WRN

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
PDB 2axl
WRN
Identificadores
Símbolo WRN
Símbolos alt. RECQ3, RECQL2, RECQL3, Werner syndrome RecQ like helicase
Entrez 7486
OMIM

604611

RefSeq NP_000544.2
Outros datos
Locus Cr. 8 :(31.03 – 31.17 Mb)

A helicase dependente de ATP da síndrome de Werner (WRN), tamén chamada ADN helicase, similar a RecQ tipo 3 é un encima que en humanos está codificado no xene WRN situado no cromosoma 8. A proteína WRN é un membro da familia da RecQ helicase.[1] Os encimas helicases xeralmente desenrolan e separan o ADN bicatenario. Estas actividades son necesarias para a que o ADN poida ser copiado en preparación da división celular (replicación do ADN). Os encimas helicases son tamén esenciais para facer unha copia en ARN do xene (transcrición), que posteriormente se traduce a proteínas. Outras evidencias indican que a proteína da síndrome de Werner xoga un papel fundamental na reparación do ADN. En conxunto, esta proteína axuda a manter a estrutura e integridade do ADN do individuo.

O xene WRN está localizado no brazo curto (p) do cromosoma 8 entre as posicións 12 e 11,2, desde o par de bases 31.010.319 ao 31.150.818.

Estrutura e función[editar | editar a fonte]

A WRN é un membro da familia proteica da RecQ helicase. É a única RecQ helicase que ten actividade de exonuclease 3' a 5'. Estas actividades de exonuclease inclúen a degradación dos extremos 3' e a iniciación da degradación do ADN desde un oco no ADN bicatenario. A WRN é importante na reparación das roturas de dobre febra no ADN, na reparación do ADN por unión de extremos non homólogos e na reparación por escisión de bases.[1] A WRN pode tamén ser importante no mantemento e replicción dos telómeros dos cromosomas, especialmente a replicación de secuencias ricas en G.[2]

A WRN é un oligómero que pode actuar como monómero cando desenrola o ADN, peroactúa como dímero en solución ou como tetrámero cando está en complexo co ADN, e tamén foi observado en formas tetrámeras e hexámeras. A difusión da WRN foi medida en 1,62 no nucleoplasma e en 0,12 nos nucléolos.[3] Atopáronse ortólogos de WRN noutros organismos, como na mosca Drosohphila, no anfibio Xenopus, e no verme Caenorhabditis elegans. A WRN é importante para a estabilidade do xenoma, e as células con mutacións no xene WRN son máis susceptibles aos danos no ADN e ás roturas no ADN.[4]

O amino terminal da WRN está implicado tanto nas actividades de helicase coma de nuclease, mentres que o C-terminal interacciona con p53, un importante supresor de tumores.[5] A WRN pode funcionar como exonuclease na reparación do ADN, recombinación ou replicación, e tamén na resolución de estruturas secundarias do ADN. Está implicada na migración da rama nas unións de Holliday, e interacciona con outros intermediarios da replicación do ADN.[6] O ARNm que codifica a WRN foi identificado na maioría dos tecidos humanos.[5]

Modificacións postraducionais[editar | editar a fonte]

A fosforilación da proteína WRN en residuos de serina/treonina inhibe as actividades de helicase e exonuclease, que son importantes para a reparación do ADN posreplicación. A desfosforilación neses sitios potencia a actividade catalítica da WRN. A fosforilación pode afectar a outras modificacións postraducionais, incluíndo a SUMOilación e a acetilación.[2]

A metilación da WRN causa que o xene se desactive (turn off). Isto suprime a podución da proteína WRN e as súas funcións na reparación do ADN.[7]

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

A síndrome de Werner está causada por mutacións no xene WRN.[5] Coñécense máis de 20 mutacións no xene WRN que causan a síndrome de Werner. Moitas destas mutacións orixinan unha proteína da síndrome de Werner anormalmente curta. As probas de que se dispón indican que a proteína alterada non é transportada ao núcleo da célula, onde normalmente interacciona co ADN.[8] Esta proteína acurtada pode tamén ser degradada rapidamente, o que causa a perda da proteína da síndrome de Werner na célula. Sen unha proteína da síndrome de Werner normal no núcleo, as células non poden realizar as tarefas da replicación do ADN, reparación e transcrición.[9] Os investigadores están aínda determinando a maneira en que estas mutacións causan a aparición dun envellecemento prematuro na síndrome de Werner.

