Cortactina
| CTTN | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
| Identificadores | |||
| Nomenclatura | Outros nomes
| ||
| Símbolos | CTTN (HGNC: 3338) EMS1 | ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 11 q13.3 | ||
| Padrón de expresión de ARNm | |||
 | |||
 | |||
| Máis información | |||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
A cortactina (do inglés "cortical actin binding protein") é unha proteína monómera localizada no citoplasma de células que poden ser activadas por estímulos externos para promover a polimerización e rearranxo da actina do citoesqueleto, especialmente o córtex de actina da periferia celular.[1][2] Está presente en todos os tipos celulares. Cando se activa recruta as proteínas do complexo Arp2/3 nos microfilamentos existentes de actina, facilitando e estabilizando sitios de nucleación para a ramificación da actina. A cortactina é importante para promover a formación de lamelipodios e invadopodios, e para a migración celular e a endocitose.
Xene[editar | editar a fonte]
En humanos, a cortactina está codificada polo xene CTTN do cromosoma 11.[3]
Estrutura[editar | editar a fonte]
A cortactina é un monómero alongado e delgado que consta dunha rexión amino terminal ácida (NTA); segmentos de 37 residuos de lonxitude que están altamente conservados entre as cortactinas de todas as especies e repetidas ata 6,5 veces en tándem (“repeticións de cortactina”); unha rexión rica en prolina; e un dominio SH3. Esta estrutura básica está altamente conservada entre todas as especies que expresan a cortactina.[4]
Activación e unión[editar | editar a fonte]
A cortactina actívase por fosforilación realizada por tirosina quinases ou serina/treonina quinases, en resposta a sinais extracelulares como factores de crecemento, sitios de adhesión ou invasión patóxena da capa epitelial.
O dominio SH3 de certas tirosina quinases, como a da quinase do oncoxene Src, únese á rexión rica en prolina da cortactina e fosforílaa nas Tyr421, Tyr466 e Tyr482. Unha vez activada desta maneira, pode unirse á actina filamentosa (actina F) con catro das súas repeticións de cortactina.[4] A medida que a concentración de cortactina fosforilada se incrementa en rexións específicas dentro da célula, cada monómero empeza a recrutar un complexo Arp2/3 na actina F. Únese á Arp2/3 por unha secuencia de ácido aspártico-ácido aspártico-triptófano (DDW) da súa rexión NTA, un motivo que se ve a miúdo noutros factores que promoven a nucleación (NPFs) da actina.[5]
Certas serina/treonina quinases, como ERK, poden fosforilar a cortactina nas Ser405 e Ser418 do dominio SH3.[4] Así activada, asóciase con Arp2/3 e a actina F, pero tamén permitirá que se unan ao complexo outros factores que promoven a nucleación, especialmente N-WASp (proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich neuronal); pero cando é fosforilada polas tirosina quinases, quedan excluídos outros NPFs.[6] A capacidade destes outros NPFs de unirse ao complexo Arp2/3 cando a cortactina está tamén unida podería deberse a novas interaccións co dominio SH3 da cortactina, a cal está nunha conformación diferente cando é fosforilada polas Ser/Thr quinases e así pode estar máis aberta a interaccións con outros NPFs.[6] Ter outros NPFs unidos ao complexo Arp2/3 ao mesmo tempo que a cortactina, pode potenciar a estabilidade do sitio de nucleación.[4]
Localización e función na célula[editar | editar a fonte]
A cortactina inactiva difunde polo citoplasma, pero despois da súa fosforilación, a proteína empeza a actuar en certas áreas da célula. As ramas de actina nucleada por Arp2/3 asistida pola cortactina son máis prominentes no córtex de actina da periferia da célula.[7] Un monómero de cortactina fosforilada únese, activa e estabiliza a un complexo Arp2/3 na actina F preexistente, que proporciona un sitio de nucleación para unha nova rama de actina para formar o filamento “nai”. As ramas formadas nos sitios de nucleación asistidos pola cortactina son moi estables; a cortactina inhibe a desramificación.[7] Así, a polimerización e ramificación da actina promóvese en áreas da célula onde se localiza a cortactina.
