HMG-CoA redutase
| |
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | HMGCR |
| Símbolos alt. | LDLCQ3 |
| Entrez | 3156 |
| OMIM | |
| RefSeq | NP_000850 |
| UniProt | P04035 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 5 :(75.34 – 75.36 Mb) |
| HMG-CoA redutase | |||
|---|---|---|---|
| Identificadores | |||
| Número EC | {{{EC_number}}} | ||
| Bases de datos | |||
| Gene Ontology | AmiGO / EGO | ||
| |||
| hidroximetilglutaril-CoA redutase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||||
| Número EC | 1.1.1.88 | ||||||||
| Número CAS | 37250-24-1 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | vista de IntEnz | ||||||||
| BRENDA | entrada de BRENDA | ||||||||
| ExPASy | vista de NiceZyme | ||||||||
| KEGG | entrada de KEGG | ||||||||
| MetaCyc | vía metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum | ||||||||
| Gene Ontology | AmiGO / EGO | ||||||||
| |||||||||
| hidroximetilglutaril-CoA redutase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||||
| Número EC | 1.1.1.34 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | vista de IntEnz | ||||||||
| BRENDA | entrada de BRENDA | ||||||||
| ExPASy | vista de NiceZyme | ||||||||
| KEGG | entrada de KEGG | ||||||||
| MetaCyc | vía metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum | ||||||||
| |||||||||
A HMG-CoA redutase ou 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase, abreviada oficialmente como HMGCR (EC 1.1.1.88 para a dependente de NADH, e EC 1.1.1.34 para a dependente de NADPH) é o encima limitante que controla a vía do mevalonato, a vía metabólica que se utiliza para producir colesterol e outros isoprenoides. Normalmente nas células de mamíferos este encima é suprimido polo colesterol procedente da degradación de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) que se uniron ao receptor de LDL e entraron na célula, e de especies oxidadas do colesterol. Inhibidores competitivos desta redutase inducen a expresión do receptor de LDL no fígado, o cal á súa vez incrementa o catabolismo das LDL do plasma e rebaixa a concentración plasmática de colesterol, que é un importante determinante da aterosclerose.[1] Este encima é a diana dos medicamentos que rebaixan o colesterol chamados estatinas.
A HMG-CoA redutase está ancorada na membrana do retículo endoplasmático, e durante moito tempo se pensou que tiña sete dominios transmembrana, co sitio activo localizado nun longo dominio carboxilo terminal no citosol. Porén, estudos máis recentes atoparon que contén oito dominios transmembrana.[2]
Nos humanos, o xene que codifica a HMG-CoA redutase está localizado no brazo longo do cromosoma 5 (5q13.3-14).[3] Encimas relacionados coa mesma función están tamén presentes noutros animais, plantas e bacterias.
Estrutura[editar | editar a fonte]
A principal isoforma (isoforma 1) da HMG-CoA redutase en humanos ten unha lonxitude de 888 aminoácidos. É unha proteína transmembrana politópica (é dicir, posúe moitos segmentos de hélice alfa transmembranas). Contén dous dominios principais:
- un dominio sensible ao esterol N-terminal (intervalo de aminoácidos: 88-218), que se une a grupos esterol. A unión do colesterol a esta rexión inhibe a actividade do dominio catalítico.
- un dominio catalítico C-terminal (intervalo de aminácidos: 489-871), concretamente o dominio de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase. Este dominio é necesario para a correcta actividade encimática da proteína.
A isoforma 2 ten 835 aminoácidos. Esta variante é máis curta porque carece dun exón na rexión media, aínda que isto non afecta a ningún dos dominios mencionados antes.
