Xene de fusión

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura

Un xene de fusión (fusion gene) é un xene híbrido formado a partir de dous xenes que estaban previamente separados. Pode orixinarse como resultado dunha translocación cromosómica, dunha deleción intersticial, ou dunha inversión cromosómica.

Esquema que mostra as vías polas que pode aparecer un xene de fusión a nivel cromosómico.

Historia[editar | editar a fonte]

O primeiro xene de fusión coñecido[1] describiuse en células cancerosas a principios da década de 1980. O descubrimento estaba baseado no descubrimento anterior feito en 1960 por Peter Nowell e David Hungerford na cidade de Filadelfia dun pequeno cromosoma marcador anormal en pacientes de leucemia mieloide crónica, o que fora a primeira anormalidade cromosómica detectada de forma consistente nun cancro maligno humano, que posteriormente se denominaría cromosoma Filadelfia.[2] En 1973, Janet Rowley en Chicago demostrou que o cromosoma Filadelfia se orixinara por medio dunha translocación entre os cromosomas 9 e 22, e non por medio dunha simple deleción do cormosoma 22, como se pensara inicialmente. Varios investigadores de principios da década de 1980 demostraron que a translocación do cromosoma Filadelfia orixinaba a formación dun novo xene, que era un xene de fusión chamado BCR/ABL1, composto pola parte 3' do xene ABL1 situado no punto de rotura do cromosoma 9 e a parte 5' do xene BCR situado no punto de rotura do cromosoma 22. En 1985 estableceuse claramente que o xene de fusión do cromosoma 22 producia unha proteína quimérica anormal BCR/ABL1, que tiña a capacidade de inducir a leucemia mieloide crónica.

Actualmente os científicos identificaron 358 casos de fusións de xenes que implicaban 337 xenes diferentes. Estes xenes atopáronse en practicamente todos os principais subtipos de neoplasias humanas.[1] A identificación destes xenes de fusión é importante, xa que se usan como marcadores para diagnósticos e prognósticos.[3]

Oncoxenes[editar | editar a fonte]

Sábese desde hai 30 anos que a fusión de xenes xoga un importante papel na xénese de tumores.[4] Os xenes de fusión poden contribuír á formación de tumores porque a fusión de xenes pode producir unha proteína anormal moito máis activa que a dos xenes non fusionados. Con frecuencia, os xenes de fusión son oncoxenes que causan cancro; entre eles están o BCR-ABL (coa translocación t(9;22)),[2] TEL-AML1 (ALL coa translocación t(12 ; 21)), AML1-ETO (M2 AML coa t(8 ; 21)), e TMPRSS2-ERG coa deleción intersticial no cromosoma 21, frecuente no cancro de próstata.[5] No caso do TMPRSS2-ERG, prodúcese unha alteración da sinalización no receptor de andróxenos e unha inhibición da expresión do receptor de andróxenos polo factor de transcrición ETS oncoxénico, mediante o cal o produto de fusión regula o cancro de próstata.[6] A maioría dos xenes de fusión encóntranse en cancros hematolóxicos, sarcomas, e no cancro de próstata.[1][7]

Os xenes de fusión oncoxénicos poden orixinar un produto xénico cunha función nova ou diferente da dos produtos separados dos dous xenes fusionados. Alternativamente, un protooncoxene pode fusionarse cun potente promotor, e así a función oncoxénica queda regulada á alza, pola acción de dito promotor situado augas arriba. Isto último é común en linfomas, nos que os oncoxenes se xustapoñen cos promotores dos xenes das inmunoglobulinas.[8] Os transcritos fusionados oncoxénicos poden tamén xerarse por trans-splicing ou eventos de lectura de diferentes exóns nos chamados xenes conxuntos (conjoint genes).[9]

Como as translocacións cromosómicas xogan un papel significativo na neoplasia, creouse unha base de datos especializada sobre aberracións cromosómicas e fusións de xenes no cancro, que se chama Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer.[10]

Diagnóstico[editar | editar a fonte]

A presenza de certas aberracións cromosómicas e os seus xenes de fusión resultantes é comunmente usada en diagnósticos do cancro para facer unha diagnose precisa. Métodos comúns utilizados nos laboratorios para este diagnóstico son as análises de bandeados cromosómicos, a hibridación in situ fluorescente (FISH), e a reacción en cadea da polimerase con transcritase inversa (RT-PCR). Todos estes métodos teñen as súas limitacións específicas debido á natureza moi complexa dos xenomas cancerosos. Desenvolvementos recentes como a secuenciación de alto rendemento[11] e as micromatrices de ADN á medida que permitirán a introdución de métodos máis eficientes.[12]

