PARP1

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Protein PARP1 PDB 1uk0.png
PDB 1uk0
PARP1
Identificadores
Símbolo PARP1
Símbolos alt. ADPRT, ADPRT 1, ADPRT1, ARTD1, PARP, PARP-1, PPOL, pADPRT-1, poli(ADP-ribosa) polimerase 1
Entrez 142
RefSeq NP_001609.2
UniProt P09874
Outros datos
Locus Cr. 1 :(226.36 – 226.41 Mb)

A PARP1 ou poli(ADP-ribosa) polimerase 1, tamén chamada NAD+ ADP-ribosiltransferase 1 ou poli(ADP-ribosa) sintase 1 é un encima que nos humanos está codificado polo xene PARP1 situado no cromosoma 1.[1] É un dos encimas da familia da PARP.

Función[editar | editar a fonte]

A PARP1 actúa:

  • Modificando proteínas nucleares por poli ADP-ribosilación.
  • En conxunción con BRCA, o cal actúa sobre febras dobres de ADN. Os membros da familia da PARP actúan sobre febras simples de ADN, pero cando falta BRCA, a PARP encárgase tamén do traballo desta (no contexto da reparación do ADN).

A PARP1 está implicda en:

A PARP1 é activada por:

Papel na reparación de danos no ADN[editar | editar a fonte]

A PARP1 ten unha función da reparación das roturas de febra simple no ADN. Se realizamos un knock-down dos niveis intracelulares de PARP1 usando un ARN interferente pequeno ou inhibindo a actividae da PARP1 cunha pequena molécula, isto causa a redución da reparación das roturas de febra simple. En ausencia de PARP1, cando se encontra unha destas roturas durante a replicación do ADN, a forcada de replicación queda atascada, e acumúlanse roturas de dobre febra no ADN. Estas roturas de dobre febra son reparadas por recombinación homóloga, un mecanismo de reparación xeralmente libre de erros. Por esta razón, as células que carecen de PARP1 mostran un fenotipo hiperrecombinaxénico (por exemplo, un incremento da frecuencia de recombinación homóloga),[5][6][7] o cal foi observado en vivo en ratos.[8] Deste xeito, se a vía da recombinación homóloga está funcionando, os mutantes nulos de PARP1 (células nas que non funciona PARP1) non mostran un fenotipo enfermo, e, de feito, os ratos knock-out para PARP1 non mostran fenotipo negativo nin incremento da incidencia da formación de tumores.[9]

Sobreexpresión da PARP1 no cancro[editar | editar a fonte]

A PARP1 é un dos seis encimas necesarios para a vía de reparación do ADN tendente ao erro da unión de extremos mediada por microhomoloxía (MMEJ).[10] A MMEJ está sociada con frecuentes anormalidades cromosómicas, como delecións, translocacións, inversións e outros complexos rearranxos cromosómicos. Cando a PARP1 é regulada á alza, increméntase a MMEJ, causando inestabilidade xenómica.[11] Nas leucemias con tirosina quinase activada a PARP1 está regulada á alza e a MMEJ increméntase.[11]

A PARP1 tamén se sobreexpresa cando a súa rexión promotora do sitio ETS é hipometilada epixeneticamente, e isto contribúe á progresión do cancro endometrial,[12] cancro de ovario con BRCA mutado,[13] e cancro de ovario seroso con BRCA mutado.[14]

A PARP1 tamén se sobreexpresa noutros cancros, como o neuroblastoma,[15] tumores testiculares e doutras células xerminais,[16] sarcoma de Ewing,[17] linfoma maligno,[18] cancro de mama,[19] e cancro de colon.[20]

