Dinorfina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Prodinorfina
Identificadores
Símbolo PDYN
Entrez 5173
HUGO 8820
OMIM

131340

RefSeq NM_024411
UniProt P01213
Outros datos
Locus Cr. 20 pter-p12.2

As dinorfinas (Dyn) son unha clase de péptidos opiáceos que se orixinan a partir da proteína precursora prodinorfina. Cando a prodinorfina é cortada durante o seu procesamento pola proproteína convertase 2 (PC2), libéranse diversos péptidos activos: dinorfina A, dinorfina B e α/β-neoendorfina.[1] A despolarización dunha neurona que contén prodinorfina estimula o procesamento pola PC2, o cal ocorre dentro de vesículas sinápticas na terminal presináptica.[2] Ocasionalmente, a prodinorfina non se procesa completamente, o que leva á liberación da chamada “dinorfina grande”. A “dinorfina grande” é unha molécula de 32 aminoácidos que contén dinorfina A e dinorfina B.[3]

As dinorfinas A e B e a dinorfina grande conteñen todas unha alta proporción de residuos de aminoácidos básicos, especialmente lisina e arxinina (29,4 %, 23,1 % e 31,2 % de residuos básicos, respectivamente), así como moitos residuos hidrófobos (41,2 %, 30,8 % e 34,4 % de residuos hidrófobos, respectivamente).[4] Aínda que as dinorfinas se atopan amplamente distribuídas no sistema nervioso central, teñen as maiores concentracións no hipotálamo, bulbo raquídeo, ponte de Varolio, mesencéfalo e medula espiñal.[5] As dinorfinas almacénanse en grandes cantidades en vesículas de centro denso (de 80-120 nm de diámetro) que son considerablemente máis grandes que as vesículas que almacenan neurotransmisores. Estas grandes vesículas de centro denso diferéncianse das pequenas vesículas sinápticas en que cómpre un estímulo máis intenso e prolongado para causar que estas grandes vesículas liberen o seu contido na fenda sináptica. O almacenamento de vesículas de centro denso é característico do almacenamento dos péptidos opiáceos.[6]

As primeiras pistas sobre a funcionalidade das dinorfinas procede dos traballos de Goldstein et al.[7] sobre péptidos opiáceos. Este grupo de investigadores descubriron un péptido opiáceo endóxeno na glándula pituitaria porcina que era difícil de illar. Ao secuenciaren os 13 primeiros aminoácidos do péptido, crearon unha versión sintética do péptido cunha potencia similar á do péptido natural. Goldstein et al.[7] aplicaron o péptido sintético ao músculo lonxitudinal do íleo do coello de Indias e atoparon que era un péptido opiáceo extraordinariamente potente. O péptido denominouse dinorfina (do grego dynamis, que signific 'poder') para salientar a súa potencia.[7]

As dinorfinas exercen os seus efectos principalmente a través do receptor opiáceo κ (KOR), un receptor acoplado á proteína G. Identificáronse dous subtipos de KORs: K1 e K2.[3] Aínda que o KOR é o receptor primario de todas as dinorfinas, os péptidos teñen afinidade tamén polo receptor opiáceo μ (MOR), o receptor opiáceo δ (DOR) e o receptor de glutamato tipo ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).[6][8] Diferentes dinorfinas mostran diferentes selectividades de receptor e potencias nos receptores. A dinorfina grande e a dinorfina A teñen a mesma selectividade polo KOR humano, pero a dinorfina A é máis selectiva para o KOR que para o MOR e o DOR que a dinorfina grande. A dinorfina grande é máis potente nos KORs que a dinorfina A. Tanto a dinorfina grande coma a dinorfina A son máis potentes e selectivas que a dinorfina B.[9]

Produción[editar | editar a fonte]

As dinorfinas prodúcense en moitas partes do sistema nervioso, incluíndo o hipotálamo, o corpo estriado, o hipocampo e a medula espiñal. Os padróns de expresión xénica dos Atlas do Cerebro de Allen en ratos, macacos e humanos poden verse aquí.

