antíxenos poden escapar da resposta inmunitaria por medio de diversos mecanismos. Por exemplo, o parasito tripanosoma africano pode eliminar os anticorpos do hóspede, así como resistir a lise e inhibir partes da resposta inmunitaria innata.[3] A bacteria Bordetella pertussis pode escapar da acción do sistema inmunitario ao inhibir que os neutrófilos e macrófagos invadan o sitio de infección en fases temperás.[4] Unha causa de escape antixénico é que os epítopos do patóxeno (os sitios moleculares aos que se unen as células inmunitarias) se fan moi similares aos epítopos naturais de tipo MHC-1 da persoa, e como resultado o sistema inmunitario non é quen de distinguir o axente infeccioso das células propias.

O escpe antixénico non só é crucial para a resposta inmunitaria natural do hóspede, senón tamén para a resistencia contra as vacinas. O problema do escape antixénico disuadiu en moitos casos a creación de novas vacinas, porque as vacinas xeralmente cobren unha pequena proporción das cepas dun virus, e a recombinación do ADN que codifica os antíxenos fai que diversos patóxenos poidan resistir as novas vacinas desenvolvidas.[5] Algúns antíxenos poden mesmo actuar por vías diferentes ás que a vacina pretendía neutralizar.[4] Investigacións recentes sobre moitas vacinas, incluíndo a da malaria, céntranse en como anticiparse a esta diversidade e crear vacinas que poidan cubrir un espectro máis amplo de variación antixénica.[5] O 12 de maio de 2021, informouse da continua ameaza que supoñen as variantes do SARS-CoV-2 (causante da COVID-19) e as súas mutacións de escape, como a mutación E484K.[6]

Mecanismos de evasión[editar | editar a fonte]

Helicobacter pylori e a recombinación homóloga[editar | editar a fonte]

O mecanismo de escape antixénico máis común é a recombinación homóloga, que pode observarse nunha ampla variedade de patóxenos bacterianos, incluíndo o Helicobacter pylori, unha bacteria que infecta o estómago humano. Aínda que a recombinación homóloga do hóspede pode actuar como un mecanismo de defensa para arranxar as roturas de dobre febra no ADN, pode tamén xerar cambios no ADN antixénico que pode crear novas proteínas irrecoñecibles, que permiten que o antíxeno escape do recoñecemento polo sistema de resposta inmunitaria do hóspede. Por medio da recombinación das proteínas de membrana de H. pylori, as inmunoglobulinas xa non poden recoñecer estas novas estruturas e, por tanto, non poden atacar o antíxeno como parte da resposta inmunitaria normal.[2]

Tripanosomas africanos[editar | editar a fonte]

os tripanosomas africanos son parasitos que poden escapar das respostas inmunitarias dos seus hóspedes animais de diversas maneiras. O mecanismo máis frecuente é a capacidade de evadirse do recoñecemento polos anticorpos por medio dunha variación antixénica. Isto conségueno cambiando as súas glicoproteínas de superficie variables (VSG), que cobren todo o parasito e ocultan outros antíxenos da membrana do parasito. Cando esta cuberta é recoñecida como un antíxeno por un anticorpo, o parasito pode ser eliminado. Porén, as variacións que sofre esta cuberta poden facer que os anticorpos non poidan recoñecer e eliminar o antíxeno. Ademais disto, o recubrimento de VSG recíclase na zona flaxelar do parasito e durante este proceso pode retirar os anticorpos que quedaron unidos a eles.[7]

Os tripanosomas poden tamén evadirse da acción inmunitaria utilizando a propia resposta inmune do hóspede. Pola conversión de ATP a AMPc realizada polo encima adenilato ciclase, inhíbese a produción de TNF-α, unha citocina de sinalización importante para inducir a inflamación, nas células mieloides do fígado. Ademais, os tripanosomas poden debilitar o sistema inmunitario inducidndo a apoptose (morte celular) de células B e a degradación da linfopoese de células B. Tamén poden inducir moléculas supresoras que inhiben a reprodución das células T.[3]

Virus de ARN de plantas[editar | editar a fonte]