Os cancros son moi a miúdo deficientes na expresión dun ou máis xenes de reparación do ADN, pero a sobreexpresión dun xene de reparación do ADN é menos usual no cancro. Por exemplo, polo menos 36 encimas de reparación do ADN, cando son mutacionalmente defectivos nas células da liña xerminal, causan un incremento do risco de padecer cancro (síndromes de cancro hereditarios ou familiares).[21] De xeito similar, atopáronse frecuentemente polo menos 12 xenes de reparación do ADN que son reprimidos epixeneticamente nun ou máis cancros.[21] Normalmente, a expresión deficiente dun encima de reparación do ADN orixina un incremento dos danos no ADN non reparados, que por medio de erros de replicación (ver síntese translesión), causan mutacións e cancro. Porén, a reparación pola vía MMEJ mediada pola PARP1 é moi inexacta, polo que neste caso, é a sobreexpresión, en vez da subexpresión, a que aparentemente conduce ao cancro.

Interacción con BRCA1 e BRCA2[editar | editar a fonte]

Tanto BRCA1 coma BRCA2 son polo menos parcialmente necesarios para que funcione a vía da recombinación homóloga. As células que son deficientes en BRCA1 ou BRCA2 son moi sensibles á inhibición da PARP1 ou ao seu knock-down, o que ten como resultado a morte celular por apoptose, en claro contraste coas células que polo menos teñen unha copia funcional de BRCA1 e BRCA2. Moitos cancros de mama teñen defectos na vía de reparación recombinacional homóloga de BRCA1/BRCA2 debido a mutacións en BRCA1 ou BRCA2, ou outros xenes esenciais da vía (estes últimos denominados cancros "con BRCA" ou "BRCAness"). Hipotetízase que os tumores "con BRCA" son moi sensibles aos inhibidores de PARP1, e demostrouse en ratos que estes inhibidores poden impedir que os xenoenxertos deficientes en BRCA1/2 se convertan en tumores e erradicar os tumores que se formaran previamente a partir de ditos xenoenxeertos deficientes en BRCA1/2.

Aplicación á terapia do cancro[editar | editar a fonte]

Hipotetízase que os inhibidores de PARP1 poden ser terapias moi efectivas para cancros "con BRCA" ("BRCAness"), debido á alta sensibilidade dos tumores ao inhibidor e á falta de efectos deletéreos sobre as restantes células sas con vías de recombinación homóloga de BRCA funcionais. Isto é unha diferenza con respecto ás quimioterapias funcionais, que son moi tóxicas para todas as células e poden inducir danos no ADN en células sas, orixinando unha xeración secundaria de cancro.[22][23]

Envellecemento[editar | editar a fonte]

A actividade PARP (que se debe principalmente a PARP1) medida en leucocitos mononucleares permeabilizados de trece especies de mamíferos (rata, coello de Indias, coello, mono tití, ovellas, porcos, vacas, chimpancés pigmeos, cabalos, burros, gorilas, elefantes e homes) correlaciónase cunha duración da vida máxima nesas especies.[24] As liñas de células linfoblastoides establecidas a partir de mostras sanguíneas humanas de persoas de idade centenaria teñen unha actividade de PARP significativamente maior que as liñas de individuos máis novos (de 20 a 70 anos de idade).[25] A proteína Wrn é deficiente en persoas con síndrome de Werner, un trastorno humano de envellecemento prematuro. A PARP1 e as proteínas Wrn forman parte dun complexo implicado no procesamento de roturas no ADN.[26] Estes descubrimentos indican unha ligazón entre a lonxevidade e a capacidade de reparación do ADN mediado pola PARP. Ademais, estas observacións suxiren que a actividade de reparación da PARP contribúe á lonxevidade dos mamíferos, o que é consistente coa teoría do envellecemento por danos no ADN.[27]