A dinorfina ten moitas accións fisiolóxicas diferentes, dependendo do seu sitio de produción.[Cómpre referencia]

Analxesia[editar | editar a fonte]

A dinorfina é un modulador da resposta á dor. Han e Xie atoparon que inxectar dinomorfina no espazo subaracnoide da medula espiñal da rata producía unha analxesia dependente de dose que se mediu pola latencia do movemento do rabo.[10] A analxesia era eliminada parcialmente polo antagonista opiáceo naloxona.[10]

Han e Xie atoparon que a dinorfina era de 6-10 veces máis potente que a morfina por mol.[10] Ademais, a tolerancia á morfina non reducía a analxesia inducida pola dinorfina.[10] Ren et al. demostraron algunhas das complexidades relacionadas coa analxesia inducida pola dinorfina.[11] Os autores encontraron que combinando niveis subanalxésicos de morfina e dinorfina A1-13, unha versión da dinorfina A que contiña só os primeiros 13 aminoácidos do péptido, na medula espiñal da rata tiña efectos aditivos. Porén, cando a dinorfina A1-13 se inxectaba na rexión intracerebroventricular do cerebro, tiña un efecto antagonista sobre a analxesia inducida por morfina.

Nun estudo de Lai et al. observouse que a dinorfina podería mesmo estimular a dor.[8] Actuaba sobre o receptor de bradicinina e sobre o KOR. A tirosina N-terminal da dinorfina A é necesaria para activar os receptores opiáceos como KOR, pero non era necesaria para a unión a receptores de bradicinina.[8] Lai et al. estudaron os efectos da dinorfina A2-13, que non contén a tirosina N-terminal. Baseándose nos resultados da dinorfina A2-13, propuxeron un mecanismo no cal a dinorfina A activa os receptores de bradicinina e así estimula a resposta da dor.[8]

De acordo con este mecanismo, a dinorfina activa os receptores de bradicinina, o cal desencadea a liberación de ións calcio na célula a través de canles sensibles á voltaxe da membrana celular.[8] Bloquear os receptores de bradicinina na rexión lumbar da medula espiñal revertía persistentemente a dor.[8] Un sistema de múltiples vías podería explicar os efectos en conflito da dinorfina no sistema nervioso central.

Svensson et al. proporcionaron outro posible mecanismo polo cal a dinorfina podería causar dor na medula espiñal.[12] Os autores atoparon que a administración de dinorfina A2-17 truncada, que non se une a receptores opiáceos, causa un incremento de proteína quinase activada por mitóxeno p38 fosforilada (MAPK) na microglía no corno dorsal da medula espiñal. A p38 activada vinculouse previamente coa liberación de prostaglandinas provocada por NMDA, o cal causa dor.[13] Así, a dinorfina podería tamén inducir dor na medula espiñal a través da vía p38 non opiácea.

Outros estudos identificaron un papel para a dinorfina e a estimulación do receptor opiáceo kappa na dor neuropática.[14] Demostrouse tamén que o sistema dinorfina-KOR é mediador da proliferación de astrocitos por medio da activación da MAPK p38 que era necesaria para os efectos de dor neuropática en resposts analxésicas.[15] En conxunto, estes informes suxiren que a dinorfina pode orixinar múltiples efectos no receptor opiáceo kappa e por vías non opiáceas para modular as respostas analxésicas.

Adicción[editar | editar a fonte]

A adicción á cocaína orixínase por cambios moleculares complexos que se producen no cerebro despois de múltiples exposicións á cocaína.[16] As dinorfinas teñen un importante papel neste proceso. Aínda que unha soa exposición á cocaína non afecta os niveis de dinorfina cerebrais, as exposicións repetidas a esta droga incrementan as concentracións de dinorfina no corpo estriado e na substancia negra en ratas.[17]

Un mecanismo molecular proposto para o incremento dos niveis de dinorfina implica a regulación transcricional por CREB (proteína que se une ao elemento de resposta a 3’, 5’-monofosfatos). Segundo o modelo proposto por Carlezon et al., o uso de cocaína aumenta a expresión de proteína quinase dependente de AMPc (PKA) e AMPc.[18] A PKA causa a activación de CREB, o que incrementa a expresión de dinorfina no núcleo accumbens e no corpo estriado dorsal, áreas do cerebro importantes na adicción.[18] A dinorfina fai diminuír a liberación de dopamina ao unirse a KORs nas terminacións nerviosas de dopamina.[19]