Evolución[editar | editar a fonte]

A fusión de xenes tivo un papel clave na evolución da arquitectura dos xenes. Podemos observar o seu efecto se a fusión de xenes ocorre en secuencias codificantes.[13] A duplicación de xenes, a diverxencia de secuencias e a recombinación son os procesos que máis contribuíron á evolución dos xenes.[14] Estes eventos probablemente poden producir novos xenes a partir de porcións que xa existían. Cando ocorre a fusión de xenes en rexións de secuencias non codificantes, pode orixinarse unha mala regulación da expresión dun xene que agora queda baixo o control dunha secuencia reguladora en cis doutro xene. Se isto ocorre en secuencias codificantes, a fusión de xenes causa a ensamblaxe de novos xenes, despois isto permite a aparición de novas funcións ao engadir módulos de péptidos nunha proteína multidominio.[13] Os métodos de detección para facer o inventario dos eventos de fusión de xenes a escala biolóxica ampla pode servir para comprender mellor a arquitectura multimodular de proteínas. [15][16][17]

Detección[editar | editar a fonte]

As tecnoloxías de secuenciación de nova xeración que apareceron en anos recentes xa están dispoñibles para rastrexar os eventos coñecidos e novos de fusión xénica a escala de todo o xenoma. Porén, a precondición para a detección a gran escala é unha secuenciación paired-end do transcritoma da célula. A dirección na que se enfoca a detección de xenes de fusión é principalmente cara á análise de datos e a visualización. Algúns investigadores xa desenvolveron unha nova ferramenta chamada Transcriptome Viewer (TViewer) ou Visor do Transcritoma para visualizar directamente xenes de fusión detectados no nivel de transcrición.[18]

Aplicacións en investigación[editar | editar a fonte]

Os biólogos poden tamén crear á mantenta xenes de fusión para a investigación. A fusión de xenes reporteiros para os elementos reguladores de interese permite aos investigadores estudar a expresión xénica. As fusións de xenes reporteiros pode utilizarse para medir os niveis de actividade de xenes reguladores, identificar os sitios reguladores de xenes (incluíndo os sinais requiridos), identificar varios xenes que son regulados en resposta ao mesmo estímulo, e controlar artificialmente a expresión de xenes desexados en determinadas células.[19] Por exemplo, ao crear un xene de fusión dunha proteína de interese e a proteína fluorescente verde, a proteína de interese pode ser observada en células ou tecidos usando a microscopia de fluorescencia.[20] A proteína sintetizada cando o xene de fusión se expresa denomínase proteína de fusión.