A PARP1 parece ser a diana principal do resveratrol por medio da súa interacción coa tirosil ARNt sintetase (TyrRS).[28]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A PARP1 presenta interaccións con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Ha HC, Snyder SH (Aug 2000). "Poly(ADP-ribose) polymerase-1 in the nervous system". Neurobiology of Disease 7 (4): 225–39. PMID 10964595. doi:10.1006/nbdi.2000.0324. 
  2. D. Alan and M.D. D'Andrea. The Fanconi Anemia and Breast Cancer Susceptibility Pathways. N Engl J Med. 2010 May 20; 362(20): 1909–1919. DOI 10.1056/NEJMra0809889. PMCID 3069698. NIHMSID: NIHMS215099. [1]
  3. "Entrez Gene: PARP1 poly (ADP-ribose) polymerase family, member 1". 
  4. Nossa CW, Jain P, Tamilselvam B, Gupta VR, Chen LF, Schreiber V, Desnoyers S, Blanke SR (Nov 2009). "Activation of the abundant nuclear factor poly(ADP-ribose) polymerase-1 by Helicobacter pylori". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (47): 19998–20003. PMC 2785281. PMID 19897724. doi:10.1073/pnas.0906753106. Resumo divulgativophysorg.com. 
  5. Godon C, Cordelières FP, Biard D, Giocanti N, Mégnin-Chanet F, Hall J, Favaudon V (Aug 2008). "PARP inhibition versus PARP-1 silencing: different outcomes in terms of single-strand break repair and radiation susceptibility". Nucleic Acids Research 36 (13): 4454–64. PMC 2490739. PMID 18603595. doi:10.1093/nar/gkn403. 
  6. Schultz N, Lopez E, Saleh-Gohari N, Helleday T (Sep 2003). "Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP-1) has a controlling role in homologous recombination". Nucleic Acids Research 31 (17): 4959–64. PMC 212803. PMID 12930944. doi:10.1093/nar/gkg703. 
  7. Waldman AS, Waldman BC (Nov 1991). "Stimulation of intrachromosomal homologous recombination in mammalian cells by an inhibitor of poly(ADP-ribosylation)". Nucleic Acids Research 19 (21): 5943–7. PMC 329051. PMID 1945881. doi:10.1093/nar/19.21.5943. 
  8. Claybon A, Karia B, Bruce C, Bishop AJ (Nov 2010). "PARP1 suppresses homologous recombination events in mice in vivo". Nucleic Acids Research 38 (21): 7538–45. PMC 2995050. PMID 20660013. doi:10.1093/nar/gkq624. 
  9. Wang ZQ, Auer B, Stingl L, Berghammer H, Haidacher D, Schweiger M, Wagner EF (Mar 1995). "Mice lacking ADPRT and poly(ADP-ribosyl)ation develop normally but are susceptible to skin disease". Genes & Development 9 (5): 509–20. PMID 7698643. doi:10.1101/gad.9.5.509. 
  10. Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (2015). "Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining". Cell Death Dis 6: e1697. PMC 4385936. PMID 25789972. doi:10.1038/cddis.2015.58. 
  11. 11,0 11,1 Muvarak N, Kelley S, Robert C, Baer MR, Perrotti D, Gambacorti-Passerini C, Civin C, Scheibner K, Rassool FV (2015). "c-MYC Generates Repair Errors via Increased Transcription of Alternative-NHEJ Factors, LIG3 and PARP1, in Tyrosine Kinase-Activated Leukemias". Mol. Cancer Res. 13 (4): 699–712. PMC 4398615. PMID 25828893. doi:10.1158/1541-7786.MCR-14-0422. 
  12. Bi FF, Li D, Yang Q (2013). "Hypomethylation of ETS transcription factor binding sites and upregulation of PARP1 expression in endometrial cancer". Biomed Res Int 2013: 946268. PMC 3666359. PMID 23762867. doi:10.1155/2013/946268. 