A cortactina é moi activa nos lamelipodios, protrusións da membrana celular formadas pola polimerización da actina e formación dun mecanismo de "cinta de correr" (treadmilling) que propulsa a célula pola superficie a medida que migra cara a un destino.[8]
A cortactina actúa como un elo entre os sinais extracelulares e o "mecanismo de dirección" dos lamelipodios. Cando unha receptor tirosina quinase na membrana plasmática se une a un sitio de adhesión, por exemplo, a cortactina será fosforilada localmente na área de unión, actívase e recruta Arp2/3 no córtex de actina nesa rexión, e así estimula a polimeriación da actina cortical e o movemento da célula nesa dirección. Os macrófagos, que son células inmunitarias moi móbiles que fagocitan residuos celulares e patóxenos, son propulsados por lamelipodios e identifican/migran cara a unha diana por quimiotaxe; así, a cortactina debe tamén ser activada polas receptor quinases que captan unha gran variedade de sinais químicas.[8]
Algúns estudos implicaron a cortactina tanto na endocitose mediada por clatrina[9] coma a endocitose independente da clatrina.[10] Desde hai tempo sábese que en ambos os tipos de endocitose a actina localízase en sitios de invaxinación de vesículas e é unha parte vital da vía endocítica, pero os mecanismos concretos polos cales a actina facilita a endocitose aínda non están claros. Porén, recentemente, descubriuse que a dinamina, a proteína responsable de separar as novas vesículas formadas do interior da membrana plasmática, pode asociarse co dominio SH3 da cortactina. Como a cortactina recruta os complexos Arp2/3 que causan a polimerización da actina, isto suxire que pode xogar un importante papel en ligar a formación de vesículas coas funcións aínda descoñecidas que ten a actina na endocitose.[11]
Importancia clínica[editar | editar a fonte]
Observouse que en certos tumores se produce a amplificación dos xenes que codifican a cortactina. A sobreexpresión da cortactina pode orixinar lamelipodios moi activos nas células tumoais, que se denominan “invadopodios”. Estas células son especialmente invasivas e migratorias, o que as fai moi perigosas, porque poden espallar facilmente o cancro por outros tecidos do corpo.[12]
Interaccións[editar | editar a fonte]
A cortactina presenta interaccións con:
Notas[editar | editar a fonte]
- ↑ Cosen-Binker LI, Kapus A (outubro de 2006). "Cortactin: the gray eminence of the cytoskeleton". Physiology 21 (5): 352–61. PMID 16990456. doi:10.1152/physiol.00012.2006.
- ↑ Ammer AG, Weed SA (setembro de 2008). "Cortactin branches out: roles in regulating protrusive actin dynamics". Cell Motil. Cytoskeleton 65 (9): 687–707. PMC 2561250. PMID 18615630. doi:10.1002/cm.20296.
- ↑ Brookes S, Lammie GA, Schuuring E, de Boer C, Michalides R, Dickson C, Peters G (abril de 1993). "Amplified region of chromosome band 11q13 in breast and squamous cell carcinomas encompasses three CpG islands telomeric of FGF3, including the expressed gene EMS1". Genes Chromosomes Cancer 6 (4): 222–31. PMID 7685625. doi:10.1002/gcc.2870060406.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 Daly RJ (agosto de 2004). "Cortactin signalling and dynamic actin networks". Biochem. J. 382 (Pt 1): 13–25. PMC 1133910. PMID 15186216. doi:10.1042/BJ20040737.
