Ciclina
As ciclinas son unha familia de proteínas que controlan a progresión das células polas sucesivas fases do ciclo celular ao activaren os encimas quinases dependentes de ciclinas (Cdk).[1] As ciclinas non teñen actividade encimática propia, pero actúan formando un complexo coas Cdk, que si a teñen.
Función[editar | editar a fonte]
As ciclinas déuselle orixinalmente o seu nome porque a súa concentración varía de forma cíclica durante o ciclo celular. Porén, debe terse en conta que agora se clasifican pola estrutura de caixa de ciclina conservada que teñen, e non todas estas ciclinas varían os seus niveis ao longo do ciclo celular.[2] As oscilacións das ciclinas, fundamentalmente flutuacións na expresión xénica e destrución das ciclinas pola vía do proteasoma mediada por ubiquitina, induce oscilacións na actividade das quinases dependentes de ciclina ou Cdk que impulsa o ciclo celular. Unha ciclina forma un complexo cunha Cdk, o cal empeza a activar a Cdk, pero a activación completa require tamén fosforilación. A formación do complexo ten como resultado a activación do centro activo da Cdk. As ciclinas non teñen actividade encimática propia senón que teñen sitios de unión para algúns substratos e dirixen as Cdks a localizacións subcelulares específicas.[3]
Foron descubertas por R. Timothy Hunt en 1982 mentres estudaba o ciclo celular do ourizo de mar.[4][5]
Nunha entrevista para o programa da BBC "The Life Scientific" (do 13/12/2011), R. Timothy Hunt explicou que o nome "ciclina" fora escollido orixinalmente pola súa afección ao ciclismo. Pero despois de acuñado o termo quedou establecida a importancia destas proteínas no ciclo celular. Como, por tanto, o nome era apropiado, tivo éxito.[6] R. Timothy Hunt: "Por certo, o nome ciclina, que eu acuñei, foi realmente unha broma, é porque me gustaba o ciclismo moito daquela, pero veñen e van no ciclo celular...".[7]
As ciclinas cando se unen coas quinases dependentes delas, como a p34 (cdc2) ou cdk1, forman o factor promotor da maduración (MPF). Os MPFs activan outras proteínas por medio da fosforilación. Estas proteínas fosforiladas, á súa vez, son responsables de eventos específicos durante o ciclo de división como a formación de microtúbulos e a remodelación da cromatina. As ciclinas poden dividirse en catro clases baseándose no seu comportamento no ciclo celular de células somáticas de vertebrados e células de lévedos: ciclinas G1/S, ciclinas S, ciclinas G2, ciclinas M. Esta división é útil cando se está a falar fundamentalmente do ciclo celular, pero non é universal, xa que algunhas ciclinas teñen diferentes funcións ou aparecen en distintos momentos en diferentes tipos celulares.
As ciclinas G1/S aumentan ao final da fase G1 e diminúen ao inicio da fase S. O complexo Cdk-ciclina G1/S empeza a inducir o proceso inicial da replicación do ADN, principalmente ao deter sistemas que impiden a actividade das CdK da fase S na fase G1. As ciclinas tamén promoven outras actividades para que progrese o ciclo celular, como a duplicación do centrosoma en vertebrados ou do corpo polar do fuso en lévedos. O seu aumento en presenza de ciclinas G1/S vai en paralelo ao aumento de ciclinas S.
As ciclinas S únense ás Cdk e o complexo formado induce directamente a replicación do ADN. Os niveis de ciclinas S permanecen altos, non só durante a fase S, senón tamén na fase G2 e inicio da mitose para promover os eventos iniciais da mitose.
As concentracións de ciclinas M elévanse a medida que a célula empeza a entrar na mitose e as concentracións chegan ao seu máximo na metafase. Os cambios na célula no ciclo celular, como a ensamblaxe do fuso mitótico e o aliñamento de cromátides irmás ao longo dos fusos, son inducidas por complexos de ciclina M-Cdk. A destrución das ciclinas M durane a metafase e anafase, despois de que se supera o punto de control da ensamblaxe do fuso, causa a saída da célula da mitose e a citocinese.[8]
As ciclinas G1 non se comportan como as outras ciclinas, porque as súas concentracións aumentan gradualmente (sen oscilacións) ao longo do ciclo celular baseándose en sinais reguladores do crecemento externas e no crecemento celular. A presenza de ciclinas G coordina o crecemento da célula coa entrada nun novo ciclo celular.
