Calreticulina
| |
| PDB 1hhn | |
Calreticulina
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | CALR ; CRT; HEL-S-99n; RO; SSA; cC1qR |
| Entrez | 811 |
| OMIM | |
| PDB | PDB [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=2CLR 2CLR, PDB 3DOW, PDB 3POS, PDB 3POW PDB 2CLR, PDB 3DOW, PDB 3POS, PDB 3POW] |
| RefSeq | NP_004334 |
| UniProt | P27797 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 19 :(13.05 – 13.06 Mb) |
A calreticulina, tamén chamada calregulina, CRP55, CaBP3, proteína similar á calsecuestrina, e proteína 60 residente no retículo endoplasmático (ERp60), é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene CALR do cromosoma 19.[1][2]
A calreticulina é unha proteína multifuncional que se une ao Ca2+ (un segundo mensaxeiro na transdución de sinais), facéndoo inactivo. O Ca2+ únese con baixa afinidade, pero con alta capacidade, e pode ser liberado cando se recibe un sinal (ver inositol trisfosfato). A calreticulina está localizada en compartimentos de almacenamento asociados ao retículo endoplasmático.[2]
O termo "mobilferrina"[3] tamén se considera que é equivalente a calreticulina por algunhas fontes.[4]
Función
[editar | editar a fonte]A calreticulina únese a proteínas incorrectamente pregadas e impide que sexan exportadas desde o retículo endoplasmático ao aparato de Golgi.
Outra chaperona similar para o control de calidade das proteínas chamada calnexina realiza o mesmo servizo para as proteínas solubles. Ambas as proteínas, calnexina e calreticulina, teñen a función de unirse a oligosacáridos das glicoproteínas que teñen residuos de glicosa terminais, o que destina esas proteínas á degradación. No funcionamento celular normal, a eliminación de residuos do núcleo oligosacarídico das glicoproteínas que foran engadidos por glicosilación ligada ao N forma parte do procesamento de proteínas. Se uns encimas "supervisores" detectan que esas proteínas están incorrectamente pregadas, volven a engadírselles encimaticamente no retículo endoplasmático rugoso residuos de glicosa para que outras moléculas de calreticulina e calnexina se poidan unir a esas proteínas e impidan que sexan enviadas ao aparato de Golgi. Isto leva a estas proteínas pregadas anormalmente a unha vía na que son marcadas para a degradación.
Estudos feitos con ratos transxénicos indican que a calreticulina é ademais un xene embrionario cardíaco que é esencial durante o desenvolvemento.[5]
Regulación da transcrición
[editar | editar a fonte]A calreticulina tamén se encontra no núcleo, o que suxire que pode ter un papel na regulación da transcrición. A calreticulina únese ao péptido sintético KLGFFKR, que é case idéntico a unha secuencia de aminoácidos do dominio de unión ao ADN da superfamilia dos receptores nucleares. O N-terminal da calreticulina interacciona co dominio de unión ao ADN do receptor de glicocorticoides e impide que este receptor se una ao seu elemento de resposta aos glicocorticoides específico. A calreticulina pode inhibir a unión do receptor de andróxenos ao seu elemento de resposta á hormona do ADN e pode inhibir as actividades transcricionais do receptor de andróxenos e o receptor do ácido retinoico in vivo, e tamén a diferenciación neuronal inducida polo ácido retinoico. Así, a calreticulina pode actuar como un importante modulador da regulación da transcrición xenética por receptores nucleares de hormonas.
