Sinalización autócrina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
"Autócrino" redirixe aquí.

A sinalización autócrina é un tipo de sinalización celular na cal unha célula segrega unha hormona ou mensaxeiro químico (chamado axente autócrino) que se une a receptores autócrinos da superficie da propia célula, producindo unha serie de cambios en dita célula.[1] É unha forma de sinalización diferente das sinalización parácrina, intrácrina e xustácrina ou da sinalización endócrina clásica.

Exemplos[editar | editar a fonte]

Un exemplo de axente autócrino é a citocina interleucina-1 nos monocitos. Cando os monocitos producen interleucina-1 en resposta a estímulos externos, este pode unirse a receptores de superficie da propia célula que o produciu.

Outro exemplo ten lugar nos linfocitos T activados, é dicir, cando unha célula T é inducida a madurar ao unirse a un complexo péptido:MHC situado sobre unha célula presentadora de antíxenos profesional e polo sinal coestimulatorio B7:CD28. Despois da activación, os receptores de IL-2 de "baixa afinidade" son substituídos por receptores IL-2 de "alta afinidade" que constan de cadeas α, β, e γ. A célula despois libera IL-2, o cal se une aos seus propios receptores IL-2 novos, o que causa unha autoestimulación e finalmente unha poboación monoclonal de células T. Estas células T poden seguir realizando funcións efectoras como a activación de macrófagos, activación das células B, e a citotoxicidade mediada por células.

Sinalización autócrina e cancro[editar | editar a fonte]

O desenvolvemento de tumores é un complexo proceso que require a división celular, crecemento e supervivencia das células. Unha maneira utilizada polos tumores para regular á alza o crecemento e supervivencia das células é por medio da produción autócrina de factores de crecemento e supervivencia. A sinalización autócrina é esencial na activación do cancro e tamén para proporcionar aos tumores sinais de crecemento autosostido.

Sinalización autócrina na vía Wnt[editar | editar a fonte]

Normalmente, a vía de sinalización Wnt leva á estabilización da β-catenina por medio da inactivación dun complexo proteico que contén os supresores de tuimores APC e axina. Este complexo de destrución normalmente desencadea a fosforilación da β-catenina, inducindo a súa degradación. A desregulación da vía de sinalización Wnt autócrina por medio de mutacións na APC e na axina foi ligada á activación de varios tipos de cancro humano.[2][3] As alteracións xenéticas que levan á desregulación da vía Wnt autócrina dan lugar á transactivación do receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR) e outras vías, que á súa vez contribúen á proliferación de células tumorais. No cancro colorrectal, por exemplo, as mutacións na APC, axina, ou β-catenina promoven a estabilización da β-catenina e a transcrición de xenes que codifican proteínas asociadas ao cancro. Ademais, no cancro de mama humano, a interferencia coa vía de sinalización Wnt desregulada reduce a proliferación e supervivencia do cancro. Estes descubrimentos suxiren que a interferencia coa sinalización Wnt a nivel de ligando-receptor pode mellorar a efectividade das terapias contra o cancro.[3]

Sinalización autócrina por IL-6[editar | editar a fonte]

A interleucina 6 (IL-6) é unha citocina que é importante en moitos aspectos da bioloxía celular incluíndo as respostas inmunes, supervivencia celular, apoptose, e proliferación.[4] Varios estudos sinalaron a importancia da sinalización IL-6 autócrina nos cancros de pulmón e mama. Por exemplo, un grupo de investigación atopou unha correlación positiva entre o STAT3 (pSTAT3) fosforilado na tirosina activado persistentemente, atopado no 50% dos adenocarcinomas de pulmón, e a IL-6. Posteriores investigacións revelaron que os mutantes para EGFR podían activar a vía do STAT3 oncoxénica por medio da regulación á alza da sinalización autócrina por IL-6.[5]

