CD117

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
KIT
Protein KIT PDB 1pkg.png
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
SímbolosKIT (HGNC: 6342) C-Kit, CD117, PBT, SCFR, KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase, MASTC
Identificadores
externos
LocusCr. 4 q12
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
3815 16590
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P10721 P05532
RefSeq
(ARNm)
NM_000222 NM_001122733
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000213 NP_001116205
Localización (UCSC)
Cr. 4:
54.66 – 54.74 Mb
Cr. 5:
75.57 – 75.66 Mb
PubMed (Busca)
3815


16590

O CD117 (clúster de diferenciación 117), tamén chamado receptor do factor de crecemento de célula nai/mastocito (SCFR), protooncoxene c-Kit ou tirosina proteína quinase Kit, é unha proteína de tipo receptor tirosina quinase que nos humanos está codificada no xene KIT do cromosoma 4.[1] Atopáronse moitas variantes de transcrición deste xene que codificaban diferentes isoformas.[2][3] KIT describiuno primeiramente o bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987 como o homólogo celular do oncoxene viral do sarcoma felino v-kit.[4]

Marcador da superficie celular[editar | editar a fonte]

Os cluster de diferenciación (CD) son marcadores que se encontran na superficie celular, que son recoñecidos por conxuntos específicos de anticorpos, usados para identificar o tipo celular, estado de diferenciación e actividade dunha célula. O CD117 é un importante marcador da superficie celular usado para identificar certos tipos de células proxenitoras linfoides hematopoéticas (sanguíneas) na medula ósea. En concreto, exprésano fortemente as células nai hematopoéticas (HSC), células proxenitoras multipotentes (MPP) e células proxenitoras mieloides comúns (CMP), mentres que os células proxenitoras linfoides comúns (CLP) o expresan en superficie a un baixo nivel. O CD117 tamén serve para identificar as células proxenitoras de timocitos temperáns no timo, como son as liñaxes iniciais T proxenitoras (ETP/DN1) e timocitos DN2, que o expresan a un alto nivel de c-Kit. Tamén é un marcador para as células nai de próstata de rato.[5] Ademais, os mastocitos, melanocitos da pel e células intersticiais de Cajal do tracto dixestivo expresan tamén o CD117. En humanos, a expresión de c-kit nas células linfoides innatas de tipo colaborador (ILC) que carecen da expresión de CRTH2 (CD294) utilízase para marcar a poboación ILC3.[6]

Función[editar | editar a fonte]

O CD117 é un receptor de citocinas expresado na superfice de células nai hematopoéticas e noutros tipos de células. As formas alteradas deste receptor poden ser asociadas con algúns tipos de cancro.[7] O CD117 é unha receptor tirosina quinase de tipo III, que se une ao factor de célula nai (unha substancia que causa o crecemento de certo tipo de células), tamén coñecido como "ligando c-kit". Cando este receptor se une ao factor de célula nai (SCF) forma un dímero que activa a súa actividade intrínseca de tirosina quinase, que á súa vez fosforila e activa as moléculas de transdución de sinais que propagan o sinal na célula. A sinalización por CD117 xoga un papel na supervivencia celular, proliferación e diferenciación.

Mobilización[editar | editar a fonte]

As células proxenitoras hematopoéticas están normalmente presentes no sangue a baixos niveis. A mobilización é o proceso polo cal as células proxenitoras migran desde a medula ósea á circulación sanguínea, o que incrementa a súa cantidade no sangue. A mobilización utilízase clinicamente como fonte de células nai hematopoéticas para o transplante de células nai hematopoéticas (HSCT). A sinalización por medio de CD117 foi implicada na mobilización. Actualmente o G-CSF é o principal fármaco utilizado para a mobilización, o cal activa indirectamente CD117. O Plerixafor (un antagonista de CXCR4-SDF1) en combinación con G-CSF, tamén se usa para a mobilización de células proxenitoras hematopoéticas. Os agonistas directos de CD117 están sendo desenvolvidos actualmente como axentes de mobilización.