  13. Li D, Bi FF, Cao JM, Cao C, Li CY, Liu B, Yang Q (2014). "Poly (ADP-ribose) polymerase 1 transcriptional regulation: a novel crosstalk between histone modification H3K9ac and ETS1 motif hypomethylation in BRCA1-mutated ovarian cancer". Oncotarget 5 (1): 291–7. PMC 3960209. PMID 24448423. doi:10.18632/oncotarget.1549. 
  14. Bi FF, Li D, Yang Q (2013). "Promoter hypomethylation, especially around the E26 transformation-specific motif, and increased expression of poly (ADP-ribose) polymerase 1 in BRCA-mutated serous ovarian cancer". BMC Cancer 13: 90. PMC 3599366. PMID 23442605. doi:10.1186/1471-2407-13-90. 
  15. Newman EA, Lu F, Bashllari D, Wang L, Opipari AW, Castle VP (2015). "Alternative NHEJ Pathway Components Are Therapeutic Targets in High-Risk Neuroblastoma". Mol. Cancer Res. 13 (3): 470–82. PMID 25563294. doi:10.1158/1541-7786.MCR-14-0337. 
  16. Mego M, Cierna Z, Svetlovska D, Macak D, Machalekova K, Miskovska V, Chovanec M, Usakova V, Obertova J, Babal P, Mardiak J (2013). "PARP expression in germ cell tumours". J. Clin. Pathol. 66 (7): 607–12. PMID 23486608. doi:10.1136/jclinpath-2012-201088. 
  17. Newman RE, Soldatenkov VA, Dritschilo A, Notario V (2002). "Poly(ADP-ribose) polymerase turnover alterations do not contribute to PARP overexpression in Ewing's sarcoma cells". Oncol. Rep. 9 (3): 529–32. PMID 11956622. doi:10.3892/or.9.3.529. 
  18. Tomoda T, Kurashige T, Moriki T, Yamamoto H, Fujimoto S, Taniguchi T (1991). "Enhanced expression of poly(ADP-ribose) synthetase gene in malignant lymphoma". Am. J. Hematol. 37 (4): 223–7. PMID 1907096. doi:10.1002/ajh.2830370402. 
  19. Rojo F, García-Parra J, Zazo S, Tusquets I, Ferrer-Lozano J, Menendez S, Eroles P, Chamizo C, Servitja S, Ramírez-Merino N, Lobo F, Bellosillo B, Corominas JM, Yelamos J, Serrano S, Lluch A, Rovira A, Albanell J (2012). "Nuclear PARP-1 protein overexpression is associated with poor overall survival in early breast cancer". Ann. Oncol. 23 (5): 1156–64. PMID 21908496. doi:10.1093/annonc/mdr361. 
  20. Dziaman T, Ludwiczak H, Ciesla JM, Banaszkiewicz Z, Winczura A, Chmielarczyk M, Wisniewska E, Marszalek A, Tudek B, Olinski R (2014). "PARP-1 expression is increased in colon adenoma and carcinoma and correlates with OGG1". PLoS ONE 9 (12): e115558. PMC 4272268. PMID 25526641. doi:10.1371/journal.pone.0115558. 
  21. 21,0 21,1 Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). DNA Damage, DNA Repair and Cancer, New Research Directions in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6, InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer
  22. Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, Kyle S, Meuth M, Curtin NJ, Helleday T (Apr 2005). "Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase". Nature 434 (7035): 913–7. Bibcode:2005Natur.434..913B. PMID 15829966. doi:10.1038/nature03443. 
  23. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Johnson DA, Richardson TB, Santarosa M, Dillon KJ, Hickson I, Knights C, Martin NM, Jackson SP, Smith GC, Ashworth A (Apr 2005). "Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy". Nature 434 (7035): 917–21. Bibcode:2005Natur.434..917F. PMID 15829967. doi:10.1038/nature03445. 
  24. Grube K, Bürkle A (Dec 1992). "Poly(ADP-ribose) polymerase activity in mononuclear leukocytes of 13 mammalian species correlates with species-specific life span". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (24): 11759–63. Bibcode:1992PNAS...8911759G. PMC 50636. PMID 1465394. doi:10.1073/pnas.89.24.11759. 