Estrutura de dominios[editar | editar a fonte]
As ciclinas son xeralmente moi diferentes unhas das outras en estrutura primaria (secuencia de aminoácidos). Porén, todos os membros da familia das ciclinas son similares nos 100 aminoácidos que constitúen a chamada caixa de ciclina (cyclin box). As ciclinas conteñen dous dominios de pregamento todo α similar, o primeiro localizado no extremo N-terminal e o segundo no C-terminal. Pénsase que todas as ciclinas conteñen unha estrrutura terciaria similar de dous dominios compactos de 5 hélices α. O primeiro deles é a caixa de ciclina conservada, fóra da cal as ciclinas son diferentes. Por exemplo, as rexións amino terminais das ciclinas S e M conteñen curtos motivos de caixa de destrución que marcan estas proteínas para a proteólise na mitose.
Tipos[editar | editar a fonte]
Hai varios tipos de ciclinas que son activos en diferentes partes do ciclo celular e que causan que as Cdk fosforilen diversos substratos. Hai tamén ciclinas "orfas" para as cales non se identificou ningún Cdk co que se asocien. Por exemplo, a ciclina F é unha ciclina orfa que é esencial para a transición G2/M.[11][12] Un estudo feito en C. elegans serviu para descubrir os papeis específicos das ciclinas mitóticas.[13][14] Estudos recentes indicaron que a ciclina A crea un ambiente celular que promove a separación dos microtúbulos dos cinetocoros na prometafase para asegurar unha eficaz corrección de erros e unha fiel segregación dos cromosomas. As células deben separar (segregar) os seus cromosomas con precisión, o que é un proceso que depende da adhesion bi-orientada dos cromosomas aos microtúbulos do fuso por medio dunhas estruturas especializads chamadas cinetocoros. Nas fases iniciais da división, hai numerosos erros na unión entre os cinetocoros dos cromosomas e os microtúbulos do fuso. A unión inestable entre eles promove a corrección deses erros ao causar unha separación constante, o realiñamento e a nova unión dos microtúbulos aos cinetocoros nas células a medida que tratan de atopar a correcta adhesión entre eles. A proteína ciclina A goberna este proceso de reaxuste ao mantelo en funcionmento ata que se eliminan os erros. En células normais, a expresión persistente da ciclina A impide a estabilización dos microtúbulos unidos aos cinetocoros mesmo en células con cromosomas aliñados. A medida que diminúen os niveis de ciclina A, as adhesións dos microtúbulos fanse máis estables, o que permite que os cromosomas se dividan correctamente conforme avanza a división celular. Pero en células deficientes en ciclina A, as adhesións dos microtúbulos quedan estabilizadas prematuramente. En consecuencia, estas células poden fracasar na corrección de erros, o que pode orixinar maiores taxas de erros na segregación dos cromosomas.[15]
Grupos principais[editar | editar a fonte]
Hai dous grupos principais de ciclinas:
- Ciclinas G1/S. Son esenciais para o control do ciclo celular na transición G1/S,
- Ciclinas G2/M. Son esenciais para o control do ciclo celular na transición G2/M (mitose). As ciclinas G2/M acumúlanse constantemente durante a fase G2 e son destruídas abruptamente a medida que as células saen da mitose (ao final da fase M).
