Tetraciclina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.

Neste artigo no primeiro capítulo e os seus subapartados tratarase das tetraciclinas como grupo de antibióticos coa mesma estrutura, que inclúen a moitos compostos, e nun capítulo posterior tratarase da tetraciclina como composto concreto dentro dese grupo.

Tetraciclinas[editar | editar a fonte]

Estrutura básica de catro aneis do grupo das tetraciclinas.

As tetraciclinas son un grupo de antibióticos de amplo espectro entre os que destaca a tetraciclina e a terramicina (oxitetraciclina). Algunhas son naturais orixinadas polas bacterias do xénero Streptomyces e outras semisintéticas. A súa utilidade terapéutica viuse ultimamente reducida pola aparición de resistencias bacterianas a eles, pero aínda así seguen sendo o tratamento de elección para moitas doenzas específicas.

O seu nome procede da estrutura de catro aneis ou ciclos que presentan. A IUPAC defíneos como "unha subclase de policétidos que teñen un esqueleto de octahidrotetraceno-2-carboxamida" [1].

Usos terapéuticos[editar | editar a fonte]

As tetraciclinas úsanse xeralmente no tratamento de infeccións do tracto respiratorio, seos nasais, oído medio, tracto urinario, e intestinos, e tamén no tratamento da gonorrea, especialmente en pacientes alérxicos a beta-lactámicos e macrólidos, aínda que xa non se usan tanto como hai algúns anos debido á aparición de resistencias bacterianas.

Un uso moi común das tetraciclinas é o tratamento do acne e a rosácea (tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, ou minociclina) [2]. Pero tamén se usa o macrólido eritromicina.

A doxiciclina utilízase tamén como tratamento profiláctico contra a infección por Bacillus anthracis (carbuncho, que no mundo anglosaxón chaman anthrax) e é efectiva contra a Yersinia pestis, o axente infeccioso da peste bubónica. Tamén se usa como tratamento e profilaxe contra a malaria, e para tratar a elefantiase.

As tetraciclinas aínda son o tratamento de elección para as infeccións causadas por Chlamydia (tracoma, psittacose, salpinxite, uretrite, e linfogranuloma venéreo), Rickettsia (tifo, febre das Montañas Rochosas), brucelose, e infeccións por espiroquetas (borreliose, sífilis, e enfermidade de Lyme). Ademais, poden utilizarse contra o carbuncho (producido por Bacillus anthracis), peste bubónica, tularemia, e infección por Legionella. Tamén se usa en veterinaria para tratar os porcos e outros animais.

Poden tamén ter un efecto beneficioso na redución da duración e gravidade dos casos de cólera, aínda que están aparecendo resistencias á droga,[3] e os seus efectos sobre a mortalidade total son cuestionados. [4]

A demeclociclina ten un uso adicional no tratamento da síndrome de secreción inadecuada da hormona antidiurética.

Os derivados da tetraciclina están sendo investigados no tratamento de certos trastornos inflamatorios.

Efectos secundarios[editar | editar a fonte]

Os efectos secundarios das tetraciclinas non son comúns, pero o máis notable é a fototoxicidade. Incrementa o risco de queimaduras solares ao expoñerse ao sol ou outras fontes, o cal debe terse en conta cando se toma doxiciclina como profilaxe contra a malaria.

Poden causar trastornos de estómago ou intestino, e, en raras ocasións, reaccións alérxicas. Raramente, poden producir dores de cabeza e problemas de visión.

As tetraciclinas son teratóxenos debido a que poden actuar sobre o feto (despois das 18 semanas de xestación) e causar decoloración dos dentes cando saen na infancia. Por esta razón, está contraindicado o seu uso en nenos de menos de 8 anos, aínda que o seu uso é seguro nas primeiras 18 semanas de embarazo.

Algúns pacientes que toman tetraciclinas requiren supervivsión médica porque poden causar esteatose e hepatotoxicidade.[5][6][7]

Precaucións[editar | editar a fonte]

As tetraciclinas deben utilizarse con precaución nos casos de disfuncións hepáticas e as que son solubles en auga e urina empeoran a insuficiencia renal (pero non no caso de tetraciclinas liposolubles como a doxiciclina e minociclina). Poden incrementar a debilidade muscular en casos de miastenia gravis e exacerbar o lupus eritematoso sistémico. Os antácidos reducen a absorción de todas as tetraciclinas, e os produtos lácteos reducen notablemente a absorción de todas as tetraciclinas agás a minociclina.

Os produtos da degradación das tetraciclinas son tóxicos e poden causar a síndrome de Fanconi, unha doenza potencialmente letal que afecta ao túbulo proximal dos nefróns do ril. Debe terse en conta a posible hepatotoxicidade.