Cocaína[editar | editar a fonte]

Carlezon et al.[18] realizaron varios experimentos para validar este modelo. Atoparon que, cando se inxectaba cocaína a ratos, preferían estar no lugar onde se lles inxectaba (mostrando unha forte preferencia de lugar) significativamente máis que os ratos control (inxectados con solución salina). Porén, en ratos que sobreexpresaban CREB baixo un promotor constitutivo, observouse aversión ao lugar.[18] Isto indica que o aumento de CREB reverte os efectos positivos da cocaína. Unha análise de Northern blot feita varios días despois da sobreexpresión de CREB mostrou un marcado incremento do ARNm da dinorfina no núcleo accumbens.[18]

O bloqueo dos KORs cun antagonista (norBNI) bloqueaba os efectos aversivos causados pola sobreexpresión de CREB.[18] Así, o uso da cocaína parece levar finalmente a un incremento da transcrición do ARNm da prodinorfina. A dinorfina inhibe a liberación de dopamina, o cal podería explicar as propiedades reforzantes da cocaína.[20]

Hai tamén evidencias que suxiren que o incremento da cantidade de dinorfina pode protexer as persoas da adicción á cocaína. De acordo cunha investigación feita na Universidade Rockefeller, o xene da dinorfina está presente en dúas versións: unha variación funcional de “alto rendemento” e outra de “baixo rendemento”.[21] A variación funcional de alto rendemento do xene contén polimorfismos en rexións promotoras que se especula que causan que se produzan máis copias do ARNm da dinorfina, o que daría á xente que porta esta variación un “sistema de defensa integrado” contra a adicción a drogas.[21]

Estrés e depresión[editar | editar a fonte]

Land et al. describiron un mecanismo de disforia no cal o factor liberador de corticotropina (CRF) provoca a liberación de dinorfina.[22] Mentres que os ratos control mostraban comportamentos aversivos en esposta a tests de natación forzada e descargas eléctricas nos pés, os ratos que carecían de dinorfina non mostraban ningún signo de aversión. Observaron que inxectar CRF orixinaba comportamentos aversivos nos ratos con xenes funcionais para a dinorfina incluso na ausencia de estrés, pero non naqueles que tiñan delecións no xene da dinorfina. A aversión ao lugar elimínase cando o receptor CRF2 era bloqueado cun antagonista.[22]

En conxunto estes resultados fixeron que Land et al. chegasen á conclusión de que os elementos disfóricos do estrés ocorrían cando o CRF2 estimula a liberación de dinorfina e activa o KOR.[22] Postularon tamén que esta vía podería estar implicada nun comportamento de busca de droga. En apoio disto, mostrouse previamente que o estrés pode restablecer o comportamento de busca de cocaína en ratos polo mecanismo do CRF.[23]

A dinorfina tamén influencia a busca de droga e é necesaria para o restablecemento inducido polo estrés, pero non inducido por unha dose, da busca de cocaína.[24][25] Posteriormente, Bruchas et al. identificaron un elemento augas abaixo desta vía[26] e atoparon que a KOR activa p38, un membro da familia da proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK), por fosforilación. A activación de p38 é necesaria para producir comportamentos dependentes de KOR.[26]

Debido ao seu papel na mediación da disforia, a dinorfina tamén foi investigada en relación coa depresión. Newton et al.[27] estudaron os efectos de CREB e a dinorfina sobre o desamparo aprendido (un modelo animal da depresión) en ratos. A sobreexpresión de CREB negativo dominante (mCREB) en ratos transxénicos tiña un efecto antidepresor (en canto ao comportamento), mentres que a CREB de tipo silvestre sobreexpresada causou un incremento de síntomas similares á depresión.[27] Como se describiu previamente, CREB incrementa a transcrición da prodinorfina, o cal dá lugar a diferentes subtipos de dinorfinas.[18] Newton et al.[27] apoiaron este mecanismo, xa que mCREB foi colocalizada coa expresión diminuída de prodinorfina. Ademais, o antagonismo directo da dinorfina causou efectos simlares a antidepresivos semellantes aos observados coa expresión de mCREB.[27] Así, a vía CREB-dinorfina regula o estado de ánimo así como as recompensas da cocaína.