Papel no cancro[editar | editar a fonte]

As mutacións activadoras deste xenes están asociadas con tumores estromais gastrointestinais, seminoma testicular, enermidade do mastocito, melanoma e leucemia mieloide aguda, mentres que as mutacións inactivadoras están asociadas co defecto xenético denominado piebaldismo.[2]

Terapias anti-KIT[editar | editar a fonte]

O CD117 é un protooncoxene, o que significa que as mutacións ou sobreexpresións desta proteína poden conducir ao desenvolvemento dun cancro.[8] Os seminomas, un subtipo de tumores de célula xerminal testiculares, teñen frecuentemente mutacións activadoras no exón 17 do CD117. Ademis, o xene que codifica CD117 está frecuentemente sobreexpresado e amplificado neste tipo de tumor, aparecendo máis comunmente como un amplicón de xene único.[9] As mutacións en CD117 foron tamén implicadas na leucemia, un cancro de células proxenitoras hematopoéticas, así como no melanoma, enfermidade do mastocito e tumores estromais gastrointestinais (GISTs). A eficacia do fármaco inhibidor de CD117 imatinib (nome comercial Gleevec) está determinada polo status de mutación de CD117:

Cando a mutación tivolugar no exónn 11 (como ocorre en moitos casos en tumores estromais gastrointestinais), os tumores responde ao imatinib. Porén, se a mutación ocorre no exón 17 (frecuente en seminomas e leucemias), o receptor non é inhibido polo imatinib. Neses casos poden utilizarse outros inhibidores como dasatinib e nilotinib. Os investigadores estudaron o comportamento dinámico do tipo silvestre e o mutante D816H do receptor KIT e enfatizaron a rexión do bucle A estendido (EAL) (805-850) para realizar análises por computador.[10] As súas investigacións atómicas de mutantes do receptor KIT nos que se enfatizou a rexión melloraron o coñecemento do mecanismo de resistencia ao sunitinib do receptor KIT e axudaron a descubrir novas terapias contra as células tumorais resistentes baseadas no KIT na terapia dos tumores estromais gastrointestinais.[10]

O axente preclínico KTN0182A é un conxugado anticorpo-fármaco anti-KIT que contén pirrolobenzodiazepina (PBD), o cal mostra actividade antitumoral in vitro e in vivo contra diversos tumores.[11]

Importancia para o diagnóstico[editar | editar a fonte]

Os anticorpos para o CD117 utilízanse moito en inmunohistoquímica para axudar a distinguir tipos determinados de tumores en preparacións histolóxicas. Utilízase principalmente para o diagnóstico de tumores estromais gastrointestinais, que son positivos para o CD117, pero negativos para marcadores como a desmina e S-100, os cales son positivos en tumores de músculo liso e neurais, que teñen unha aparencia similar. Nos tumores estromais gastrointestinais, a tinguidura de CD117 é tipicamente citoplásmica, e acentúase fortemente ao longo da membrana plasmática. Os anticorpos para CD117 poden utilizarse tamén para o diagóstico de tumores de mastocitos e para distinguir seminomas de carcinomas embrionais.[12]

Interaccións[editar | editar a fonte]