- ↑ Weed SA, Karginov AV, Schafer DA, Weaver AM, Kinley AW, Cooper JA, Parsons JT (outubro de 2000). "Cortactin localization to sites of actin assembly in lamellipodia requires interactions with F-actin and the Arp2/3 complex". J. Cell Biol. 151 (1): 29–40. PMC 2189811. PMID 11018051. doi:10.1083/jcb.151.1.29.
- ↑ 6,0 6,1 Martinez-Quiles N, Ho HY, Kirschner MW, Ramesh N, Geha RS (xuño de 2004). "Erk/Src phosphorylation of cortactin acts as a switch on-switch off mechanism that controls its ability to activate N-WASP". Mol. Cell. Biol. 24 (12): 5269–80. PMC 419870. PMID 15169891. doi:10.1128/MCB.24.12.5269-5280.2004.
- ↑ 7,0 7,1 Weaver AM, Karginov AV, Kinley AW, Weed SA, Li Y, Parsons JT, Cooper JA (marzo de 2001). "Cortactin promotes and stabilizes Arp2/3-induced actin filament network formation". Curr. Biol. 11 (5): 370–4. PMID 11267876. doi:10.1016/S0960-9822(01)00098-7.
- ↑ 8,0 8,1 Weed SA, Parsons JT (outubro de 2001). "Cortactin: coupling membrane dynamics to cortical actin assembly". Oncogene 20 (44): 6418–34. PMID 11607842. doi:10.1038/sj.onc.1204783.
- ↑ Samaj J, Baluska F, Voigt B, Schlicht M, Volkmann D, Menzel D (xullo de 2004). "Endocytosis, actin cytoskeleton, and signaling". Plant Physiol. 135 (3): 1150–61. PMC 519036. PMID 15266049. doi:10.1104/pp.104.040683.
- ↑ Sauvonnet N, Dujeancourt A, Dautry-Varsat A (xaneiro de 2005). "Cortactin and dynamin are required for the clathrin-independent endocytosis of gammac cytokine receptor". J. Cell Biol. 168 (1): 155–63. PMC 2171671. PMID 15623579. doi:10.1083/jcb.200406174.
- ↑ Zhu J, Zhou K, Hao JJ, Liu J, Smith N, Zhan X (febreiro de 2005). "Regulation of cortactin/dynamin interaction by actin polymerization during the fission of clathrin-coated pits". J. Cell Sci. 118 (Pt 4): 807–17. PMID 15671060. doi:10.1242/jcs.01668.
- ↑ Weaver AM (2006). "Invadopodia: specialized cell structures for cancer invasion". Clin. Exp. Metastasis 23 (2): 97–105. PMID 16830222. doi:10.1007/s10585-006-9014-1.
- ↑ 13,0 13,1 Weed SA, Karginov AV, Schafer DA, Weaver AM, Kinley AW, Cooper JA, Parsons JT (outubro de 2000). "Cortactin localization to sites of actin assembly in lamellipodia requires interactions with F-actin and the Arp2/3 complex". J. Cell Biol. 151 (1): 29–40. PMC 2189811. PMID 11018051. doi:10.1083/jcb.151.1.29.
- ↑ Di Ciano C, Nie Z, Szászi K, Lewis A, Uruno T, Zhan X, Rotstein OD, Mak A, Kapus A (setembro de 2002). "Osmotic stress-induced remodeling of the cortical cytoskeleton". Am. J. Physiol., Cell Physiol. 283 (3): C850–65. PMID 12176742. doi:10.1152/ajpcell.00018.2002.
- ↑ Martinez MC, Ochiishi T, Majewski M, Kosik KS (xullo de 2003). "Dual regulation of neuronal morphogenesis by a delta-catenin-cortactin complex and Rho". J. Cell Biol. 162 (1): 99–111. PMC 2172717. PMID 12835311. doi:10.1083/jcb.200211025.