De xeito similar, a sobreexpresión de HER2 dáse en aproximadamente a cuarta parte dos casos de cancro de mama e correlaciónase cun prognóstico peor. Investigacións recentes indicaron que a secreción de IL-6 inducida pola sobreexpresión de HER2 activaba o STAT3 e alteraba a expresión xénica, o que daba lugar a un bucle autócrino da expresión de IL-6/STAT3. Tanto en ratos coma en humanos os modelos in vivo de cancros de mama que sobreexpresan HER2 dependen claramente desta vía de sinalización HER2–IL-6–STAT3.[6] Noutras investigacións atopouse que os niveis séricos altos de IL-6 correlaciónanse cun mal prognóstico nos tumores de cancro de mama, e a sinalización autócrina por IL-6 inducía características malignas en mamosferas que expresaban Notch-3.[7]

Sinalización autócrina por VEGF[editar | editar a fonte]

Outro axente implicado na sinalización do cancro autócrina é o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF). O VEGF, producido polas células de carcinoma, actúa por sinalización parácrina en células endoteliais e por sinalización autócrina en células de carcinoma.[8] As probas indican que o VEGF autócrino está implicado en dous aspectos principais dun carcinoma invasivo: a supervivencia e a migración. Ademais, a progresión do tumor selecciona células que son dependentes de VEGF, o que pon en cuestión a crenza de que o papel do VEGF no cancro está limitado á anxioxénese. Estas investigacións suxiren que as terapias que teñen como diana o receptor do VEGF poden afectar á supervivencia do cancro e á invasión ademais de á anxioxénese.[8][9]

Promoción da metástase[editar | editar a fonte]

A metástase é unha das causas principais da morte por cancro, e non hai estratexias efectivas para previr ou parar esta invasión de células cancerosas. Un estudo atopou que a sinalización autócrina por PDGFR exerce un papel esencial no mantemento da transición epitelial-mesenquimal (EMT) in vitro, a cal se sabe que esta correlacionada coa metástase in vivo. Os autores indican que o potencial metastático das células epiteliais mamarias oncoxénicas requiría un bucle de sinalización autócrina por PDGF/PDGFR, e que compría a cooperación da sinalización autócrina por PDGFR coa Ras oncoxénica para a supervivencia durante a transición epiteilial-mesenquimal. A sinalización autócrina por PDGFR tamén contribúe ao mantemento da transición epitelial-mesenquimal, posiblemente por medio da activación de STAT1 e outras vías. Ademais, a expresión de PDGFRα e β correlaciónase co comportamento invasivo nos carcinomas mamarios humanos.[10] Isto indica as numerosas vías por medio das cales a sinalización autócrina pode regular o proceso metastático dun tumor.

Desenvolvemento de dianas terapéuticas[editar | editar a fonte]

Os crecentes coñecementos sobre o mecanismo que está detrás da sinalización autócrina na progresión do cancro puxeron de manifesto novos enfoques para os tratamentos terapéuticos. Por exemplo, a sinalización Wnt autócrina podía proporcionar unha nova diana para a intrvención terapéutica por medio de antagonistas de Wnt ou outras moléculas que interfiren coas interaccións ligando-receptor da vía Wnt.[2][3] Ademais, a produción de VEGF-A e a activación de VEGFR-2 na superficie de células de cancro de mama indican a presenza dun bucle de sinalización autócrina que permite que as células de cancro de mama promovan o seu crecemento e supervivencia por fosforilación e activación de VEGFR-2. Este bucle autócrino é outro exemplo de diana terapéutica prometedora.[8]

Nos cancros de mama con sobreexpresión de HER2, as relacións da sinalización HER2–IL-6–STAT3 podería ser a diana para desenvolver novas estratexias terapéuticas.[6] Os inhibidores da HER2 quinase, como lapatinib, tamén demostraron unha eficacia clínica nos cancros de mama que sobreexpresan HER2 ao alteraren o bucle autócrino mediado pola neurregulina-1 (NRG1).[11]

No caso da sinalización por PDGFR, a sobreexpresión dun PDGFR dominante negativo ou a aplicación do fármaco contra o cancro STI571 son dúas estratexias que están a ser exploradas para a interferencia terapéutica coa metástase en ratos.[10]

Ademais, poden desenvolverse fármacos que activen a sinalización autócrina en células cancerosas, a cal non se produciría doutro modo. Por exemplo, unha pequena molécula mimética de Smac/Diablo que contrarresta a inhibición da apoptose potencia a apoptose causada por quimioterápicos por medio do factor de necrose tumoral alfa (TNFα) segregado autocrinamente. En resposta á sinalización por TNFα autócrina, a molécula mimética Smac promove a formación dun complexo activador da caspase 8 dependente de RIPK1, o que leva á apoptose.[12]

Papel na resistencia a fármacos[editar | editar a fonte]

En estudos recentes informouse da capacidade das células cancerosas resistentes a fármacos de adquirir sinais mitoxénicos a partir de bucles autócrinos previamente desaproveitados, causando a recorrencia dun tumor.