Lafforgue et al 2011 encontraron que a formación de mutantes de escape en virus de ARN de plantas era incentivada pola coexistencia de plantas agrícolas transxénicas que posuían unha resistencia baseada en microARNs artificiais (amiR) con individuos totalmente susceptibles da mesma planta, e incluso isto era máis intenso coa coexistencia con transxénicos que producían debilmente microARNs artificiais.[8][9][10][11]

Escape dos tumores[editar | editar a fonte]

Moitos cancros de cabeza e pescozo poden escapar das respostas inmnitarias de diversos xeitos. Un exemplo é por medio da produción de citocinas proinflamatorias e inmunosupresivas. Isto pode conseguirse cando o tumor recruta células inmunosupresoras no ambiente do tumor. Entre tales células están os macrófagos M2 protumorais, as células supresoras derivadas mieloides, linfocitos T CD4 polarizados a Th2, e linfocitos T reguladores. Estas células poden despois limitar as respostas das células T pola produción de citocinas e ao liberaren encimas inmunomoduladores.[1] Outros tumores poden escapar das terapias dirixidas a antíxenos ao perderen ou diminuíren á baixa os antíxenos asociados, como está ben demostrado despois da inmunoterapia de bloqueo de puntos de control (checkpoints)[12] e a terapia de células CAR-T,[13] aínda que datos máis recentes indican que isto pode previrse matando as células transeúntes localizadas por medio do fasL/fas.[14] Alternativamente, poden desenvolverse terapias para abranguer múltiples antíxenos en paralelo.[15]

Escape das vacinas[editar | editar a fonte]

Consecuencias de vacinas recentes[editar | editar a fonte]

Aínda que as vacinas se crean para reforzar a resposta inmunitaria aos patóxenos, en moitos casos estas vacinas non poden cubrir a ampla variedade de cepas que pode ter un patóxeno. Xeralmente adoitan protexer só contra unha ou dúas cepas, o que fai que as cepas non cubertas pola vacina poidan escapar da acción inmunitaria.[5] Isto ten como resultado que os patóxenos poden atacar dianas do sistema inmunitario diferentes das que se pretendía que neutralizase a vacinación.[4] Esta diversidade de antíxenos do parasito é particularmente problemática no desenvolvemento de vacinas da malaria.[5]

Solucións ao escape das vacinas[editar | editar a fonte]