O CD117 interacciona con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Andre C, Hampe A, Lachaume P, Martin E, Wang XP, Manus V, Hu WX, Galibert F (January 1997). "Sequence analysis of two genomic regions containing the KIT and the FMS receptor tyrosine kinase genes". Genomics 39 (2): 216–26. PMID 9027509. doi:10.1006/geno.1996.4482. 
  2. 2,0 2,1 "Entrez Gene: KIT v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog". 
  3. National Cancer Institute Dictionary of Cancer Terms. c-kit. Accessed October 13, 2014.
  4. Yarden Y, Kuang WJ, Yang-Feng T, Coussens L, Munemitsu S, Dull TJ, Chen E, Schlessinger J, Francke U, Ullrich A (November 1987). "Human proto-oncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand". EMBO J. 6 (11): 3341–51. PMC 553789. PMID 2448137. 
  5. Leong KG, Wang BE, Johnson L, Gao WQ (October 2008). "Generation of a prostate from a single adult stem cell". Nature 456 (7223): 804–8. Bibcode:2008Natur.456..804L. PMID 18946470. doi:10.1038/nature07427. 
  6. Vallentin, B.; Barlogis, V.; Piperoglou, C.; Cypowyj, S.; Zucchini, N.; Chene, M.; Navarro, F.; Farnarier, C.; Vivier, E.; Vely, F. (4 October 2015). "Innate Lymphoid Cells in Cancer". Cancer Immunology Research 3 (10): 1109–1114. PMID 26438443. doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0222. 
  7. Edling CE, Hallberg B (2007). "c-Kit--a hematopoietic cell essential receptor tyrosine kinase". Int. J. Biochem. Cell Biol. 39 (11): 1995–8. PMID 17350321. doi:10.1016/j.biocel.2006.12.005. 
  8. Jean-Loup Huret. "KIT". Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. Consultado o 2008-03-01. 
  9. McIntyre A, Summersgill B, Grygalewicz B, Gillis AJ, Stoop J, van Gurp RJ, Dennis N, Fisher C, Huddart R, Cooper C, Clark J, Oosterhuis JW, Looijenga LH, Shipley J (2005). "Amplification and overexpression of the KIT gene is associated with progression in the seminoma subtype of testicular germ cell tumors of adolescents and adults". Cancer Res. 65 (18): 8085–9. PMID 16166280. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0471. 
  10. 10,0 10,1 Purohit R (2014). "Role of ELA region in auto-activation of mutant KIT receptor: a molecular dynamics simulation insight". Journal of Biomolecular Structure & Dynamics 32 (7): 1033–46. PMID 23782055. doi:10.1080/07391102.2013.803264. 
  11. "KTN0182A, an Anti-KIT, Pyrrolobenzodiazepine (PBD)-Containing Antibody Drug Conjugate (ADC) Demonstrates Potent Antitumor Activity In Vitro and In Vivo Against a Broad Range of Tumor Types; Lubeski C, Kemp GC, Von Bulow CL, Howard PW, Hartley JA, Douville T, Wellbrock J, et al.; 11th Annual PEGS - The Essential Protein Engineering Summit, Boston, 2015". Arquivado dende o orixinal o 30 de outubro de 2015. Consultado o 22 de xaneiro de 2019. 
  12. Leong, Anthony S-Y; Cooper, Kumarason; Leong, F Joel W-M (2003). Manual of Diagnostic Cytology (2 ed.). Greenwich Medical Media, Ltd. pp. 149–151. ISBN 978-1-84110-100-2. 
  13. Wollberg P, Lennartsson J, Gottfridsson E, Yoshimura A, Rönnstrand L (March 2003). "The adapter protein APS associates with the multifunctional docking sites Tyr-568 and Tyr-936 in c-Kit". Biochem. J. 370 (Pt 3): 1033–8. PMC 1223215. PMID 12444928. doi:10.1042/BJ20020716. 
  14. Hallek M, Danhauser-Riedl S, Herbst R, Warmuth M, Winkler A, Kolb HJ, Druker B, Griffin JD, Emmerich B, Ullrich A (July 1996). "Interaction of the receptor tyrosine kinase p145c-kit with the p210bcr/abl kinase in myeloid cells". Br. J. Haematol. 94 (1): 5–16. PMID 8757502. doi:10.1046/j.1365-2141.1996.6102053.x. 