Importancia clínica
[editar | editar a fonte]A calreticulina únese a anticorpos en certos soros sanguíneos de pacientes de lupus eritematoso sistémico e síndrome de Sjögren que conteñen autoanticorpos anti-SSA/Ro. O lupus eritematoso sistémico está asociado cun incremento dos títulos de autoanticorpos contra a calreticulina, pero a calreticulina non é un antíxeno Ro/SS-A. As primeiras publicacións sobre este asunto consideraban á calreticulina como un antíxeno Ro/SS-A, mais isto foi máis tarde desbotado. O aumento dos títulos de autoanticorpos contra a calreticulina humana dáse en nenos cun bloqueo cardíaco conxénito completo de anticorpos das clases IgG e IgM.[6]
En 2013, dous grupos de investigación detectaron mutacións da calreticulina na maioría dos pacientes JAK2-negativos/MPL-negativos con trombocitose esencial e mielofibrose primaria, o que fai que as mutacións CALR sexan as segundas máis comúns en neoplasmas mieloproliferativos. Todas as mutacións (insercións ou delecións) afectan ao últino exón, o que xera un corremento da pauta de lectura na proteína resultante, que crea un novo péptido terminal e causa unha perda do sinal de retención KDEL do retículo endoplasmático. [7][8]
Papel no cancro
[editar | editar a fonte]A calreticulina exprésase en moitas células cancerosas e desempeña un papel na promoción da fagocitose por parte dos macrófagos de células cancerosas perigosas. A razón pola cal a maioría das células cancerosas non son destruídas é a presenza doutra molécula, o CD47, que bloquea a calreticulina. Por tanto, os anticorpos que bloquean o CD47 poderían ser útiles para o tratameno do cancro. En modelos de rato de leucemnia mieloide e linfoma non de Hodgkin, os anti-CD47 foron efectivos para eliminar células cancerosas á vez que as células normais non foron afectadas.[9]
Interaccións
[editar | editar a fonte]A calreticulina interacciona coa perforina.[10] e co NK2 homeobox 1.[11]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ McCauliffe DP, Zappi E, Lieu TS, Michalak M, Sontheimer RD, Capra JD; Zappi; Lieu; Michalak; Sontheimer; Capra (July 1990). "A human Ro/SS-A autoantigen is the homologue of calreticulin and is highly homologous with onchocercal RAL-1 antigen and an aplysia "memory molecule"". J. Clin. Invest. 86 (1): 332–5. PMC 296725. PMID 2365822. doi:10.1172/JCI114704.
- ↑ 2,0 2,1 "Entrez Gene: calreticulin".
- ↑ Mobilferrin Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- ↑ Beutler E, West C, Gelbart T; West; Gelbart (1997). "HLA-H and associated proteins in patients with hemochromatosis". Mol. Med. 3 (6): 397–402. PMC 2230203. PMID 9234244.
- ↑ Michalak M, Lynch J, Groenendyk J, Guo L, Robert Parker JM, Opas M; Lynch; Groenendyk; Guo; Robert Parker; Opas (November 2002). "Calreticulin in cardiac development and pathology". Biochim. Biophys. Acta 1600 (1–2): 32–7. PMID 12445456. doi:10.1016/S1570-9639(02)00441-7.
- ↑ "Entrez Gene: CALR calreticulin".
- ↑ Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, Nice FL, Gundem G, Wedge DC, Avezov E, Li J, Kollmann K, Kent DG, Aziz A, Godfrey AL, Hinton J, Martincorena I, Van Loo P, Jones AV, Guglielmelli P, Tarpey P, Harding HP, Fitzpatrick JD, Goudie CT, Ortmann CA, Loughran SJ, Raine K, Jones DR, Butler AP, Teague JW, O'Meara S, McLaren S, Bianchi M, Silber Y, Dimitropoulou D, Bloxham D, Mudie L, Maddison M, Robinson B, Keohane C, Maclean C, Hill K, Orchard K, Tauro S, Du MQ, Greaves M, Bowen D, Huntly BJ, Harrison CN, Cross NC, Ron D, Vannucchi AM, Papaemmanuil E, Campbell PJ, Green AR; Massie; Baxter; Nice; Gundem; Wedge; Avezov; Li; Kollmann; Kent; Aziz; Godfrey; Hinton; Martincorena; Van Loo; Jones; Guglielmelli; Tarpey; Harding; Fitzpatrick; Goudie; Ortmann; Loughran; Raine; Jones; Butler; Teague; O'Meara; McLaren; et al. (December 2013). "Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2". N Engl J Med 369 (25): 2391–405. PMC 3966280. PMID 24325359. doi:10.1056/NEJMoa1312542.