Función[editar | editar a fonte]
A HMGCR cataliza a conversión do HMG-CoA a ácido mevalónico, que é un paso necesario na síntese de colesterol.
 |
Inhibidores[editar | editar a fonte]
Fármacos[editar | editar a fonte]
Os fármacos que inhiben a HMG-CoA redutase, chamados inhibidores da HMG-CoA redutase (ou "estatinas"), utilízanse para baixar o colesterol sérico para así reducir o risco de enfermidades cardiovasculares.[4]
Entre estes fármacos están a rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo), e simvastatina (Zocor).[5] O extracto de arroz de lévedo vermello (un arroz fermentado cultivado cun lévedo vermello), unha das fontes fúnxicas nas que se descubriron as estatinas, contén varias moléculas naturais que rebaixan os niveis de colesterol chamadas monacolinas. A máis activa destas é a monacolina K, ou lovastatina (primeiro vendida como Mevacor, e agora dispoñible como xenérico).[6]
Vytorin é un fármaco que combina o uso de simvastatina e ezetimibe, que retarda a formación de colesterol en todas as células do corpo, e xunto co ezetimibe reduce a absorción intestinal de colesterol, normalmente nun 53%.[7]
Hormonas[editar | editar a fonte]
A HMG-CoA redutase é activa cando a glicosa sanguínea é alta. As funcións básicas da insulina e o glicagón son manter a homeostase da glicosa. Así, ao controlar os niveis de azucre sanguíneos, afecta indirectamente á actividade da HMG-CoA redutase, pero un decrecemento na actividade do encima está causado por unha proteína quinase activada por AMP, que responde a un incremento na concentración de AMP, e tamén á leptina.
Importancia clínica[editar | editar a fonte]
Como a reacción catalizada pola HMG-CoA redutase é o paso limitante da síntese do colesterol, este encima representa a única diana importante para os fármacos actuais para a redución do colesterol en humanos. A importancia médica da HMG-CoA redutase vai alén do seu papel directo na síntese do colesterol, xa que se descubriu que as estatinas poden ofrecer beneficios para a saúde cardiovascular independentemente da redución do colesterol.[8] As estatinas teñen propiedades antiinflamatorias,[9] principalmente como resultado da súa capacidade para limitar a produción de isoprenoides clave que cómpren para unha parte augas abaixo da resposta inflamatoria. Ao bloquear a síntese de isoprenoides, as estatinas mostráronse prometedoras para tratar a esclerose múltiple en modelos de ratos, unha enfermidade inflamatoria autoinmune.[10]
A HMG-CoA redutase é un importante encima no desenvolvemento. A inhibición da súa actividade e a conseguinte falta de isoprenoides pode orixinar defectos na migración de células xerminais [11] e hemorraxias intracerebrais.[12]
Regulación[editar | editar a fonte]
A regulación da HMG-CoA redutase faise a varios niveis: transcrición, tradución, degradación e fosforilación.
Transcrición do xene da redutase[editar | editar a fonte]
A transcrición do xene da redutase é potenciada pola proteína que se une ao elemento regulador de esterois (SREBP, sterol regulatory element binding protein). Esta proteína únese ao elemento regulador de esterois (SRE, sterol regulatory element), situado no extremo 5' do xene da redutase. Cando a SREBP está inactiva, está unida ás membranas do retículo endoplasmático ou á membrana nuclear xunto con outra proteína chamada proteína activadora da clivaxe de SREBP (SCAP, cleavage-activating protein). Cando os niveis de colesterol diminúen, a SREBP é liberada da membrana por proteólise e migra ao núcleo celular, onde se une ao SRE e a transcrición é potenciada. Se os niveis de colesterol aumentan, a clivaxe proteolítica da SREBP na membrana cesa e as proteínas deste tipo que chegaran ao núcleo son rapidamente degradadas.
Tradución do ARNm da redutase[editar | editar a fonte]
A tradución do ARNm deste encima é inhibida por un derivado do mevalonato, que segundo algúns estudos é o farnesol,[13][14] aínda que este papel foi discutido.[15]
Degradación da redutase[editar | editar a fonte]
Os niveis crecentes de esterois incrementan a susceptibilidade do encima redutase á degradación asociada co retículo endoplasmático e á proteólise. As hélices 2 a 6 (dun total de 8) do dominio transmembrana da HMG-CoA redutase perciben os niveis altos de colesterol, o que leva á exposición da lisina 248 do encima. Este residuo de lisina pode ser ubiquitinado pola E3 ligase AMFR, o que serve como sinal para a degradación proteolítica.