Deficiencias no xene WRN en cancros[editar | editar a fonte]

As células que expresan cantidades limitadas de WRN teñen elevadas frecuencias de mutación comparadas coas células de tipo salvaxe.[10] Un incremento das mutacións pode dar lugar a un cancro. Os pacientes de síndrome de Werner, con mutacións homocigotas no xene WRN, teñen un incremento da incidencia de cancros, incluíndo sarcomas de tecidos brandos, osteosarcomas, cancro de tiroide e melanomas.[11]

As mutacións no xene WRN son raras na poboación xeral. A taxa de mutacións de perda de unción heterocigotas no WRN é de aproximadamente unha por millón. Nunha poboación xaponesa estudada a taxa é do 6 por 1.000, a cal é maior, pero aínda segue sendo baixa.[12]

Os defectos mutacionais no xene WRN son relativamente raros nas células cancerosas comparados coa frecuencia das alteracións epixenéticas no WRN que reducen a expresión de WRN e poderían contribuír á carcinoxénese. A situación é similar á doutros xenes de reparación do ADN cuxa expresión está reducida en cancros debido principalmente a alteracións epixenéticas en vez de a mutacións.[13]

A táboa seguinte mostra os resultados das análises de 630 tumores primarios humanos para a hipermetilación de illas CpG no xene WRN.[14] Esta hipermetilación causou unha redución da expresión da proteína WRN, un suceso común na tumoroxénese.[14]

Frequencia de metilación do promotor de WRN en cancros esporádicos
Cancro Frecuencia de redución en cancro[14]
Cancro colorrectal 37,9%
Cancro de pulmón de células non pequenas 37,5%
Cancro gástrico 25%
Cancro de próstata 20%
Cancro de mama 17,2%
Cancro de tiroide 12,5%
Linfoma non de Hodgkin 23,7%
Leucemia mieloblástica aguda 4,8%
Condrosarcomas 33,3%
Osteosarcomas 11,1%

Interaccións[editar | editar a fonte]