- ↑ Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD, Them NC, Berg T, Gisslinger B, Pietra D, Chen D, Vladimer GI, Bagienski K, Milanesi C, Casetti IC, Sant'antonio E, Ferretti V, Elena C, Schischlik F, Cleary C, Six M, Schalling M, Schönegger A, Bock C, Malcovati L, Pascutto C, Superti-Furga G, Cazzola M, Kralovics R; Gisslinger; Harutyunyan; Nivarthi; Rumi; Milosevic; Them; Berg; Gisslinger; Pietra; Chen; Vladimer; Bagienski; Milanesi; Casetti; Sant'Antonio; Ferretti; Elena; Schischlik; Cleary; Six; Schalling; Schönegger; Bock; Malcovati; Pascutto; Superti-Furga; Cazzola; Kralovics (December 2013). "Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms". N Engl J Med 369 (25): 2379–90. PMID 24325356. doi:10.1056/NEJMoa1311347.
- ↑ Chao MP, Jaiswal S, Weissman-Tsukamoto R, Alizadeh AA, Gentles AJ, Volkmer J, Weiskopf K, Willingham SB, Raveh T, Park CY, Majeti R, Weissman IL; Jaiswal; Weissman-Tsukamoto; Alizadeh; Gentles; Volkmer; Weiskopf; Willingham; Raveh; Park; Majeti; Weissman (December 2010). "Calreticulin is the dominant pro-phagocytic signal on multiple human cancers and is counterbalanced by CD47". Sci Transl Med 2 (63): 63ra94. PMC 4126904. PMID 21178137. doi:10.1126/scitranslmed.3001375. Arquivado dende o orixinal o 16 de outubro de 2013. Consultado o 13 de xaneiro de 2015. Resumo divulgativo – Stanford School of Medicine.
- ↑ Andrin, C; Pinkoski M J, Burns K, Atkinson E A, Krahenbuhl O, Hudig D, Fraser S A, Winkler U, Tschopp J, Opas M, Bleackley R C, Michalak M (Jul 1998). "Interaction between a Ca2+-binding protein calreticulin and perforin, a component of the cytotoxic T-cell granules". Biochemistry (UNITED STATES) 37 (29): 10386–94. ISSN 0006-2960. PMID 9671507. doi:10.1021/bi980595z.
- ↑ Perrone, L; Tell G; Di Lauro R (Feb 1999). "Calreticulin enhances the transcriptional activity of thyroid transcription factor-1 by binding to its homeodomain". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (8): 4640–5. ISSN 0021-9258. PMID 9988700. doi:10.1074/jbc.274.8.4640.
Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Del Bem LEV (2011). "The evolutionary history of calreticulin and calnexin genes in green plants". Genetica 139 (2): 225–9. PMID 21222018. doi:10.1007/s10709-010-9544-y.
- Coppolino MG, Dedhar S; Dedhar (1998). "Calreticulin". Int. J. Biochem. Cell Biol. 30 (5): 553–8. PMID 9693955. doi:10.1016/S1357-2725(97)00153-2.
- Brucato A; Grava C; Bortolati M; et al. (2009). "Congenital Heart Block Not Associated with Anti-Ro/La Antibodies: Comparison with Anti-Ro/La-positive Cases". J. Rheumatol. 36 (8): 1744–8. PMC 2798588. PMID 19567621. doi:10.3899/jrheum.080737.
- Peng RQ; Chen YB; Ding Y; et al. (2010). "Expression of calreticulin is associated with infiltration of T-cells in stage IIIB colon cancer". World J. Gastroenterol. 16 (19): 2428–34. PMC 2874150. PMID 20480531. doi:10.3748/wjg.v16.i19.2428.
- Tarr JM; Young PJ; Morse R; et al. (2010). "A mechanism of release of calreticulin from cells during apoptosis". J. Mol. Biol. 401 (5): 799–812. PMID 20624402. doi:10.1016/j.jmb.2010.06.064.
- Abd Alla J; Reeck K; Langer A; et al. (2009). "Calreticulin enhances B2 bradykinin receptor maturation and heterodimerization". Biochem. Biophys. Res. Commun. 387 (1): 186–90. PMID 19580784. doi:10.1016/j.bbrc.2009.07.011.
- Caramelo JJ, Parodi AJ; Parodi (2008). "Getting In and Out from Calnexin/Calreticulin Cycles". J. Biol. Chem. 283 (16): 10221–5. PMC 2447651. PMID 18303019. doi:10.1074/jbc.R700048200.
- Du XL; Yang H; Liu SG; et al. (2009). "Calreticulin promotes cell motility and enhances resistance to anoikis through STAT3-CTTN-Akt pathway in esophageal squamous cell carcinoma". Oncogene 28 (42): 3714–22. PMID 19684620. doi:10.1038/onc.2009.237.