Fosforilación da redutase[editar | editar a fonte]
A regulación a curto prazo da HMG-CoA redutase faise por inhibición por fosforilación (da serina 872, en humanos[16]). Hai algunhas décadas pensábase que a actividade da HMG-CoA redutase a controlaba unha fervenza de encimas: críase que unha quinase da HMG-CoA redutase inactivaba o encima, e esta quinase á súa vez era activada tamén por fosforilación por unha quinase da quinase da HMG-CoA redutase. Unha excelente revisión da regulación da vía do mevalonato feita polos premio Noble Joseph Goldstein e Michael Brown engadiu máis detalles: a HMG-CoA redutase é fosforilada e inactivada pola proteína quinase activada por AMP, que tamén fosforila e inactiva á acetil-CoA carboxilase, o encima limitante da biosíntese de ácidos graxos.[17] Así, ambas as rutas que utilizan o acetil-CoA para a síntese de lípidos son inactivadas cando a carga de enerxía na célula é baixa, e as concentracións de AMP aumentan. Fixéronse moitas investigacións para identificar as quinases de augas arriba da ruta que fosforilan e activan a proteína quinase activada por AMP.[18]
Recentemente, identificouse a LKB1 como unha probable quinase da AMP quinase,[19] que parece implicar sinalización por calcio/calmodulina. Esta vía probablemente transduce sinais da leptina, adiponectina, e outras moléculas de sinalización.[18]
Notas[editar | editar a fonte]
- ↑ "Entrez Gene: HMGCR 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase".
- ↑ Roitelman J, Olender EH, Bar-Nun S, Dunn WA, Simoni RD (Jun 1992). "Immunological evidence for eight spans in the membrane domain of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: implications for enzyme degradation in the endoplasmic reticulum". The Journal of Cell Biology 117 (5): 959–73. PMC 2289486. PMID 1374417. doi:10.1083/jcb.117.5.959.
- ↑ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (Dec 1985). "Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (24): 8567–71. PMC 390958. PMID 3866240. doi:10.1073/pnas.82.24.8567.
- ↑ Farmer JA (1998). "Aggressive lipid therapy in the statin era". Progress in Cardiovascular Diseases 41 (2): 71–94. PMID 9790411. doi:10.1016/S0033-0620(98)80006-6.
- ↑ "Is there a "best" statin drug?". The Johns Hopkins Medical Letter Health After 50 15 (11): 4–5. Jan 2004. PMID 14983817.
- ↑ Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW (Jan 2008). "Biologically active components and nutraceuticals in the Monascus-fermented rice: a review". Applied Microbiology and Biotechnology 77 (5): 965–73. PMID 18038131. doi:10.1007/s00253-007-1256-6.
- ↑ Flores NA (Sep 2004). "Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough)". Current Opinion in Investigational Drugs 5 (9): 984–92. PMID 15503655.
- ↑ Arnaud C, Veillard NR, Mach F (Apr 2005). "Cholesterol-independent effects of statins in inflammation, immunomodulation and atherosclerosis". Current Drug Targets. Cardiovascular & Haematological Disorders 5 (2): 127–34. PMID 15853754. doi:10.2174/1568006043586198.
- ↑ Sorrentino S, Landmesser U (Dec 2005). "Nonlipid-lowering effects of statins". Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine 7 (6): 459–466. PMID 16283973. doi:10.1007/s11936-005-0031-1.
- ↑ Stüve O, Youssef S, Steinman L, Zamvil SS (Jun 2003). "Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders". Current Opinion in Neurology 16 (3): 393–401. PMID 12858078. doi:10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1 (inactivo 2015-01-01).
- ↑ Thorpe JL, Doitsidou M, Ho SY, Raz E, Farber SA (Feb 2004). "Germ cell migration in zebrafish is dependent on HMGCoA reductase activity and prenylation". Developmental Cell 6 (2): 295–302. PMID 14960282. doi:10.1016/S1534-5807(04)00032-2.
- ↑ Eisa-Beygi S, Hatch G, Noble S, Ekker M, Moon TW (Jan 2013). "The 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) pathway regulates developmental cerebral-vascular stability via prenylation-dependent signalling pathway". Developmental Biology 373 (2): 258–266. PMID 23206891. doi:10.1016/j.ydbio.2012.11.024.