Shirayama et al.[28] usaron varios modelos de depresión animal en ratas para describir os efectos das dinorfinas A e B na depresión. Os autores atoparon que o desamparo aprendido incrementa os niveis de dinorfinas A e B no hipocampo e núcleo accumbens e que inxectar o antagonista de KOR norBNI induce a recuperación do desamparo aprendido. O estrés de inmobilización causa o incremento nos niveis de dinorfinas A e B no hipocampo e núcleo accumbens.[28] O estrés de natación forzada incrementa os niveis de dinorfina A no hipocampo. Shirayama et al.[28] concluíron que ambas as dinorfinas A e B eran importanes na resposta ao estrés. Os autores propuxeron varios mecanismos para explicar os efectos do antagonista de KOR norBNI sobre o desamparo aprendido. Primeiro, os niveis incrementados de dinorfina bloquean a liberación de glutamato, un neurotransmisor implicado na plasticidade no hipocampo, que inhibe novas aprendizaxes.[28]

O bloqueo dos efectos da dinorfina permitiría a liberación do glutamato e restaurar a plasticidade funcional no hipocampo, revertendo o fenómeno do desamparo aprendido. Ademais, o bloqueo da dinorfina potenciaría a sinalización da dopamina e así reduce os síntomas depresivos asociados co estrés.[28] Os autores suxiren que os antagonistas de KOR poderían ser un posible tratamento para a depresión humana.

Apetito e ritmos circadianos[editar | editar a fonte]

As dinorfinas son importantes para manter a homeostase por medio do control do apetito e dos ritmos circadianos. Przewlocki et al.[29] atoparon que durante o día as dinorfinas aumentan de forma natural no lobo neurointermedio da glándula pituitaria (pituitaria NI) e están deprimidas no hipotálamo. Este padrón é o inverso pola noite.[29] Ademais, os ratos privados de comida e auga, ou só de auga, tiñan niveis incrementados de dinorfina no hipotálamo durante o día.[29] A deprivación só de auga tamén facía diminuír os niveis de dinorfina na pituitaria NI.[29] Estes descubrimentos levaron a Przewlocki et al.[29] a concluír que as dinorfinas son esenciais para o mantmento da homeostase.

A dinorfina considérase un estimulante do apetito. Varios estudos[30] en ratas mostraron que o incremento dos niveis de dinorfina estimulan as ganas de comer. Os antagonistas opiáceos, como a naloxona, poden reverter os efectos da dinorfina elevada.[31] Esta inhibición é especialmente forte en animais obesos ou aimais que teñen acceso a un alimento especialmente apetecible.[32] Inui et al.[33] atoparon que administrar dinorfina a cans incrementaba a inxestión tanto de comida coma de auga. A dinorfina xoga un papel no comportamento de alimentación de animais hibernantes. Nizeilski et al.[34] examinaron os niveis de dinorfina no esquío de terra, que sofre períodos de alimentación excesiva e períodos de fame antes do inverno. Atoparon un incremento dos niveis de dinorfina durante os períodos de fame. Berman et al.[35] estudaron os niveis de dinorfina durante períodos de restrición de comida. Atoparon que mentres que a comida non alteraba a expresión da dinorfina B, incrementaba os niveis de dinorfina A en varias rexións do cerebro da rata (hipotálamo, núcleo accumbens e parte da estría terminal).

Investigacións recentes sobre ratos knockout para a dinorfina non atoparon diferenzas entre os knockouts e os animais de control na inxesta de comida, pero atoparon que se reducía o almacenamento de graxa en ratos knockout machos.[36] Os ácidos graxos eran oxidados máis rapidamente nos animais knockout.[36]

Outros estudos tamén mostraron que a inxestión de dietas altas en graxa incrementa a expresión xénica da dinorfina no hipotálamo.[37] Así, a dinorfina pode causar unha sobreinxestión cando dispoñen dunha dieta alta en graxas.[37][38] Morley & Levine foron os primeiros en describir o papel dos péptidos opiáceos na alimentación relacionada co estrés. No seu estudo os ratos tiñan o seu rabo apertado (o que causa estrés), o cal os inducía a comer. A alimentación relacionada co estrés reducíase ao lles inxectar naloxona, un antagonista de péptidos opiáceos.[38]

Mandenoff et al.[32] propuxeron que, aínda que os opiáceos endóxenos non son necesarios para manter o peso corporal e o gasto de enerxía en circunstancias predicibles, quedan activados en condicións estresantes. Atoparon que os opiáceos endóxenos como a dinorfina, estimulan o apetito e fan diminuír o gasto de enerxía. En conxunto, os estudos antes mencionados suxiren un mecanismo evolutivo importante no cal se come máis alimento, almacénanse máis nutrientes e o organismo gasta menos enerxía durante os períodos de estrés.

