Defensina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Estruturas monoméricas e diméricas da defensina-beta humana HBD-2.

As defensinas son pequenas proteínas catiónicas ricas en cisteína que se encontran en vertebrados e invertebrados, e tamén en plantas,[1][2] que funcionan como péptidos de defensa do hóspede. Son activos contra bacterias, fungos e moitos virus con e sen envoltura. Constan de entre 18 e 45 aminoácidos entre os que se inclúen de seis (nos vertebrados) a oito residuos de cisteína conservados. A función destes péptidos nas células do sistema inmunitario é axudar a matar as bacterias fagocitadas, por exemplo nos granulocitos neutrófilos e en case todas as células epiteliais. A maioría das defensinas funcionan uníndose á membrana plasmática microbiana, e, unha vez incrustadas nela, orixinan defectos na membrana similares a poros que permiten o fluxo de ións esenciais e nutrientes, o que acaba matando o microorganismo.

Variedades[editar | editar a fonte]

Os xenes subxacentes responsables da produción de defensinas son moi polimórficos. Porén, algúns aspectos están conservados; así, as marcas distintivas dunha β-defensina son o seu pequeno tamaño, alta densidade de carga catiónica, e un motivo de seis residuos de cisteína. En xeral, están codificadas por xenes con dous exóns, nos que o primeiro exón codifica unha secuencia líder hidrofóbica e o segundo o péptido que contén o motivo de cisteínas. Todas as defensinas teñen pontes disulfuro. Pero o papel destas cisteínas moi conservadas non é coñecido. Moitos informes revelan que as pontes disulfuro non son necesarias para a actividade antimicrobiana das defensinas de artrópodos. [1][3] De xeito similar, as defensinas de mamíferos tampouco requiren pontes disulfuro para mostrar actividade antimicrobinana. [2][4] Suxeriuse que as pontes disulfuro son esenciais para actividades relacionadas coa inmunidade innata nos mamíferos.

As defensinas de insectos aparecen en varias especies e na súa estrutura tridimensional algunhas son moi similares a proteínas das toxinas de escorpións. Do veleno da glándula dunha especie de escorpíón Buthus chinesa obtívose ADN complementario que codificaba un péptido que lembraba a un péptido de tipo defensina de insecto. O precursor do péptido ten unha organización similar en varios aspectos á das defensinas de insectos, como por exemplo son comúns as posicións de varias cisteínas e unha glicina conservada, o que suxire que estes péptidos compartirían un motivo estabilizado por cisteínas. As análises filoxenéticas suxiren que hai semellanzas máis estreitas entre o péptido de escorpión descuberto recentemente e defensinas de insectos antigas na hemolinfa do escorpión, que coas toxinas dos velenos de escorpión.[5] Posteriores investigacións confirmaron as relacións entre as toxinas de canais de potasio e defensinas de insectos na súa estrutura tridimensional conservada e a súa alteración das funcións da membrana dos microbios invasores. A deleción experimental dun pequeno bucle dunha molécula de defensina do veleno parasitoide de himenópteros que comparte atributos coa toxina do escorpión, eliminou os impedimentos estéricos das interaccións entre péptidos e canais. O péptido resultante era unha neurotoxina que inhibía selectivamente os canais de potasio, uníndose aos canais da mesma maneira que as toxinas de escorpións. Os resultados son unha proba estrutural e funcional sobre a base sobre a que evolucionaron estas toxinas.[6]