Para intentar arranxar este problema, as vacinas deben poder cubrir a ampla variedade de cepas dunha poboación microbiana. En investigacións recentes sobre a bacteria Neisseria meningitidis, unha cobertura ampla deste tipo podería conseguirse pola combinación de vacinas conxugadas de polisacáridos multicompoñentes. Porén, para unha ulterior mellora da ampliación da cobertura das vacinacións, debe realizarse unha vixilancia epidemiolóxica para detectar mellor as variacións de mutantes de escape e o seu espallamento.[4]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 Allen, Clint; Clavijo, Paul; Waes, Carter; Chen, Zhong (2015). "Anti-Tumor Immunity in Head and Neck Cancer: Understanding the Evidence, How Tumors Escape and Immunotherapeutic Approaches". Cancers 7 (4): 2397–414. PMC 4695900. PMID 26690220. doi:10.3390/cancers7040900. 
  2. 2,0 2,1 Hanada, Katsuhiro; Yamaoda, Yoshio (2014). "Genetic Battle between Helicobacter pylori and humans. The Mechanism Underlying Homologous Recombination in Bacteria, Which Can Infect Human Cells". Microbes and Infection 16 (10): 833–839. PMID 25130723. doi:10.1016/j.micinf.2014.08.001. 
  3. 3,0 3,1 Cnops, Jennifer; Magez, Stefan; De Trez, Carl (2015). "Escape Mechanisms of African Trypanosomes: Why Trypanosomosis Is Keeping Us Awake". Parasitology 142 (3): 417–427. PMID 25479093. doi:10.1017/s0031182014001838. 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 Barnett, Timothy; Lim, Jin; Soderholm, Amelia; Rivera-Hernandes, Tania; West, Nicholas; Walker, Mark (2015). "Host-Pathogen Interaction During Bacterial Vaccination". Current Opinion in Immunology 36: 1–7. PMID 25966310. doi:10.1016/j.coi.2015.04.002. 
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 Barry, Alyssa; Arnott, Alicia (2014). "Strategies for Designing and Monitoring Malaria Vaccines Targeting Diverse Antigens". Frontiers in Immunology 5: 359. PMC 4112938. PMID 25120545. doi:10.3389/fimmu.2014.00359. 
  6. Zimmer, Carl (12 de maio de 2021). "Scientists warn U.S. lawmakers about the continued threat of coronavirus variants.". The New York Times. Consultado o 13 de maio de 2021. 
  7. Rudenko G (2011-10-24). "African trypanosomes: the genome and adaptations for immune evasion". Essays in Biochemistry 51: 47–62. PMID 22023441. doi:10.1042/bse0510047. 
  8. Lafforgue, Guillaume; et al. (9 de setembro de 2011). "Tempo and Mode of Plant RNA Virus Escape from RNA Interference-Mediated Resistance". Journal of Virology 85 (19): 9686–9695. PMC 3196453. PMID 21775453. doi:10.1128/JVI.05326-11. Arquivado dende o orixinal o 27 de novembro de 2021. Consultado o 27 de novembro de 2021. 
  9. Bedhomme, Stéphanie; Hillung, Julia; Elena, Santiago F (2015). "Emerging viruses: why they are not jacks of all trades?". Current Opinion in Virology (Elsevier) 10: 1–6. ISSN 1879-6257. PMID 25467278. doi:10.1016/j.coviro.2014.10.006. 
  10. Duffy, Siobain (2018-08-13). "Why are RNA virus mutation rates so damn high?". PLOS Biology (Public Library of Science) 16 (8): e3000003. ISSN 1545-7885. PMC 6107253. PMID 30102691. doi:10.1371/journal.pbio.3000003. 
  11. Elena, Santiago F.; Fraile, Aurora; García-Arenal, Fernando (2014). "3 - Evolution and Emergence of Plant Viruses". Advances in Virus Research 88. Elsevier. pp. 161–191. ISBN 978-0-12-800098-4. ISSN 0065-3527. PMID 24373312. doi:10.1016/B978-0-12-800098-4.00003-9. hdl:10251/58029. 
  12. Zaretsky, Jesse M.; Garcia-Diaz, Angel; Shin, Daniel S.; Escuin-Ordinas, Helena; Hugo, Willy; Hu-Lieskovan, Siwen; Torrejon, Davis Y.; Abril-Rodriguez, Gabriel; Sandoval, Salemiz; Barthly, Lucas; Saco, Justin (2016-09-01). "Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma". The New England Journal of Medicine 375 (9): 819–829. ISSN 1533-4406. PMC 5007206. PMID 27433843. doi:10.1056/NEJMoa1604958. 
  13. Majzner, Robbie G.; Mackall, Crystal L. (2018-10-01). "Tumor Antigen Escape from CAR T-cell Therapy". Cancer Discovery (en inglés) 8 (10): 1219–1226. ISSN 2159-8274. PMID 30135176. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0442. 
  14. Upadhyay, Ranjan; Boiarsky, Jonathan A.; Pantsulaia, Gvantsa; Svensson-Arvelund, Judit; Lin, Matthew J.; Wroblewska, Aleksandra; Bhalla, Sherry; Scholler, Nathalie; Bot, Adrian; Rossi, John M.; Sadek, Norah (2020-01-01). "A critical role for fas-mediated off-target tumor killing in T cell immunotherapy". Cancer Discovery (en inglés) 11 (3): 599–613. ISSN 2159-8274. PMC 7933082. PMID 33334730 |pmid= incorrecto (Axuda). doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0756. 
  15. Shah, Nirav N.; Johnson, Bryon D.; Schneider, Dina; Zhu, Fenlu; Szabo, Aniko; Keever-Taylor, Carolyn A.; Krueger, Winfried; Worden, Andrew A.; Kadan, Michael J.; Yim, Sharon; Cunningham, Ashley (outubro de 2020). "Bispecific anti-CD20, anti-CD19 CAR T cells for relapsed B cell malignancies: a phase 1 dose escalation and expansion trial". Nature Medicine (en inglés) 26 (10): 1569–1575. ISSN 1546-170X. PMID 33020647 |pmid= incorrecto (Axuda). doi:10.1038/s41591-020-1081-3.