A helicase dependente de ATP da síndrome de Werner presenta interaccións con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ 1,0 1,1 Monnat RJ (October 2010). "Human RECQ helicases: roles in DNA metabolism, mutagenesis and cancer biology". Semin. Cancer Biol. 20 (5): 329–39. PMC 3040982. PMID 20934517. doi:10.1016/j.semcancer.2010.10.002. 
  2. ↑ 2,0 2,1 Ding SL, Shen CY (2008). "Model of human aging: recent findings on Werner's and Hutchinson–Gilford progeria syndromes". Clin Interv Aging 3 (3): 431–44. PMC 2682376. PMID 18982914. doi:10.2147/CIA.S1957. 
  3. ↑ Kristian Moss Bendtsen, Martin Borch Jensen, Alfred May, Lene JuelRasmussen, Ala Trusina, Vilhelm A. Bohr & Mogens H. Jensen (2014). "Dynamics of the DNA repair proteins WRN and BLM in the nucleoplasm and nucleoli". European Biophysics Journal 43: 509–16. PMID 25119658. doi:10.1007/s00249-014-0981-x. 
  4. ↑ Rossi ML, Ghosh AK, Bohr VA (2010). "Roles of Werner syndrome protein in protection of genome integrity". DNA Repair (Amst.) 9 (3): 331–44. PMC 2827637. PMID 20075015. doi:10.1016/j.dnarep.2009.12.011. 
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Oshima J (2000). "The Werner syndrome protein: an update". BioEssays 22 (10): 894–901. PMID 10984715. doi:10.1002/1521-1878(200010)22:10<894::AID-BIES4>3.0.CO;2-B. 
  6. ↑ Pichierri P, Ammazzalorso F, Bignami M, Franchitto A (2011). "The Werner syndrome protein: linking the replication checkpoint response to genome stability". Aging (Albany NY) 3 (3): 311–8. PMC 3091524. PMID 21389352. 
  7. ↑ "WRN". US National Library of Medicine. Consultado o 18 March 2014. 
  8. ↑ Huang S, Lee L, Hanson NB, Lenaerts C, Hoehn H, Poot M, Rubin CD, Chen DF, Yang CC, Juch H, Dorn T, Spiegel R, Oral EA, Abid M, Battisti C, Lucci-Cordisco E, Neri G, Steed EH, Kidd A, Isley W, Showalter D, Vittone JL, Konstantinow A, Ring J, Meyer P, Wenger SL, von Herbay A, Wollina U, Schuelke M, Huizenga CR, Leistritz DF, Martin GM, Mian IS, Oshima J (2006). "The spectrum of WRN mutations in Werner syndrome patients". Hum. Mutat. 27 (6): 558–67. PMC 1868417. PMID 16673358. doi:10.1002/humu.20337. 
  9. ↑ Lebel M (2001). "Werner syndrome: genetic and molecular basis of a premature aging disorder". Cell. Mol. Life Sci. 58 (7): 857–67. PMID 11497235. doi:10.1007/s00018-001-8398-y. 
  10. ↑ Kamath-Loeb AS, Shen JC, Schmitt MW, Loeb LA (2012). "The Werner syndrome exonuclease facilitates DNA degradation and high fidelity DNA polymerization by human DNA polymerase δ". J. Biol. Chem. 287 (15): 12480–90. PMC 3320997. PMID 22351772. doi:10.1074/jbc.M111.332577. 
  11. ↑ Goto M, Miller RW, Ishikawa Y, Sugano H (1996). "Excess of rare cancers in Werner syndrome (adult progeria)". Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 5 (4): 239–46. PMID 8722214. 
  12. ↑ Chun SG, Shaeffer DS, Bryant-Greenwood PK (2011). "The Werner's Syndrome RecQ helicase/exonuclease at the nexus of cancer and aging". Hawaii Med J 70 (3): 52–5. PMC 3071901. PMID 21365542. 
  13. ↑ Carol Bernstein and Harris Bernstein (2015). Epigenetic Reduction of DNA Repair in Progression to Cancer, Advances in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), InTech, Available from: http://www.intechopen.com/books/advances-in-dna-repair/epigenetic-reduction-of-dna-repair-in-progression-to-cancer
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 Agrelo R, Cheng WH, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF, Herranz M, Paz MF, Sanchez-Cespedes M, Artiga MJ, Guerrero D, Castells A, von Kobbe C, Bohr VA, Esteller M (2006). "Epigenetic inactivation of the premature aging Werner syndrome gene in human cancer". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (23): 8822–7. PMC 1466544. PMID 16723399. doi:10.1073/pnas.0600645103. 