Tipo Símbolo do xene Nome do xene Nome da proteína Descrición
α-defensinas DEFA1 Defensina, alfa 1 Defensina de neutrófilo 1 Expresada principalmente en neutrófilos e tamén en células NK e certos conxuntos de linfocitos T. A DEFA5 e a DEFA6 exprésanse nas células de Paneth do intestino delgado, onde poden regular e manter o equilibrio microbiano no lume intestinal.
DEFA1B Defensina, alfa 1B Defensina, alfa 1
DEFA3 Defensina, alfa 3, específica de neutrófilo Defensina de neutrófilo 3
DEFA4 Defensina, alfa 4, corticostatina Defensina de neutrófilo 4
DEFA5 Defensina, alfa 5, específica das células de Paneth Defensina-5
DEFA6 Defensina, alfa 6, específica das células de Paneth Defensina-6
β-defensinas DEFB1 Defensina, beta 1 Beta-defensina 1 Son as de máis ampla distribución, segregadas polos leucocitos e células epiteliais de moitos tipos. Por exemplo, poden encontrarse na lingua, pel, córnea, glándulas salivares, riles, esófago, e tracto respiratorio. Suxeriuse (pero é discutido) que algunhas das patoloxías da fibrose quística se orixinan pola inhibición da actividade das β-defensinas nas superficies epiteliais dos pulmóns e traquea debido ao seu contido en sal máis alto.
DEFB2 Defensina, beta 2 Beta-defensina 2
DEFB103A Defensina, beta 103B Beta-defensina 103
... ... ...
DEFB107B Defensina, beta 107A Beta-defensina 107
DEFB110 Defensina, beta 110 Beta-defensina 110
... ... ...
DEFB136 Defensina, beta 136 Beta-defensina 136
θ-defensinas DEFT1P Defensina, teta 1 pseudoxene Non expresada en humanos Son raras, e ata agora só se atoparon en leucocitos de macaco rhesus[7] e no papión, Papio anubis, sendo vestixiais nos humanos e outros primates.[8][9]

Función[editar | editar a fonte]

En marsupiais inmaduros, debido a que ao naceren o seu sistema inmunitario está aínda subdesenvolvido, as defensinas xogan un papel principal na defensa contra os patóxenos. Prodúcense no leite da nai e polo propio marsupial novo.

O xenoma humano contén xenes de teta-defensinas, pero teñen un codón de parada prematuro, o que impide a súa expresión. Creouse unha teta-defensina humana artificial[10] chamada retrocyclin, "fixando" o pseudoxene, e comprobouse que era efectiva contra o virus da inmunodeficiencia humana[11] e outros virus, como o virus herpes simplex e o da gripe A. Actúa principalmente impedindo que estes virus entren nas súas células diana.

Tamén é interesante o efecto das alfa-defensinas sobre a exotoxina producida polo Bacillus anthracis. Chun Kim et al. mostraron como este bacilo, que produce a proteína metaloprotease Factor Letal (LF) dirixida á MAPKK, é vulnerable á proteína-1 de neutrófilos humana (HNP-1). A HNP-1 comportábase como un inhibidor reversible non competitivo do Factor Letal.[12]

Proteínas similares ás defensinas son tamén compoñentes do veleno do ornitorrinco macho.

Antibióticos que imitan a defensinas[editar | editar a fonte]

Estanse a desenvolver moléculas similares a defensinas (por exemplo PMX-30063) para usalas como antibióticos.[13]

Patoloxía[editar | editar a fonte]

O nivel dos péptidos alfa-defensina está aumentado en condicións de inflamación crónica.

As alfa-defensinas están incrementadas en varios cancros, incluíndo o cancro colorrectal.[14]

Un desequilibrio de defensinas na pel pode contribuír ao acne.[15]

Unha redución de defensinas no íleo pode predispoñer á enfermidade de Crohn.[16][17]

Nun pequeno estudo realizado, detectouse un incremento significativo dos niveis de alfa-defensinas en lisados de células T de pacientes de esquizofrenia; en parellas de xemelgos discordantes (afectados e non afectados), os xemelgos non afectados tamén presentaban un incremento, aínda que non tan alto coma o dos seus irmáns enfermos. Os autores suxeriron que os niveis de alfa-defensinas poderían ser un marcador útil para o risco de esquizofrenia.[18]

As defensinas atópanse na pel humana durante condicións inflamatorias como a psoríase[19] e tamén durante a curación de feridas.