Regulación da temperatura[editar | editar a fonte]

Ademais do seu papel no control de peso, as dinorfinas regulan a temperatura corporal. Os péptidos opiáceos investigáronse primeiro en hipertermia, e atopouse que os agonistas do receptor opiáceo mu estimulaban esta resposta cando se inxectaban na rexión da substancia gris periacuedutal do cerebro.[3] Xin et al.[39] mostraron que a entrega de dinorfina A1-17 (un agonista do receptor KOR) por medio de microdiálise na rexión da substancia gris periacuedutal inducía a hipotermia en ratas. Atoparon tamén que a gravidade da hipotermia era proporcional á dose de dinorfina A1-17 administrada. A hipotermia podería previrse administrando o antagonista de KOR norBNI a ratas.[39] Xin et al.[39] hipotetizaron que mentres que os agonistas de MOR son mediadores da hipertermia, os agonistas de KOR, como a dinorfina, son mediadores da hipotermia.

Sharma e Alm[40] descubriron que someter ratas á calor (38˚C) causaba que as dinorfinas fosen reguladas á alza no córtex cerebral, hipocampo, cerebelo e tronco cerebral. Ademais, a administración de inhibidores da óxido nítrico sintase (NOS) reducía os niveis de dinorfina A1-17 no cerebro e atenuaba os síntomas relacionados co estrés á calor. Sharma e Alm[40] concluíron que a hipertermia incrementa os niveis de dinorfina, o cal pode causar danos e promover unha reacción ao estrés por calor. Ademais hipotetizaron que o óxido nítrico formaba parte deste mecanismo. Segundo Ansonoff et al.[41] os efectos hipotérmicos producíanse a través do K1 (receptor opiáceo κ 1), pero non do K2. Os autores aplicaron un agonista de KOR a ratos knockout para K1, que eliminaba a resposta hipotérmica. Polo tanto, o K2 non parece exercer unha función no mecanismo hipotérmico.