  15. 15,0 15,1 15,2 Anzai N, Lee Y, Youn BS, Fukuda S, Kim YJ, Mantel C, Akashi M, Broxmeyer HE (June 2002). "C-kit associated with the transmembrane 4 superfamily proteins constitutes a functionally distinct subunit in human hematopoietic progenitors". Blood 99 (12): 4413–21. PMID 12036870. doi:10.1182/blood.V99.12.4413. 
  16. 16,0 16,1 Lennartsson J, Wernstedt C, Engström U, Hellman U, Rönnstrand L (August 2003). "Identification of Tyr900 in the kinase domain of c-Kit as a Src-dependent phosphorylation site mediating interaction with c-Crk". Exp. Cell Res. 288 (1): 110–8. PMID 12878163. doi:10.1016/S0014-4827(03)00206-4. 
  17. 17,0 17,1 van Dijk TB, van Den Akker E, Amelsvoort MP, Mano H, Löwenberg B, von Lindern M (November 2000). "Stem cell factor induces phosphatidylinositol 3'-kinase-dependent Lyn/Tec/Dok-1 complex formation in hematopoietic cells". Blood 96 (10): 3406–13. PMID 11071635. 
  18. Sattler M, Salgia R, Shrikhande G, Verma S, Pisick E, Prasad KV, Griffin JD (April 1997). "Steel factor induces tyrosine phosphorylation of CRKL and binding of CRKL to a complex containing c-kit, phosphatidylinositol 3-kinase, and p120(CBL)". J. Biol. Chem. 272 (15): 10248–53. PMID 9092574. doi:10.1074/jbc.272.15.10248. 
  19. 19,0 19,1 Liang X, Wisniewski D, Strife A, Clarkson B, Resh MD (April 2002). "Phosphatidylinositol 3-kinase and Src family kinases are required for phosphorylation and membrane recruitment of Dok-1 in c-Kit signaling". J. Biol. Chem. 277 (16): 13732–8. PMID 11825908. doi:10.1074/jbc.M200277200. 
  20. 20,0 20,1 Voisset E, Lopez S, Chaix A, Vita M, George C, Dubreuil P, De Sepulveda P (February 2010). "FES kinase participates in KIT-ligand induced chemotaxis". Biochem. Biophys. Res. Commun. 393 (1): 174–8. PMID 20117079. doi:10.1016/j.bbrc.2010.01.116. 
  21. Jahn T, Seipel P, Urschel S, Peschel C, Duyster J (February 2002). "Role for the adaptor protein Grb10 in the activation of Akt". Mol. Cell. Biol. 22 (4): 979–91. PMC 134632. PMID 11809791. doi:10.1128/MCB.22.4.979-991.2002. 
  22. 22,0 22,1 22,2 De Sepulveda P, Okkenhaug K, Rose JL, Hawley RG, Dubreuil P, Rottapel R (February 1999). "Socs1 binds to multiple signalling proteins and suppresses steel factor-dependent proliferation". EMBO J. 18 (4): 904–15. PMC 1171183. PMID 10022833. doi:10.1093/emboj/18.4.904. 
  23. Thömmes K, Lennartsson J, Carlberg M, Rönnstrand L (July 1999). "Identification of Tyr-703 and Tyr-936 as the primary association sites for Grb2 and Grb7 in the c-Kit/stem cell factor receptor". Biochem. J. 341 (1): 211–6. PMC 1220349. PMID 10377264. doi:10.1042/0264-6021:3410211. 
  24. Feng GS, Ouyang YB, Hu DP, Shi ZQ, Gentz R, Ni J (May 1996). "Grap is a novel SH3-SH2-SH3 adaptor protein that couples tyrosine kinases to the Ras pathway". J. Biol. Chem. 271 (21): 12129–32. PMID 8647802. doi:10.1074/jbc.271.21.12129. 
  25. Lev S, Yarden Y, Givol D (May 1992). "A recombinant ectodomain of the receptor for the stem cell factor (SCF) retains ligand-induced receptor dimerization and antagonizes SCF-stimulated cellular responses". J. Biol. Chem. 267 (15): 10866–73. PMID 1375232. 
  26. Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, Yarden Y (February 1993). "Soluble c-kit proteins and antireceptor monoclonal antibodies confine the binding site of the stem cell factor". J. Biol. Chem. 268 (6): 4399–406. PMID 7680037. 