- ↑ Meigs TE, Roseman DS, Simoni RD (Apr 1996). "Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase degradation by the nonsterol mevalonate metabolite farnesol in vivo". The Journal of Biological Chemistry 271 (14): 7916–22. PMID 8626470. doi:10.1074/jbc.271.14.7916. Arquivado dende o orixinal o 13 de outubro de 2008. Consultado o 22 de xaneiro de 2016.
- ↑ Meigs TE, Simoni RD (Sep 1997). "Farnesol as a regulator of HMG-CoA reductase degradation: characterization and role of farnesyl pyrophosphatase". Archives of Biochemistry and Biophysics 345 (1): 1–9. PMID 9281305. doi:10.1006/abbi.1997.0200.
- ↑ Keller RK, Zhao Z, Chambers C, Ness GC (Apr 1996). "Farnesol is not the nonsterol regulator mediating degradation of HMG-CoA reductase in rat liver". Archives of Biochemistry and Biophysics 328 (2): 324–30. PMID 8645011. doi:10.1006/abbi.1996.0180.
- ↑ Istvan ES, Palnitkar M, Buchanan SK, Deisenhofer J (Mar 2000). "Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis". The EMBO Journal 19 (5): 819–30. PMC 305622. PMID 10698924. doi:10.1093/emboj/19.5.819.
- ↑ Goldstein JL, Brown MS (Feb 1990). "Regulation of the mevalonate pathway". Nature 343 (6257): 425–30. PMID 1967820. doi:10.1038/343425a0.
- ↑ 18,0 18,1 Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER (Jul 2003). "Management of cellular energy by the AMP-activated protein kinase system". FEBS Letters 546 (1): 113–20. PMID 12829246. doi:10.1016/S0014-5793(03)00560-X.
- ↑ Witters LA, Kemp BE, Means AR (Jan 2006). "Chutes and Ladders: the search for protein kinases that act on AMPK". Trends in Biochemical Sciences 31 (1): 13–6. PMID 16356723. doi:10.1016/j.tibs.2005.11.009.
Véxase tamén[editar | editar a fonte]
Outros artigos[editar | editar a fonte]
Bibliografía[editar | editar a fonte]
- Hodge VJ, Gould SJ, Subramani S, Moser HW, Krisans SK (Dec 1991). "Normal cholesterol synthesis in human cells requires functional peroxisomes". Biochemical and Biophysical Research Communications 181 (2): 537–41. PMID 1755834. doi:10.1016/0006-291X(91)91222-X.
- Ramharack R, Tam SP, Deeley RG (Nov 1990). "Characterization of three distinct size classes of human 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase mRNA: expression of the transcripts in hepatic and nonhepatic cells". DNA and Cell Biology 9 (9): 677–90. PMID 1979742. doi:10.1089/dna.1990.9.677.
- Clarke PR, Hardie DG (Aug 1990). "Regulation of HMG-CoA reductase: identification of the site phosphorylated by the AMP-activated protein kinase in vitro and in intact rat liver". The EMBO Journal 9 (8): 2439–46. PMC 552270. PMID 2369897.
- Luskey KL, Stevens B (Aug 1985). "Human 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. Conserved domains responsible for catalytic activity and sterol-regulated degradation". The Journal of Biological Chemistry 260 (18): 10271–7. PMID 2991281.
- Humphries SE, Tata F, Henry I, Barichard F, Holm M, Junien C, Williamson R (1986). "The isolation, characterisation, and chromosomal assignment of the gene for human 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, (HMG-CoA reductase)". Human Genetics 71 (3): 254–8. PMID 2998972. doi:10.1007/BF00284585.
- Beg ZH, Stonik JA, Brewer HB (Sep 1987). "Phosphorylation and modulation of the enzymic activity of native and protease-cleaved purified hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase by a calcium/calmodulin-dependent protein kinase". The Journal of Biological Chemistry 262 (27): 13228–40. PMID 3308873.