  15. ↑ von Kobbe C, Karmakar P, Dawut L, Opresko P, Zeng X, Brosh RM, Hickson ID, Bohr VA (June 2002). "Colocalization, physical, and functional interaction between Werner and Bloom syndrome proteins". J. Biol. Chem. 277 (24): 22035–44. PMID 11919194. doi:10.1074/jbc.M200914200. 
  16. ↑ Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (Dec 1999). "Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members". J. Biol. Chem. 274 (53): 37538–43. PMID 10608806. doi:10.1074/jbc.274.53.37538. 
  17. ↑ Karmakar P, Piotrowski J, Brosh RM, Sommers JA, Miller SP, Cheng WH, Snowden CM, Ramsden DA, Bohr VA (May 2002). "Werner protein is a target of DNA-dependent protein kinase in vivo and in vitro, and its catalytic activities are regulated by phosphorylation". J. Biol. Chem. 277 (21): 18291–302. PMID 11889123. doi:10.1074/jbc.M111523200. 
  18. ↑ Sharma S, Sommers JA, Wu L, Bohr VA, Hickson ID, Brosh RM (March 2004). "Stimulation of flap endonuclease-1 by the Bloom's syndrome protein". J. Biol. Chem. 279 (11): 9847–56. PMID 14688284. doi:10.1074/jbc.M309898200. 
  19. ↑ Brosh RM, von Kobbe C, Sommers JA, Karmakar P, Opresko PL, Piotrowski J, Dianova I, Dianov GL, Bohr VA (October 2001). "Werner syndrome protein interacts with human flap endonuclease 1 and stimulates its cleavage activity". EMBO J. 20 (20): 5791–801. PMC 125684. PMID 11598021. doi:10.1093/emboj/20.20.5791. 
  20. ↑ 20,0 20,1 Karmakar P, Snowden CM, Ramsden DA, Bohr VA (August 2002). "Ku heterodimer binds to both ends of the Werner protein and functional interaction occurs at the Werner N-terminus". Nucleic Acids Res. 30 (16): 3583–91. PMC 134248. PMID 12177300. doi:10.1093/nar/gkf482. 
  21. ↑ 21,0 21,1 Li B, Comai L (September 2000). "Functional interaction between Ku and the werner syndrome protein in DNA end processing". J. Biol. Chem. 275 (37): 28349–52. PMID 10880505. doi:10.1074/jbc.C000289200. 
  22. ↑ Yang Q, Zhang R, Wang XW, Spillare EA, Linke SP, Subramanian D, Griffith JD, Li JL, Hickson ID, Shen JC, Loeb LA, Mazur SJ, Appella E, Brosh RM, Karmakar P, Bohr VA, Harris CC (August 2002). "The processing of Holliday junctions by BLM and WRN helicases is regulated by p53". J. Biol. Chem. 277 (35): 31980–7. PMID 12080066. doi:10.1074/jbc.M204111200. 
  23. ↑ Brosh RM, Karmakar P, Sommers JA, Yang Q, Wang XW, Spillare EA, Harris CC, Bohr VA (September 2001). "p53 Modulates the exonuclease activity of Werner syndrome protein". J. Biol. Chem. 276 (37): 35093–102. PMID 11427532. doi:10.1074/jbc.M103332200. 
  24. ↑ Rodríguez-López AM, Jackson DA, Nehlin JO, Iborra F, Warren AV, Cox LS (February 2003). "Characterisation of the interaction between WRN, the helicase/exonuclease defective in progeroid Werner's syndrome, and an essential replication factor, PCNA". Mech. Ageing Dev. 124 (2): 167–74. PMID 12633936. doi:10.1016/S0047-6374(02)00131-8. 
  25. ↑ Huang S, Beresten S, Li B, Oshima J, Ellis NA, Campisi J (June 2000). "Characterization of the human and mouse WRN 3'-->5' exonuclease". Nucleic Acids Res. 28 (12): 2396–405. PMC 102739. PMID 10871373. doi:10.1093/nar/28.12.2396. 
  26. ↑ Opresko PL, von Kobbe C, Laine JP, Harrigan J, Hickson ID, Bohr VA (October 2002). "Telomere-binding protein TRF2 binds to and stimulates the Werner and Bloom syndrome helicases". J. Biol. Chem. 277 (43): 41110–9. PMID 12181313. doi:10.1074/jbc.M205396200. 
  27. ↑ Branzei D, Hayashi T, Suzuki H, Masuko T, Onoda F, Heo SJ, Ikeda H, Shimamoto A, Furuichi Y, Seki M, Enomoto T (June 2001). "A novel protein interacts with the Werner's syndrome gene product physically and functionally". J. Biol. Chem. 276 (23): 20364–9. PMID 11301316. doi:10.1074/jbc.C100035200. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=WRN&oldid=6705581»