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

Considérase xeralmente que os derivados da dinorfina teñen poucos usos clínicos posibles debido á duración moi curta da súa acción.[42]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ Day R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I (xaneiro de 1998). "Prodynorphin processing by proprotein convertase 2. Cleavage at single basic residues and enhanced processing in the presence of carboxypeptidase activity". J. Biol. Chem. 273 (2): 829–36. PMID 9422738. doi:10.1074/jbc.273.2.829. 
  2. ↑ Yakovleva T, Bazov I, Cebers G, Marinova Z, Hara Y, Ahmed A, Vlaskovska M, Johansson B, Hochgeschwender U, Singh IN, Bruce-Keller AJ, Hurd YL, Kaneko T, Terenius L, Ekström TJ, Hauser KF, Pickel VM, Bakalkin G (outubro de 2006). "Prodynorphin storage and processing in axon terminals and dendrites". FASEB J. 20 (12): 2124–6. PMID 16966485. doi:10.1096/fj.06-6174fje. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Nyberg F, Hallberg M (2007). "Neuropeptides in hyperthermia". Neurobiology of Hyperthermia. Prog. Brain Res. Progress in Brain Research 162. pp. 277–93. ISBN 978-0-444-51926-9. PMID 17645924. doi:10.1016/S0079-6123(06)62014-1. 
  4. ↑ Marinova Z, Vukojevic V, Surcheva S, Yakovleva T, Cebers G, Pasikova N, Usynin I, Hugonin L, Fang W, Hallberg M, Hirschberg D, Bergman T, Langel U, Hauser KF, Pramanik A, Aldrich JV, Gräslund A, Terenius L, Bakalkin G (xullo de 2005). "Translocation of dynorphin neuropeptides across the plasma membrane. A putative mechanism of signal transmission". J. Biol. Chem. 280 (28): 26360–70. PMID 15894804. doi:10.1074/jbc.M412494200. 
  5. ↑ Goldstein A, Ghazarossian VE (outubro de 1980). "Immunoreactive dynorphin in pituitary and brain". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77 (10): 6207–10. Bibcode:1980PNAS...77.6207G. PMC 350244. PMID 6108564. doi:10.1073/pnas.77.10.6207. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Drake CT, Chavkin C, Milner TA (2007). "Opioid systems in the dentate gyrus". The Dentate Gyrus: A Comprehensive Guide to Structure, Function, and Clinical Implications. Prog. Brain Res. Progress in Brain Research 163. pp. 245–63. ISBN 978-0-444-53015-8. PMID 17765723. doi:10.1016/S0079-6123(07)63015-5. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 Goldstein A, Tachibana S, Lowney LI, Hunkapiller M, Hood L (decembro de 1979). "Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76 (12): 6666–70. Bibcode:1979PNAS...76.6666G. PMC 411929. PMID 230519. doi:10.1073/pnas.76.12.6666. 
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 Lai J, Luo MC, Chen Q, Ma S, Gardell LR, Ossipov MH, Porreca F (decembro de 2006). "Dynorphin A activates bradykinin receptors to maintain neuropathic pain". Nat. Neurosci. 9 (12): 1534–40. PMID 17115041. doi:10.1038/nn1804. 
  9. ↑ Merg F, Filliol D, Usynin I, Bazov I, Bark N, Hurd YL, Yakovleva T, Kieffer BL, Bakalkin G (abril de 2006). "Big dynorphin as a putative endogenous ligand for the kappa-opioid receptor". J. Neurochem. 97 (1): 292–301. PMID 16515546. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03732.x. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 Han JS, Xie CW (febreiro de 1984). "Dynorphin: potent analgesic effect in spinal cord of the rat". Scientia Sinica. Series B, Chemical, Biological, Agricultural, Medical & Earth Sciences 27 (2): 169–77. PMID 6147015. 
  11. ↑ Ren MF, Lu CH, Han JS (1985). "Dynorphin-A-(1-13) antagonizes morphine analgesia in the brain and potentiates morphine analgesia in the spinal cord". Peptides 6 (6): 1015–20. PMID 2871545. doi:10.1016/0196-9781(85)90423-1. 
  12. ↑ Svensson CI, Hua XY, Powell HC, Lai J, Porreca F, Yaksh TL (outubro de 2005). "Prostaglandin E2 release evoked by intrathecal dynorphin is dependent on spinal p38 mitogen activated protein kinase". Neuropeptides 39 (5): 485–94. PMID 16176831. doi:10.1016/j.npep.2005.08.002. 