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 1,2 Mitelman, F; Johansson, B; Mertens, F (2007). "The impact of translocations and gene fusions on cancer causation". Nature reviews. Cancer 7 (4): 233–45. PMID 17361217. doi:10.1038/nrc2091. 
  2. 2,0 2,1 Nowell, PC; Hungerford, DA (1960). "A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia" (PDF). Science 132 (3438): 1488–1501 [1497]. Bibcode:1960Sci...132.1488.. doi:10.1126/science.132.3438.1488. 
  3. Prensner, John; Chinnaiya, Arul (2009). "Oncogenic gene fusions in epithelial carcinomas". Curr. Opin. Genet. Dev 19 (1): 82–91. PMID 19233641. doi:10.1016/j.gde.2008.11.008. 
  4. Edwards, Paul (2009). "Fusion genes and chromosome translocations in the common epithelial cancers". Journal of Pathology 220 (2): 244–254. PMID 19921709. doi:10.1002/path.2632. 
  5. Tomlins, SA; Rhodes, DR; Perner, S; Dhanasekaran, SM; Mehra, R; Sun, XW; Varambally, S; Cao, X; et al. (2005). "Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer". Science 310 (5748): 644–8. Bibcode:2005Sci...310..644T. PMID 16254181. doi:10.1126/science.1117679. 
  6. Yu, Jindan; Yu, Jianjun (2010). "An Integrated Network of Androgen Receptor, Polycomb, and TMPRSS2-ERG Gene Fusions in Prostate Cancer Progression Cancer Cell.". Cancer Cell 17 (5): 443–454. PMC 2874722. PMID 20478527. doi:10.1016/j.ccr.2010.03.018. 
  7. Teixeira, MR (2006). "Recurrent fusion oncogenes in carcinomas". Critical reviews in oncogenesis 12 (3–4): 257–71. PMID 17425505. doi:10.1615/critrevoncog.v12.i3-4.40. 
  8. Vega, F; Medeiros, LJ (2003). "Chromosomal translocations involved in non-Hodgkin lymphomas". Archives of pathology & laboratory medicine 127 (9): 1148–1160. PMID 12946230. doi:10.1043/1543-2165(2003)127<1148:CTIINL>2.0.CO;2 (inactivo 2015-02-01). 
  9. Nacu, S; Yuan, W; Kan, Z; Bhatt, D; Rivers, CS; Stinson, J; Peters, BA; Modrusan, Z; Jung, K; Seshagiri, Somasekar; Wu, Thomas D (2011). "Deep RNA sequencing analysis of readthrough gene fusions in human prostate adenocarcinoma and reference samples". BMC Med Genomics 4 (1): 11. PMC 3041646. PMID 21261984. doi:10.1186/1755-8794-4-11. 
  10. Mitelman F; Johansson B; Mertens F. "Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer". 
  11. Maher, CA; Kumar-Sinha, C; Cao, X; Kalyana-Sundaram, S; Han, B; Jing, X; Sam, L; Barrette, T; et al. (2009). "Transcriptome Sequencing to Detect Gene Fusions in Cancer". Nature 458 (7234): 97–101. Bibcode:2009Natur.458...97M. PMC 2725402. PMID 19136943. doi:10.1038/nature07638. 
  12. Skotheim, RI; Thomassen, GO; Eken, M; Lind, GE; Micci, F; Ribeiro, FR; Cerveira, N; Teixeira, MR; Heim, S; Rognes, Torbjørn; Lothe, Ragnhild A (2009). "A universal assay for detection of oncogenic fusion transcripts by oligo microarray analysis". Molecular cancer 8: 5. PMC 2633275. PMID 19152679. doi:10.1186/1476-4598-8-5. 
  13. 13,0 13,1 Durrens, Pascal; Nikolski, Macha; Sherman, David (2008). "Fusion and Fission of Genes Define a Metric between Fungal Genomes". PLoS Comput Biol 4 (10): 443–454. Bibcode:2008PLSCB...4E0200D. doi:10.1371/journal.pcbi.1000200. 
  14. EE, Eichler (2001). "Recent duplication, domain accretion and the dynamic mutation of the human genome". Trends in Genetics 17 (11): 661–669. PMID 11672867. doi:10.1016/s0168-9525(01)02492-1. 
  15. AJ, Enright; CA, Ouzounis (2001). "Functional associations of proteins in entire genomes by means of exhaustive detection of gene fusions". Genome Biology 2 (9): 341–347. PMID 11820254. doi:10.1186/gb-2001-2-9-research0034. 
  16. I, Yanai; C, DeLisi; Delisi, C. (2001). "Genes linked by fusion events are generally of the same functional category: a systematic analysis of 30 microbial genomes". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (14): 7940–7945. PMC 35447. PMID 11438739. doi:10.1073/pnas.141236298. 
  17. S, Pasek; JL, Risler; Delisi, Charles (2006). "Gene fusion/fission is a major contributor to evolution of multi-domain bacterial proteins". Bioinformatics 22 (14): 1418–1423. doi:10.1093/bioinformatics/btl135. 
  18. Supper, Jochen; Gugenmus, Claudia (2013). "Detecting and visualizing gene fusions. Methods". Methods 59 (1): 24–28. doi:10.1016/j.ymeth.2012.09.013. 
  19. al.], Leland H. Hartwell ... [et (2011). Genetics : from genes to genomes (4th ed.). New York: McGraw-Hill. pp. 533–534. ISBN 007352526X. 
  20. Prendergast, FG; Mann, KG (1978). "Chemical and physical properties of aequorin and the green fluorescent protein isolated from Aequorea forskålea". Biochemistry 17 (17): 3448–53. PMID 28749. doi:10.1021/bi00610a004. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

  • ChimerDB 3.0: base de datos actualizada sobre coñecementos sobre xenes de fusión.
  • dbCRID: nova base de datos global de eventor CR humanos e enfermidades asociadas (tanto tumorais coma non tumorais) con documentación detallada dos eventos CR.
  • Mitelman Database: base de datos que relaciona as aberracións cromosómicas con características tumorais, beseándose en casos individuais ou asociacións.