- Osborne TF, Goldstein JL, Brown MS (Aug 1985). "5' end of HMG CoA reductase gene contains sequences responsible for cholesterol-mediated inhibition of transcription". Cell 42 (1): 203–12. PMID 3860301. doi:10.1016/S0092-8674(85)80116-1.
- Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (Dec 1985). "Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (24): 8567–71. PMC 390958. PMID 3866240. doi:10.1073/pnas.82.24.8567.
- Lehoux JG, Kandalaft N, Belisle S, Bellabarba D (Oct 1985). "Characterization of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in human adrenal cortex". Endocrinology 117 (4): 1462–8. PMID 3896758. doi:10.1210/endo-117-4-1462.
- Boguslawski W, Sokolowski W (1984). "HMG-CoA reductase activity in the microsomal fraction from human placenta in early and term pregnancy". The International Journal of Biochemistry 16 (9): 1023–6. PMID 6479432. doi:10.1016/0020-711X(84)90120-4.
- Harwood HJ, Schneider M, Stacpoole PW (Sep 1984). "Measurement of human leukocyte microsomal HMG-CoA reductase activity". Journal of Lipid Research 25 (9): 967–78. PMID 6491541.
- Nguyen LB, Salen G, Shefer S, Bullock J, Chen T, Tint GS, Chowdhary IR, Lerner S (Jul 1994). "Deficient ileal 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in sitosterolemia: sitosterol is not a feedback inhibitor of intestinal cholesterol biosynthesis". Metabolism 43 (7): 855–9. PMID 8028508. doi:10.1016/0026-0495(94)90266-6.
- Bennis F, Favre G, Le Gaillard F, Soula G (Oct 1993). "Importance of mevalonate-derived products in the control of HMG-CoA reductase activity and growth of human lung adenocarcinoma cell line A549". International Journal of Cancer. Journal International Du Cancer 55 (4): 640–5. PMID 8406993. doi:10.1002/ijc.2910550421.
- Van Doren M, Broihier HT, Moore LA, Lehmann R (Dec 1998). "HMG-CoA reductase guides migrating primordial germ cells". Nature 396 (6710): 466–9. PMID 9853754. doi:10.1038/24871.
- Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim EP, Kalyanaraman N, Nemesh J, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Warrington J, Lipshutz R, Daley GQ, Lander ES (Jul 1999). "Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes". Nature Genetics 22 (3): 231–8. PMID 10391209. doi:10.1038/10290.
- Aboushadi N, Engfelt WH, Paton VG, Krisans SK (Sep 1999). "Role of peroxisomes in isoprenoid biosynthesis". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry 47 (9): 1127–32. PMID 10449533. doi:10.1177/002215549904700904.
- Honda A, Salen G, Honda M, Batta AK, Tint GS, Xu G, Chen TS, Tanaka N, Shefer S (Feb 2000). "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase activity is inhibited by cholesterol and up-regulated by sitosterol in sitosterolemic fibroblasts". The Journal of Laboratory and Clinical Medicine 135 (2): 174–9. PMID 10695663. doi:10.1067/mlc.2000.104459.
- Istvan ES, Palnitkar M, Buchanan SK, Deisenhofer J (Mar 2000). "Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis". The EMBO Journal 19 (5): 819–30. PMC 305622. PMID 10698924. doi:10.1093/emboj/19.5.819.
- Istvan ES, Deisenhofer J (May 2001). "Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase". Science 292 (5519): 1160–4. PMID 11349148. doi:10.1126/science.1059344.
- Rasmussen LM, Hansen PR, Nabipour MT, Olesen P, Kristiansen MT, Ledet T (Dec 2001). "Diverse effects of inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase on the expression of VCAM-1 and E-selectin in endothelial cells". The Biochemical Journal 360 (Pt 2): 363–70. PMC 1222236. PMID 11716764. doi:10.1042/0264-6021:3600363.
Ligazóns externas[editar | editar a fonte]
- Síntese do colesterol Arquivado 04 de xullo de 2017 en Wayback Machine. - con interesantes detalles da regulación
- Proteopedia HMG-CoA_Reductase - A estrutura da HMG-CoA redutase en 3D interactiva
