A guerra estourou en Europa occidental en 1521, cando Francia invadiu os Países Baixos e intentou axudar a Henrique II de Navarra a recuperar o seu reino. As forzas imperiais repeleron a invasión e atacaron o norte de Francia, onde os franceses detiveron o seu avance. Por isto, o emperador, o papa e Henrique VIII asinaron unha alianza formal contra Francia e as hostilidades comezaron na Península Itálica. Na batalla de Bicoca, os exércitos imperial e papal derrotaron o exército francés e expulsárono do Milanesado. Despois da batalla, a loita trasladouse ó territorio francés, mentres que Venecia asinaba a paz por separado. O exército inglés invadiu Francia en 1523, mentres que Carlos de Borbón, anoxado polos intentos de Francisco de apoderarse da súa herdanza, traizóao e alíase con Carlos I. En 1524, fracasou unha tentativa francesa de recuperar o Ducado de Milán, cousa que concedeu ó Borbón a oportunidade de invadir a Provenza á fronte dun exército español.
O mesmo Francisco dirixiu un segundo ataque contra o Ducado de Milán (a actual Lombardía) en 1525. A súa desastrosa derrota na batalla de Pavia, na cal foi capturado e na que a maioría dos seus principais nobres morreron, conduciu ó fin da guerra. Mentres estaba preso en España, Francisco asinou o tratado de Madrid, no cal renunciaba ás súas aspiracións a Italia, Borgoña e Flandres. Porén, unhas semanas despois da súa liberación, rexeitou as condicións do tratado, comezando deste xeito a guerra da Liga de Cognac. Malia que as Guerras de Italia continuaron durante tres décadas máis, estas remataron sen que Francia puidese recuperar ningún territorio substancial en Italia.
↑Malia que entre 1521 e 1526 hai cinco anos, considérase que a guerra remata coa batalla de Pavia; polo tanto, catro anos a partir do comezo das hostilidades en 1521
.svg){kind=small}