  27. Gueller S, Gery S, Nowak V, Liu L, Serve H, Koeffler HP (October 2008). "Adaptor protein Lnk associates with Tyr(568) in c-Kit". Biochem. J. 415 (2): 241–5. PMID 18588518. doi:10.1042/BJ20080102. 
  28. Linnekin D, DeBerry CS, Mou S (October 1997). "Lyn associates with the juxtamembrane region of c-Kit and is activated by stem cell factor in hematopoietic cell lines and normal progenitor cells". J. Biol. Chem. 272 (43): 27450–5. PMID 9341198. doi:10.1074/jbc.272.43.27450. 
  29. Jhun BH, Rivnay B, Price D, Avraham H (April 1995). "The MATK tyrosine kinase interacts in a specific and SH2-dependent manner with c-Kit". J. Biol. Chem. 270 (16): 9661–6. PMID 7536744. doi:10.1074/jbc.270.16.9661. 
  30. Price DJ, Rivnay B, Fu Y, Jiang S, Avraham S, Avraham H (February 1997). "Direct association of Csk homologous kinase (CHK) with the diphosphorylated site Tyr568/570 of the activated c-KIT in megakaryocytes". J. Biol. Chem. 272 (9): 5915–20. PMID 9038210. doi:10.1074/jbc.272.9.5915. 
  31. Mancini A, Koch A, Stefan M, Niemann H, Tamura T (September 2000). "The direct association of the multiple PDZ domain containing proteins (MUPP-1) with the human c-Kit C-terminus is regulated by tyrosine kinase activity". FEBS Lett. 482 (1–2): 54–8. PMID 11018522. doi:10.1016/S0014-5793(00)02036-6. 
  32. Serve H, Hsu YC, Besmer P (February 1994). "Tyrosine residue 719 of the c-kit receptor is essential for binding of the P85 subunit of phosphatidylinositol (PI) 3-kinase and for c-kit-associated PI 3-kinase activity in COS-1 cells". J. Biol. Chem. 269 (8): 6026–30. PMID 7509796. 
  33. Tauchi T, Feng GS, Marshall MS, Shen R, Mantel C, Pawson T, Broxmeyer HE (October 1994). "The ubiquitously expressed Syp phosphatase interacts with c-kit and Grb2 in hematopoietic cells". J. Biol. Chem. 269 (40): 25206–11. PMID 7523381. 
  34. 34,0 34,1 Kozlowski M, Larose L, Lee F, Le DM, Rottapel R, Siminovitch KA (April 1998). "SHP-1 binds and negatively modulates the c-Kit receptor by interaction with tyrosine 569 in the c-Kit juxtamembrane domain". Mol. Cell. Biol. 18 (4): 2089–99. PMC 121439. PMID 9528781. 
  35. Yi T, Ihle JN (June 1993). "Association of hematopoietic cell phosphatase with c-Kit after stimulation with c-Kit ligand". Mol. Cell. Biol. 13 (6): 3350–8. PMC 359793. PMID 7684496. 
  36. Deberry C, Mou S, Linnekin D (October 1997). "Stat1 associates with c-kit and is activated in response to stem cell factor". Biochem. J. 327 (1): 73–80. PMC 1218765. PMID 9355737. doi:10.1042/bj3270073. 
  37. Bayle J, Letard S, Frank R, Dubreuil P, De Sepulveda P (March 2004). "Suppressor of cytokine signaling 6 associates with KIT and regulates KIT receptor signaling". J. Biol. Chem. 279 (13): 12249–59. PMID 14707129. doi:10.1074/jbc.M313381200. 
  38. Lennartsson J, Blume-Jensen P, Hermanson M, Pontén E, Carlberg M, Rönnstrand L (September 1999). "Phosphorylation of Shc by Src family kinases is necessary for stem cell factor receptor/c-kit mediated activation of the Ras/MAP kinase pathway and c-fos induction". Oncogene 18 (40): 5546–53. PMID 10523831. doi:10.1038/sj.onc.1202929. 
  39. Tang B, Mano H, Yi T, Ihle JN (December 1994). "Tec kinase associates with c-kit and is tyrosine phosphorylated and activated following stem cell factor binding". Mol. Cell. Biol. 14 (12): 8432–7. PMC 359382. PMID 7526158. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]