  13. ↑ Svensson CI, Hua XY, Protter AA, Powell HC, Yaksh TL (xuño de 2003). "Spinal p38 MAP kinase is necessary for NMDA-induced spinal PGE(2) release and thermal hyperalgesia". NeuroReport 14 (8): 1153–7. PMID 12821799. doi:10.1097/00001756-200306110-00010. 
  14. ↑ Xu M, Petraschka M, McLaughlin JP, Westenbroek RE, Caron MG, Lefkowitz RJ, Czyzyk TA, Pintar JE, Terman GW, Chavkin C (maio de 2004). "Neuropathic Pain Activates the Endogenous κ Opioid System in Mouse Spinal Cord and Induces Opioid Receptor Tolerance". J. Neurosci. 24 (19): 4576–84. PMC 2376823. PMID 15140929. doi:10.1523/JNEUROSCI.5552-03.2004. 
  15. ↑ Xu M, Bruchas MR, Ippolito DL, Gendron L, Chavkin C (marzo de 2007). "Sciatic Nerve Ligation-Induced Proliferation of Spinal Cord Astrocytes Is Mediated by κ Opioid Activation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase". J. Neurosci. 27 (10): 2570–81. PMC 2104780. PMID 17344394. doi:10.1523/JNEUROSCI.3728-06.2007. 
  16. ↑ Nestler EJ, Aghajanian GK (outubro de 1997). "Molecular and cellular basis of addiction". Science 278 (5335): 58–63. PMID 9311927. doi:10.1126/science.278.5335.58. 
  17. ↑ Sivam SP (setembro de 1989). "Cocaine selectively increases striatonigral dynorphin levels by a dopaminergic mechanism". J. Pharmacol. Exp. Ther. 250 (3): 818–24. PMID 2476548. 
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 18,3 18,4 18,5 18,6 Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ (decembro de 1998). "Regulation of cocaine reward by CREB". Science 282 (5397): 2272–5. Bibcode:1998Sci...282.2272C. PMID 9856954. doi:10.1126/science.282.5397.2272. 
  19. ↑ Krebs MO, Gauchy C, Desban M, Glowinski J, Kemel ML (abril de 1994). "Role of dynorphin and GABA in the inhibitory regulation of NMDA-induced dopamine release in striosome- and matrix-enriched areas of the rat striatum". J. Neurosci. 14 (4): 2435–43. PMC 6577130. PMID 7908960. doi:10.1523/JNEUROSCI.14-04-02435.1994. 
  20. ↑ You ZB, Herrera-Marschitz M, Terenius L (setembro de 1999). "Modulation of neurotransmitter release in the basal ganglia of the rat brain by dynorphin peptides". J. Pharmacol. Exp. Ther. 290 (3): 1307–15. PMID 10454508. 
  21. ↑ 21,0 21,1 Clavin W (2002-04-14). "Dynorphin : Nature's own antidote to cocaine ( and pleasure? )". Consultado o 2009-07-10. 
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C (xaneiro de 2008). "The Dysphoric Component of Stress Is Encoded by Activation of the Dynorphin κ-Opioid System". J. Neurosci. 28 (2): 407–14. PMC 2612708. PMID 18184783. doi:10.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008. 
  23. ↑ Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB (June 2005). "Cocaine experience establishes control of midbrain glutamate and dopamine by corticotropin-releasing factor: a role in stress-induced relapse to drug seeking". J. Neurosci. 25 (22): 5389–96. PMC 6725007. PMID 15930388. doi:10.1523/JNEUROSCI.0955-05.2005. 
  24. ↑ Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (novembro de 2005). "Differential effects of the novel kappa opioid receptor antagonist, JDTic, on reinstatement of cocaine-seeking induced by footshock stressors vs cocaine primes and its antidepressant-like effects in rats". Psychopharmacology 183 (1): 118–26. PMID 16184376. doi:10.1007/s00213-005-0167-4. 
  25. ↑ Redila VA, Chavkin C (setembro de 2008). "Stress-induced reinstatement of cocaine seeking is mediated by the kappa opioid system". Psychopharmacology 200 (1): 59–70. PMC 2680147. PMID 18575850. doi:10.1007/s00213-008-1122-y. 
  26. ↑ 26,0 26,1 Bruchas MR, Land BB, Aita M, Xu M, Barot SK, Li S, Chavkin C (outubro de 2007). "Stress-Induced p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Activation Mediates κ-Opioid-Dependent Dysphoria". J. Neurosci. 27 (43): 11614–23. PMC 2481272. PMID 17959804. doi:10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007. 
  27. ↑ 27,0 27,1 27,2 27,3 Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS (decembro de 2002). "Inhibition of cAMP response element-binding protein or dynorphin in the nucleus accumbens produces an antidepressant-like effect". J. Neurosci. 22 (24): 10883–90. PMC 6758459. PMID 12486182. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-24-10883.2002. 