- Gelebart P, Opas M, Michalak M; Opas; Michalak (2005). "Calreticulin, a Ca2+-binding chaperone of the endoplasmic reticulum". Int. J. Biochem. Cell Biol. 37 (2): 260–6. PMID 15474971. doi:10.1016/j.biocel.2004.02.030.
- Qiu Y, Michalak M; Michalak (2009). "Transcriptional control of the calreticulin gene in health and disease". Int. J. Biochem. Cell Biol. 41 (3): 531–8. PMID 18765291. doi:10.1016/j.biocel.2008.06.020.
- Zhu Y; Zhang W; Veerapen N; et al. (2010). "Calreticulin Controls the Rate of Assembly of CD1d Molecules in the Endoplasmic Reticulum". J. Biol. Chem. 285 (49): 38283–92. PMC 2992262. PMID 20861015. doi:10.1074/jbc.M110.170530.
- Talmud PJ; Drenos F; Shah S; et al. (2009). "Gene-centric Association Signals for Lipids and Apolipoproteins Identified via the HumanCVD BeadChip". Am. J. Hum. Genet. 85 (5): 628–42. PMC 2775832. PMID 19913121. doi:10.1016/j.ajhg.2009.10.014.
- Taner SB; Pando MJ; Roberts A; et al. (2011). "Interactions of NK cell receptor KIR3DL1*004 with chaperones and conformation-specific antibody reveal a functional folded state as well as predominant intracellular retention". J. Immunol. 186 (1): 62–72. PMC 3129036. PMID 21115737. doi:10.4049/jimmunol.0903657.
- Tarr JM; Winyard PG; Ryan B; et al. (2010). "Extracellular calreticulin is present in the joints of patients with rheumatoid arthritis and inhibits FasL (CD95L)-mediated apoptosis of T cells". Arthritis Rheum. 62 (10): 2919–29. PMID 20533543. doi:10.1002/art.27602.
- Kepp O; Gdoura A; Martins I; et al. (2010). "Lysyl tRNA synthetase is required for the translocation of calreticulin to the cell surface in immunogenic death". Cell Cycle 9 (15): 3072–7. PMID 20699648. doi:10.4161/cc.9.15.12459.
- Sato H, Azuma Y, Higai K, Matsumoto K; Azuma; Higai; Matsumoto (2009). "Altered expression of glycoproteins on the cell surface of Jurkat cells during etoposide-induced apoptosis: shedding and intracellular translocation of glycoproteins". Biochim. Biophys. Acta 1790 (10): 1198–205. PMID 19524015. doi:10.1016/j.bbagen.2009.05.019.
- Hong C; Qiu X; Li Y; et al. (2010). "Functional analysis of recombinant calreticulin fragment 39-272: implications for immunobiological activities of calreticulin in health and disease". J. Immunol. 185 (8): 4561–9. PMID 20855873. doi:10.4049/jimmunol.1000536.
- Alur M; Nguyen MM; Eggener SE; et al. (2009). "Suppressive Roles of Calreticulin in Prostate Cancer Growth and Metastasis". Am. J. Pathol. 175 (2): 882–90. PMC 2716982. PMID 19608864. doi:10.2353/ajpath.2009.080417.
- Bailey SD; Xie C; Do R; et al. (2010). "Variation at the NFATC2 Locus Increases the Risk of Thiazolidinedione-Induced Edema in the Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) Study". Diabetes Care 33 (10): 2250–3. PMC 2945168. PMID 20628086. doi:10.2337/dc10-0452.
- Nabi MO; Mirabzadeh A; Feizzadeh G; et al. (2010). "Novel mutations in the calreticulin gene core promoter and coding sequence in schizoaffective disorder". Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 153B (2): 706–9. PMID 19760677. doi:10.1002/ajmg.b.31036.
- Schardt JA; Eyholzer M; Timchenko NA; et al. (2010). "Unfolded protein response suppresses CEBPA by induction of calreticulin in acute myeloid leukaemia". J. Cell. Mol. Med. 14 (6B): 1509–19. PMID 19659458. doi:10.1111/j.1582-4934.2009.00870.x.
Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- Calreticulin Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