Por exemplo, malia o estendida que está a expresión dos receptores do factor de crecemento epidérmico (EGFRs) e dos ligandos da familia do EGF en cancro de pulmón de células non pequenas (NSCLC, non-small-cell lung cancer), os inhibidores da tirosina quinase específicos de EGFR como gefitinib mostraron un éxito terapéutico limitado. Proponse que esta resistencia se debe a que as vías de sinalización do crecemento autócrinas diferentes de EGFR son activas nas células de dito cancro pulmonar. O perfil de expresión xénica revelou a prevalencia de factores de crecemento de fibroblastos específicos (FGFs) e receptores FGF en liñas celulares de cancro de pulmón de células non pequenas, e atopouse que FGF2, FGF9 e os seus receptores inclúen un bucle de factor de crecemento autócrino que é activo nun conxunto de liñas celulares de dito cancro resistentes a gefitinib.[13]

No cancro de mama, a adquisición de resistencia a tamoxifen é outro problema terapéutico importante. A fosforilación de STAT3 e a expresión de RANTES increméntanse en resposta ao tamoxifen nas células de cancro de mama humano. Nun estudo recente, atopouse que STAT3 e RANTES contribúen ao mantemento da resistencia ao fármaco ao regularen á alza sinais antiapoptóticos e inhibiren a clivaxe das caspases. Estes mecanismos da sinalización autócrina de STAT3-RANTES suxiren unha nova estratexia para o mantemento dos pacientes con tumores resistentes a tamoxifen.[14]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Pandit, Nikita K. (2007). Introduction To The Pharmaceutical Sciences. p. 238. ISBN 978-0-7817-4478-2. 
  2. 2,0 2,1 Bafico, Anna; Liu, Guizhong; Goldin, Luba; Harris, Violaine; Aaronson, Stuart A. (2004). "An autocrine mechanism for constitutive Wnt pathway activation in human cancer cells". Cancer Cell 6 (5): 497–506. PMID 15542433. doi:10.1016/j.ccr.2004.09.032. 
  3. 3,0 3,1 3,2 Schlange, Thomas; Matsuda, Yutaka; Lienhard, Susanne; Huber, Alexandre; Hynes, Nancy E (2007). "Autocrine WNT signaling contributes to breast cancer cell proliferation via the canonical WNT pathway and EGFR transactivation". Breast Cancer Research 9 (5): R63. PMC 2242658. PMID 17897439. doi:10.1186/bcr1769. 
  4. Grivennikov, Sergei; Karin, Michael (2008). "Autocrine IL-6 Signaling: A Key Event in Tumorigenesis?". Cancer Cell 13 (1): 7–9. PMID 18167335. doi:10.1016/j.ccr.2007.12.020. 
  5. Gao, Sizhi Paul; Mark, Kevin G.; Leslie, Kenneth; Pao, William; Motoi, Noriko; Gerald, William L.; Travis, William D.; Bornmann, William; Veach, Darren; Clarkson, Bayard; Bromberg, Jacqueline F. (2007). "Mutations in the EGFR kinase domain mediate STAT3 activation via IL-6 production in human lung adenocarcinomas". Journal of Clinical Investigation 117 (12): 3846–56. PMC 2096430. PMID 18060032. doi:10.1172/JCI31871. 
  6. 6,0 6,1 Hartman, Zachary C.; Yang, Xiao-Yi; Glass, Oliver; Lei, Gangjun; Osada, Takuya; Dave, Sandeep S.; Morse, Michael A.; Clay, Timothy M.; Lyerly, Herbert Kim (2011). "HER2 Overexpression Elicits a Proinflammatory IL-6 Autocrine Signaling Loop That is Critical for Tumorigenesis". Cancer Research 71 (13): 4380–91. PMC 3129398. PMID 21518778. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0308. 