Subtipos[editar | editar a fonte]
Os subtipos de ciclinas específicos inclúen:
| Especie | G1 | G1/S | S | M |
|---|---|---|---|---|
| S. cerevisiae | Cln3 (Cdk1) | Cln 1,2 (Cdk1) | Clb 5,6 (Cdk1) | Clb 1,2,3,4 (Cdk 1) |
| S. pombe | Puc1? (Cdk1) | Puc1, Cig1? (Cdk1) | Cig2, Cig1? (Cdk1) | Cdc13 (Cdk1) |
| D. melanogaster | ciclina D (Cdk4) | ciclina E (Cdk2) | ciclina E, A (Cdk2,1) | ciclina A, B, B3 (Cdk1) |
| X. laevis | non coñecida ou non presente | ciclina E (Cdk2) | ciclina E, A (Cdk2,1) | ciclina A, B, B3 (Cdk1) |
| H. sapiens | ciclina D 1,2,3 (Cdk4, Cdk6) | ciclina E (Cdk2) | ciclina A (Cdk2, Cdk1) | ciclina B (Cdk1) |
| Familia | Membros |
|---|---|
| A | CCNA1, CCNA2 |
| B | CCNB1, CCNB2, CCNB3 |
| C | CCNC |
| D | CCND1, CCND2, CCND3 |
| E | CCNE1, CCNE2 |
| F | CCNF |
| G | CCNG1, CCNG2 |
| H | CCNH |
| I | CCNI, CCNI2 |
| J | CCNJ, CCNJL |
| K | CCNK |
| L | CCNL1, CCNL2 |
| O | CCNO |
| T | CCNT1, CCNT2 |
| Y | CCNY, CCNYL1, CCNYL2, CCNYL3 |
Outras proteínas que conteñen este dominio[editar | editar a fonte]
Ademais, as seguintes proteínas humanas conteñen o dominio de ciclina:
Historia[editar | editar a fonte]
Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt, e Paul M. Nurse gañaron o Premio Nobel de Medicina de 2001 polo seu descubrimento das ciclinas e das quinases dependentes de ciclina.[16]
Notas[editar | editar a fonte]
- ↑ Galderisi U, Jori FP, Giordano A (August 2003). "Cell cycle regulation and neural differentiation". Oncogene 22 (33): 5208–19. PMID 12910258. doi:10.1038/sj.onc.1206558.
- ↑ Morgan, DO (2007) 'The Cell Cycle: Principles of Control, Oxford University Press
- ↑ (Morgan, D.O. (2007) The Cell Cycle: Principles of Control. Oxford University Press.
- ↑ Evans et al., 1983, Cell 33, p389-396
- ↑ http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/hunt-autobio.html
- ↑ "The Life Scientific". BBC Radio 4. BBC. Consultado o 13 December 2011.
- ↑ (Orixinal: "By the way, the name cyclin, which I coined, was really a joke, it's because I liked cycling so much at the time, but they come and go in the cell cycle...") "The Life Scientific". BBC Radio 4. Consultado o 04 de xaneiro de 2016.
- ↑ Clute and Pines, (1999) Nature Cell Biology, 1, p82-87
- ↑ Brown NR, Noble ME, Endicott JA; et al. (November 1995). "The crystal structure of cyclin A". Structure 3 (11): 1235–47. PMID 8591034. doi:10.1016/S0969-2126(01)00259-3.
- ↑ Davies TG, Tunnah P, Meijer L; et al. (May 2001). "Inhibitor binding to active and inactive CDK2: the crystal structure of CDK2-cyclin A/indirubin-5-sulphonate". Structure 9 (5): 389–97. PMID 11377199. doi:10.1016/S0969-2126(01)00598-6.
- ↑ Fung TK, Poon RY (2005). "A roller coaster ride with the mitotic cyclins". Semin. Cell Dev. Biol. 16 (3): 335–42. PMID 15840442. doi:10.1016/j.semcdb.2005.02.014.
- ↑ Gerald Karp, (2007). Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments. New York: Wiley. pp. 148, 165–170, and 624–664. ISBN 0-470-04217-6.
- ↑ van der Voet, Monique; Lorson, Monique; Srinivasan, Dayalan G.; Bennett, Karen L.; van den Heuvel, Sander (2009). "C. elegans mitotic cyclins have distinct as well as overlapping functions in chromosome segregation". Cell Cycle 8 (24): 4091–4102. ISSN 1538-4101. doi:10.4161/cc.8.24.10171.
- ↑ Rahman, Mohammad M.; Kipreos, Edward (2010). "The specific roles of mitotic cyclins revealed". Cell Cycle 9 (1): 22–27. ISSN 1538-4101. doi:10.4161/cc.9.1.10577.
- ↑ Nature Reviews Molecular Cell Biology (2013) doi:10.1038/nrm3680
- ↑ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001". The Nobel Foundation. Consultado o 2009-03-15.
Véxase tamén[editar | editar a fonte]
Ligazóns externas[editar | editar a fonte]
- Eukaryotic Linear Motif resource: motivo de tipo LIG_CYCLIN_1
Bibliografía[editar | editar a fonte]
- Monty Krieger; Matthew P Scott; Matsudaira, Paul T.; Lodish, Harvey F.; Darnell, James E.; Lawrence Zipursky; Kaiser, Chris; Arnold Berk (2004). Molecular cell biology (Fifth ed.). New York: W.H. Freeman and CO. ISBN 0-7167-4366-3.