  28. ↑ 28,0 28,1 28,2 28,3 28,4 Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS (setembro de 2004). "Stress increases dynorphin immunoreactivity in limbic brain regions and dynorphin antagonism produces antidepressant-like effects". J. Neurochem. 90 (5): 1258–68. PMID 15312181. doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02589.x. 
  29. ↑ 29,0 29,1 29,2 29,3 29,4 Przewłocki R, Lasón W, Konecka AM, Gramsch C, Herz A, Reid LD (xaneiro de 1983). "The opioid peptide dynorphin, circadian rhythms, and starvation". Science 219 (4580): 71–3. Bibcode:1983Sci...219...71P. PMID 6129699. doi:10.1126/science.6129699. 
  30. ↑ Lambert PD, Wilding JP, al-Dokhayel AA, Bohuon C, Comoy E, Gilbey SG, Bloom SR (xullo de 1993). "A role for neuropeptide-Y, dynorphin, and noradrenaline in the central control of food intake after food deprivation". Endocrinology 133 (1): 29–32. PMID 8100519. doi:10.1210/endo.133.1.8100519. 
  31. ↑ Morley LE (1995). "The Role of Peptides in Appetite Regulation across Species". American Zoologist 35 (6): 437–445. doi:10.1093/icb/35.6.437. 
  32. ↑ 32,0 32,1 Mandenoff A, Fumeron F, Apfelbaum M, Margules DL (marzo de 1982). "Endogenous opiates and energy balance". Science 215 (4539): 1536–8. Bibcode:1982Sci...215.1536M. PMID 7063865. doi:10.1126/science.7063865. 
  33. ↑ Inui A, Okita M, Nakajima M, Inoue T, Sakatani N, Oya M, Morioka H, Okimura Y, Chihara K, Baba S (setembro de 1991). "Neuropeptide regulation of feeding in dogs". Am. J. Physiol. 261 (3 Pt 2): R588–94. PMID 1716066. doi:10.1152/ajpregu.1991.261.3.R588. 
  34. ↑ Nizielski SE, Levine AS, Morley JE, Hall KA, Gosnell BA (1986). "Seasonal variation in opioid modulation of feeding in the 13-lined ground squirrel". Physiol. Behav. 37 (1): 5–9. PMID 2874573. doi:10.1016/0031-9384(86)90375-6. 
  35. ↑ Berman Y, Devi L, Carr KD (novembro de 1994). "Effects of chronic food restriction on prodynorphin-derived peptides in rat brain regions". Brain Res. 664 (1–2): 49–53. PMID 7895045. doi:10.1016/0006-8993(94)91952-6. 
  36. ↑ 36,0 36,1 Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H (xullo de 2007). "Dynorphin knockout reduces fat mass and increases weight loss during fasting in mice". Mol. Endocrinol. 21 (7): 1722–35. PMID 17456788. doi:10.1210/me.2006-0367. hdl:2123/16193. 
  37. ↑ 37,0 37,1 Leibowitz SF (agosto de 2007). "Overconsumption of dietary fat and alcohol: Mechanisms involving lipids and hypothalamic peptides". Physiol. Behav. 91 (5): 513–21. PMC 2077813. PMID 17481672. doi:10.1016/j.physbeh.2007.03.018. 
  38. ↑ 38,0 38,1 Morley JE, Levine AS (setembro de 1980). "Stress-induced eating is mediated through endogenous opiates". Science 209 (4462): 1259–61. Bibcode:1980Sci...209.1259M. PMID 6250222. doi:10.1126/science.6250222. 
  39. ↑ 39,0 39,1 39,2 Xin L, Geller EB, Adler MW (abril de 1997). "Body temperature and analgesic effects of selective mu and kappa opioid receptor agonists microdialyzed into rat brain". J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 (1): 499–507. PMID 9103537. 
  40. ↑ 40,0 40,1 Sharma HS, Alm P (2002). "Nitric oxide synthase inhibitors influence dynorphin A (1–17) immunoreactivity in the rat brain following hyperthermia". Amino Acids 23 (1–3): 247–59. PMID 12373545. doi:10.1007/s00726-001-0136-0. 
  41. ↑ Ansonoff MA, Zhang J, Czyzyk T, Rothman RB, Stewart J, Xu H, Zjwiony J, Siebert DJ, Yang F, Roth BL, Pintar JE (agosto de 2006). "Antinociceptive and hypothermic effects of Salvinorin A are abolished in a novel strain of kappa-opioid receptor-1 knockout mice". J. Pharmacol. Exp. Ther. 318 (2): 641–8. PMID 16672569. doi:10.1124/jpet.106.101998. 
  42. ↑ Brugos B, Arya V, Hochhaus G (2004). "Stabilized dynorphin derivatives for modulating antinociceptive activity in morphine tolerant rats: effect of different routes of administration". AAPS J 6 (4): 68–73. PMC 2751232. PMID 15760101. doi:10.1208/aapsj060436. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Dinorfina&oldid=6704064»