  7. Sansone, Pasquale; Storci, Gianluca; Tavolari, Simona; Guarnieri, Tiziana; Giovannini, Catia; Taffurelli, Mario; Ceccarelli, Claudio; Santini, Donatella; Paterini, Paola; Marcu, Kenneth B.; Chieco, Pasquale; Bonafè, Massimiliano (2007). "IL-6 triggers malignant features in mammospheres from human ductal breast carcinoma and normal mammary gland". Journal of Clinical Investigation 117 (12): 3988–4002. PMC 2096439. PMID 18060036. doi:10.1172/JCI32533. 
  8. 8,0 8,1 8,2 Weigand, Melanie; Hantel, Pia; Kreienberg, Rolf; Waltenberger, Johannes (2005). "Autocrine vascular endothelial growth factor signalling in breast cancer. Evidence from cell lines and primary breast cancer cultures in vitro". Angiogenesis 8 (3): 197–204. PMID 16328160. doi:10.1007/s10456-005-9010-0. 
  9. Mercurio, Arthur M; Bachelder, Robin E; Bates, Richard C; Chung, Jun (2004). "Autocrine signaling in carcinoma: VEGF and the α6β4 integrin". Seminars in Cancer Biology 14 (2): 115–22. PMID 15018895. doi:10.1016/j.semcancer.2003.09.016. 
  10. 10,0 10,1 Jechlinger, M.; Sommer, A; Moriggl, R; Seither, P; Kraut, N; Capodiecci, P; Donovan, M; Cordon-Cardo, C; Beug, H; Grünert, S (2006). "Autocrine PDGFR signaling promotes mammary cancer metastasis". Journal of Clinical Investigation 116 (6): 1561–70. PMC 1469776. PMID 16741576. doi:10.1172/JCI24652. 
  11. Wilson, Timothy R.; Lee, Diana Y.; Berry, Leanne; Shames, David S.; Settleman, Jeff (2011). "Neuregulin-1-Mediated Autocrine Signaling Underlies Sensitivity to HER2 Kinase Inhibitors in a Subset of Human Cancers". Cancer Cell 20 (2): 158–72. PMID 21840482. doi:10.1016/j.ccr.2011.07.011. 
  12. Petersen, Sean L.; Wang, Lai; Yalcin-Chin, Asligul; Li, Lin; Peyton, Michael; Minna, John; Harran, Patrick; Wang, Xiaodong (2007). "Autocrine TNFα Signaling Renders Human Cancer Cells Susceptible to Smac-Mimetic-Induced Apoptosis". Cancer Cell 12 (5): 445–56. PMC 3431210. PMID 17996648. doi:10.1016/j.ccr.2007.08.029. 
  13. Marek, Lindsay; Ware, Kathryn E.; Fritzsche, Alexa; Hercule, Paula; Helton, Wallace R.; Smith, Jennifer E.; McDermott, Lee A.; Coldren, Christopher D.; Nemenoff, Raphael A.; Merrick, D. T.; Helfrich, B. A.; Bunn Jr, P. A.; Heasley, L. E. (2008). "Fibroblast Growth Factor (FGF) and FGF Receptor-Mediated Autocrine Signaling in Non-Small-Cell Lung Cancer Cells". Molecular Pharmacology 75 (1): 196–207. PMC 2669785. PMID 18849352. doi:10.1124/mol.108.049544. 
  14. Yi, Eun Hee; Lee, Chang Seok; Lee, Jin-Ku; Lee, Young Ju; Shin, Min Kyung; Cho, Chung-Hyun; Kang, Keon Wook; Lee, Jung Weon; Han, Wonshik; Noh, D.-Y.; Kim, Y.-N.; Cho, I.-H.; Ye, S.-k. (2012). "STAT3-RANTES Autocrine Signaling is Essential for Tamoxifen Resistance in Human Breast Cancer Cells". Molecular Cancer Research 11 (1): 31–42. PMID 23074171. doi:10.1158/1541-7786.MCR-12-0217. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]