- ↑ Kim L, Wong TW (setembro de 1998). "Growth factor-dependent phosphorylation of the actin-binding protein cortactin is mediated by the cytoplasmic tyrosine kinase FER". J. Biol. Chem. 273 (36): 23542–8. PMID 9722593. doi:10.1074/jbc.273.36.23542.
- ↑ Hattan D, Nesti E, Cachero TG, Morielli AD (outubro de 2002). "Tyrosine phosphorylation of Kv1.2 modulates its interaction with the actin-binding protein cortactin". J. Biol. Chem. 277 (41): 38596–606. PMID 12151401. doi:10.1074/jbc.M205005200.
- ↑ Du Y, Weed SA, Xiong WC, Marshall TD, Parsons JT (outubro de 1998). "Identification of a novel cortactin SH3 domain-binding protein and its localization to growth cones of cultured neurons". Mol. Cell. Biol. 18 (10): 5838–51. PMC 109170. PMID 9742101. doi:10.1128/MCB.18.10.5838.
- ↑ Mizutani K, Miki H, He H, Maruta H, Takenawa T (febreiro de 2002). "Essential role of neural Wiskott-Aldrich syndrome protein in podosome formation and degradation of extracellular matrix in src-transformed fibroblasts". Cancer Res. 62 (3): 669–74. PMID 11830518.
- ↑ Kinley AW, Weed SA, Weaver AM, Karginov AV, Bissonette E, Cooper JA, Parsons JT (marzo de 2003). "Cortactin interacts with WIP in regulating Arp2/3 activation and membrane protrusion". Curr. Biol. 13 (5): 384–93. PMID 12620186. doi:10.1016/s0960-9822(03)00107-6.
Véxase tamén[editar | editar a fonte]
Outros artigos[editar | editar a fonte]
Bibliografía[editar | editar a fonte]
- Weed SA, Parsons JT (2001). "Cortactin: coupling membrane dynamics to cortical actin assembly.". Oncogene 20 (44): 6418–34. PMID 11607842. doi:10.1038/sj.onc.1204783.
- Buday L, Downward J (2007). "Roles of cortactin in tumor pathogenesis.". Biochim. Biophys. Acta 1775 (2): 263–73. PMID 17292556. doi:10.1016/j.bbcan.2006.12.002.
- Schuuring E, Verhoeven E, Mooi WJ, Michalides RJ (1992). "Identification and cloning of two overexpressed genes, U21B31/PRAD1 and EMS1, within the amplified chromosome 11q13 region in human carcinomas.". Oncogene 7 (2): 355–61. PMID 1532244.
- Wu H, Parsons JT (1993). "Cortactin, an 80/85-kilodalton pp60src substrate, is a filamentous actin-binding protein enriched in the cell cortex.". J. Cell Biol. 120 (6): 1417–26. PMC 2119758. PMID 7680654. doi:10.1083/jcb.120.6.1417.
- Brookes S, Lammie GA, Schuuring E, de Boer C, Michalides R, Dickson C, Peters G (1993). "Amplified region of chromosome band 11q13 in breast and squamous cell carcinomas encompasses three CpG islands telomeric of FGF3, including the expressed gene EMS1.". Genes Chromosomes Cancer 6 (4): 222–31. PMID 7685625. doi:10.1002/gcc.2870060406.
- Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides.". Gene 138 (1–2): 171–4. PMID 8125298. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8.
- Schuuring E, Verhoeven E, Litvinov S, Michalides RJ (1993). "The product of the EMS1 gene, amplified and overexpressed in human carcinomas, is homologous to a v-src substrate and is located in cell-substratum contact sites.". Mol. Cell. Biol. 13 (5): 2891–98. PMC 359682. PMID 8474448. doi:10.1128/MCB.13.5.2891.
- Maruyama S, Kurosaki T, Sada K, Yamanashi Y, Yamamoto T, Yamamura H (1996). "Physical and functional association of cortactin with Syk in human leukemic cell line K562.". J. Biol. Chem. 271 (12): 6631–5. PMID 8636079. doi:10.1074/jbc.271.26.15615.