  25. Muiras ML, Müller M, Schächter F, Bürkle A (Apr 1998). "Increased poly(ADP-ribose) polymerase activity in lymphoblastoid cell lines from centenarians". Journal of Molecular Medicine 76 (5): 346–54. PMID 9587069. doi:10.1007/s001090050226. 
  26. Lebel M, Lavoie J, Gaudreault I, Bronsard M, Drouin R (May 2003). "Genetic cooperation between the Werner syndrome protein and poly(ADP-ribose) polymerase-1 in preventing chromatid breaks, complex chromosomal rearrangements, and cancer in mice". The American Journal of Pathology 162 (5): 1559–69. PMC 1851180. PMID 12707040. doi:10.1016/S0002-9440(10)64290-3. 
  27. Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, Chapter 1, pp. 1-47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Arquivado 25 de outubro de 2014 en Wayback Machine. ISBN 978-1-60456-581-2
  28. Sajish M, Schimmel P (Dec 2014). "A human tRNA synthetase is a potent PARP1-activating effector target for resveratrol". Nature 519: 370–3. PMID 25533949. doi:10.1038/nature14028. 
  29. 29,0 29,1 29,2 Gueven N, Becherel OJ, Kijas AW, Chen P, Howe O, Rudolph JH, Gatti R, Date H, Onodera O, Taucher-Scholz G, Lavin MF (May 2004). "Aprataxin, a novel protein that protects against genotoxic stress". Human Molecular Genetics 13 (10): 1081–93. PMID 15044383. doi:10.1093/hmg/ddh122. 
  30. Morgan HE, Jefferson LS, Wolpert EB, Rannels DE (Apr 1971). "Regulation of protein synthesis in heart muscle. II. Effect of amino acid levels and insulin on ribosomal aggregation". The Journal of Biological Chemistry 246 (7): 2163–70. PMID 5555565. 
  31. Cervellera MN, Sala A (Apr 2000). "Poly(ADP-ribose) polymerase is a B-MYB coactivator". The Journal of Biological Chemistry 275 (14): 10692–6. PMID 10744766. doi:10.1074/jbc.275.14.10692. 
  32. Hassa PO, Covic M, Hasan S, Imhof R, Hottiger MO (Dec 2001). "The enzymatic and DNA binding activity of PARP-1 are not required for NF-kappa B coactivator function". The Journal of Biological Chemistry 276 (49): 45588–97. PMID 11590148. doi:10.1074/jbc.M106528200. 
  33. Malanga M, Pleschke JM, Kleczkowska HE, Althaus FR (May 1998). "Poly(ADP-ribose) binds to specific domains of p53 and alters its DNA binding functions". The Journal of Biological Chemistry 273 (19): 11839–43. PMID 9565608. doi:10.1074/jbc.273.19.11839. 
  34. 34,0 34,1 Dantzer F, Nasheuer HP, Vonesch JL, de Murcia G, Ménissier-de Murcia J (Apr 1998). "Functional association of poly(ADP-ribose) polymerase with DNA polymerase alpha-primase complex: a link between DNA strand break detection and DNA replication". Nucleic Acids Research 26 (8): 1891–8. PMC 147507. PMID 9518481. doi:10.1093/nar/26.8.1891. 
  35. Masson M, Niedergang C, Schreiber V, Muller S, Menissier-de Murcia J, de Murcia G (Jun 1998). "XRCC1 is specifically associated with poly(ADP-ribose) polymerase and negatively regulates its activity following DNA damage". Molecular and Cellular Biology 18 (6): 3563–71. PMC 108937. PMID 9584196. 
  36. Ku MC, Stewart S, Hata A (Nov 2003). "Poly(ADP-ribose) polymerase 1 interacts with OAZ and regulates BMP-target genes". Biochemical and Biophysical Research Communications 311 (3): 702–7. PMID 14623329. doi:10.1016/j.bbrc.2003.10.053. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]