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Structure–activity studies of AtPep1, a plant peptide signal involved in the innate immune response Peptides Volume 29, Issue 12, December 2008, Pages 2083-2089
  2. Planta. 2002 Dec;216(2):193-202. Epub 2002 Oct 8. Plant defensins.
  3. Jobin Varkey, Shashi Singh, Ramakrishnan Nagaraj. Antibacterial activity of linear peptides spanning the carboxy-terminal β-sheet domain of arthropod defensins
  4. Jobin Varkey, Ramakrishnan Nagaraj. Antibacterial Activity of Human Neutrophil Defensin HNP-1 Analogs without Cysteines
  5. Shunyi Zhu, Wenxin Li, Dahe Jiang, and Xianchun Zeng. Evidence for the Existence of Insect defensin-like Peptide in Scorpion Venom. IUBMB Life, 50: 57–61, 2000
  6. Shunyi Zhu, Steve Peigneur, Bin Gao, Yoshitaka Umetsu, Shinya Ohki, Jan Tytgat. Experimental Conversion of a Defensin into a Neurotoxin: Implications for Origin of Toxic Function. Mol Biol Evol (2014) doi: 10.1093/molbev/msu038
  7. Tran D, Tran P, Roberts K, Osapay G, Schaal J, Ouellette A, Selsted ME (March 2008). "Microbicidal properties and cytocidal selectivity of rhesus macaque theta defensins". Antimicrob. Agents Chemother. 52 (3): 944–53. PMC 2258523. PMID 18160518. doi:10.1128/AAC.01090-07. 
  8. Angie Eva Garcia and Michael Selsted Olive baboon theta-defensins FASEB J. 2008 22:673.11
  9. Garcia AE, Osapay G, Tran PA, Yuan J, Selsted ME (December 2008). "Isolation, synthesis, and antimicrobial activities of naturally occurring theta-defensin isoforms from baboon leukocytes". Infect. Immun. 76 (12): 5883–91. PMC 2583559. PMID 18852242. doi:10.1128/IAI.01100-08. 
  10. retrocyclin Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
  11. Münk C, Wei G, Yang OO; et al. (October 2003). "The theta-defensin, retrocyclin, inhibits HIV-1 entry". AIDS Res. Hum. Retroviruses 19 (10): 875–81. PMID 14585219. doi:10.1089/088922203322493049. 
  12. Kim C, Gajendran N, Mittrücker H, Weiwad M, Song Y, Hurwitz R, Wilmanns M, Fischer G, Kaufmann S (2005). "Human alpha-defensins neutralize anthrax lethal toxin and protect against its fatal consequences". Proc Natl Acad Sci U S A 102 (13): 4830–5. PMC 555714. PMID 15772169. doi:10.1073/pnas.0500508102. 
  13. "PMX-30063 The First And Only Defensin Mimetic Systemic Antibiotic Drug In Human Clinical Trials". 2008. 
  14. Albrethsen J; Bøgebo, R; Gammeltoft, S; Olsen, J; Winther, B; Raskov, H (2005). "Upregulated expression of human neutrophil peptides 1, 2 and 3 (HNP 1-3) in colon cancer serum and tumours: a biomarker study". BMC cancer 5: 9. PMC 548152. PMID 15656915. doi:10.1186/1471-2407-5-8. 
  15. Philpott M (2003). "Defensins and acne". Mol Immunol 40 (7): 457–62. PMID 14568392. doi:10.1016/S0161-5890(03)00154-8. 
  16. Genomics & Genetics Weekly, "Researchers discover a possible cause of chronic inflammations of Crohn Disease." August 11, 2006, page 72
  17. Wehkamp J; et al. (2005). "Reduced Paneth cell alpha-defensins in ileal Crohn's disease" (abstract). Proc Natl Acad Sci U S A 102 (50): 18129–34. PMC 1306791. PMID 16330776. doi:10.1073/pnas.0505256102. 
  18. Craddock RM, Huang JT, Jackson E; et al. (March 2008). "Increased alpha defensins as a blood marker for schizophrenia susceptibility". Mol. Cell Proteomics 7 (7): 1204–13. PMID 18349140. doi:10.1074/mcp.M700459-MCP200. 
  19. Harder, J; Bartels, J; Christophers, E; Schroder, JM (Feb 23, 2001). "Isolation and characterization of human beta -defensin-3, a novel human inducible peptide antibiotic.". The Journal of Biological Chemistry 276 (8): 5707–13. PMID 11085990. doi:10.1074/jbc.M008557200. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]