- van Damme H, Brok H, Schuuring-Scholtes E, Schuuring E (1997). "The redistribution of cortactin into cell-matrix contact sites in human carcinoma cells with 11q13 amplification is associated with both overexpression and post-translational modification.". J. Biol. Chem. 272 (11): 7374–80. PMID 9054437. doi:10.1074/jbc.272.11.7374.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library.". Gene 200 (1–2): 149–56. PMID 9373149. doi:10.1016/S0378-1119(97)00411-3.
- Kinnunen T, Kaksonen M, Saarinen J, Kalkkinen N, Peng HB, Rauvala H (1998). "Cortactin-Src kinase signaling pathway is involved in N-syndecan-dependent neurite outgrowth.". J. Biol. Chem. 273 (17): 10702–8. PMID 9553134. doi:10.1074/jbc.273.17.10702.
- Kim L, Wong TW (1998). "Growth factor-dependent phosphorylation of the actin-binding protein cortactin is mediated by the cytoplasmic tyrosine kinase FER.". J. Biol. Chem. 273 (36): 23542–8. PMID 9722593. doi:10.1074/jbc.273.36.23542.
- Du Y, Weed SA, Xiong WC, Marshall TD, Parsons JT (1998). "Identification of a novel cortactin SH3 domain-binding protein and its localization to growth cones of cultured neurons.". Mol. Cell. Biol. 18 (10): 5838–51. PMC 109170. PMID 9742101. doi:10.1128/MCB.18.10.5838.
- Huang C, Liu J, Haudenschild CC, Zhan X (1998). "The role of tyrosine phosphorylation of cortactin in the locomotion of endothelial cells.". J. Biol. Chem. 273 (40): 25770–6. PMID 9748248. doi:10.1074/jbc.273.40.25770.
- Katsube T, Takahisa M, Ueda R, Hashimoto N, Kobayashi M, Togashi S (1998). "Cortactin associates with the cell-cell junction protein ZO-1 in both Drosophila and mouse.". J. Biol. Chem. 273 (45): 29672–7. PMID 9792678. doi:10.1074/jbc.273.45.29672.
- Ohoka Y, Takai Y (1998). "Isolation and characterization of cortactin isoforms and a novel cortactin-binding protein, CBP90.". Genes Cells 3 (9): 603–12. PMID 9813110. doi:10.1046/j.1365-2443.1998.00216.x.
- Schuuring E, van Damme H, Schuuring-Scholtes E, Verhoeven E, Michalides R, Geelen E, de Boer C, Brok H, van Buuren V, Kluin P (1999). "Characterization of the EMS1 gene and its product, human Cortactin.". Cell Adhes. Commun. 6 (2–3): 185–209. PMID 9823470. doi:10.3109/15419069809004475.
- Campbell DH, Sutherland RL, Daly RJ (1999). "Signaling pathways and structural domains required for phosphorylation of EMS1/cortactin.". Cancer Res. 59 (20): 5376–85. PMID 10537323.
- Kapus A, Di Ciano C, Sun J, Zhan X, Kim L, Wong TW, Rotstein OD (2000). "Cell volume-dependent phosphorylation of proteins of the cortical cytoskeleton and cell-cell contact sites. The role of Fyn and FER kinases.". J. Biol. Chem. 275 (41): 32289–98. PMID 10921917. doi:10.1074/jbc.M003172200.
- Weed SA, Karginov AV, Schafer DA, Weaver AM, Kinley AW, Cooper JA, Parsons JT (2000). "Cortactin localization to sites of actin assembly in lamellipodia requires interactions with F-actin and the Arp2/3 complex.". J. Cell Biol. 151 (1): 29–40. PMC 2189811. PMID 11018051. doi:10.1083/jcb.151.1.29.
Ligazóns externas[editar | editar a fonte]
- Cortactin Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