Antes pensábase que as tetraciclinas diminuían a efectividade de moitos tipos de contraceptivos hormonais, pero as investigacións máis recentes indican que non hai unha perda significativa de efectividade dos contraceptivos orais co uso da maioría das tetraciclinas. Aínda así, moitos médicos aínda recomendan o uso de métodos contraceptivos de barreira cando se están tomando tetraciclinas.[8][9][10]

Contraindicacións[editar | editar a fonte]

O uso da tetraciclina debería evitarse en mulleres lactantes ou preñadas, e en nenos aos que lles están saíndo os dentes porque pode orixinarlles manchas permanentes nos dentes, e posiblemente afectar ao crecemento dos dentes e ósos.

O uso durante as primeiras 12 semanas de embarazo non parece incrementar o risco de ningún defecto de nacemento importante.[11] Podería haber un pequeno incremento do risco de defectos de menor importancia, como hernia inguinal, pero o número de informes nese sentido é moi pequeno para asegurar que existe realmente un risco.[11]

Na preparación da tetraciclina debe terse en conta a súa estabilidade para evitar a formación de epi-anhidrotetraciclinas tóxicas.

Modo de acción[editar | editar a fonte]

As tetraciclinas son inhibidores da síntese proteica, xa que inhiben a unión do aminoacil-ARNt ao complexo ARNm-ribosoma, principalmente porque se unen á subunidade de 30 S do ribosoma no complexo de tradución do ARNm.[12]

Tamén se comprobou que as tetraciclinas inhiben as metaloproteinases de matriz, que están presentes en tumores metástases e procesos inflamatorios. Este mecanismo non ten efecto antibiótico [13], pero levou a facer unha extensa investigación sobre tetraciclinas quimicamente modificadas ou CMTs (como a inciclinida) para utilizalas no tratamento da rosácea, acne, diabetes e varios tipos de neoplasias [14][15][16] (inhiben a anxioxénese [17] [18] en metástases). En setembro de 2007 anunciouse que a inciclinida non era efectiva para tratar a rosácea.[19]

Realizáronse varios ensaios sobre tetraciclinas modificadas e non modificadas para o tratamento de cánceres humanos, nos cales se obtiveron resultados prometedores co CMT-3 en pacientes con sarcoma de Kaposi.[20]

Farmacocinética[editar | editar a fonte]

En canto á súa farmacocinética [21] as tetraciclinas absórbense de forma rápida e completa a nivel do tubo dixestivo, fundamentalmente no intestino delgado, e atinguen a súa máxima concentración en sangue nun prazo de entre tres e seis horas. Por vía parenteral absórbense de forma óptima, especialmente a rolitetraciclina. A súa unión a proteínas plasmáticas é moi variable: desde o 20% da oxitetraciclina ao 90% da doxiciclina. Distribúense por todos os tecidos, especialmente no tecido óseo, e penetran no interior das células. Atravesan a barreira placentaria, pero non a hematoencefálica, e como consecuencia poden contrindicarse no embarazo. Metabolízanse en todo o organismo de forma parcial, eliminándose a maior parte en forma inalterada pola urina. Debido á súa alta concentración en bile presentan o fenómeno da recirculación entero-hepática, e poden encontrarse parcialmente excretadas nas feces. A nivel renal presentan fenómenos de reabsorción tubular máis ou menos intensos en función do tipo de tetraciclina, o que explica as diferenzas respecto á vida media dentro do grupo. A clortetraciclina é a de menor vida media (unhas 5 horas), mentres que a doxiciclina ten máis de 15.

Resistencia[editar | editar a fonte]

As bacterias fanse resistentes á tetraciclina polo menos por tres mecanismos: inactivación encimática da tetraciclina, bombeo, e protección do ribosoma. A inactivación é o tipo máis raro de resistencia, e consiste na adición dun grupo acetilo á molécula, o que causa a inactivación do fármaco. No bombeo ou efluxo do produto, un xene de resistencia codifica unha proteína de membrana que bombea activamente a tetraciclina fóra da célula. Este é o mecanismo de acción que se observa no xene de resistencia á tetraciclina do plásmido artificial pBR322. No mecanismo de protección ribosómica, un xene de resistencia codifica unha proteína que pode ter varios efectos, dependendo de en que xene sexa transferido. Atopáronse seis clases de xenes/proteínas de protección dos ribosomas, todos con moita homoloxía na súa secuencia, o que suxire un antepasado común na evolución destes organismos.

Posibles mecanismos de acción destas proteínas protectoras son:

  1. bloqueo da unión ao ribosoma das tetraciclinas
  2. unión ao ribosoma e distorsión da estrutura que permite que se una o ARN-t ao ribosoma a pesar de que a tetraciclina está tamén unida
  3. unión ao ribosoma e expulsión de alí da tetraciclina.

Todos estes cambios no ribosoma son reversibles (non covalentes) porque os ribosomas illados de organismos tanto resistentes coma susceptibles á tetraciclina poden unirse á tetraciclina igualmente ben in vitro.

Administración[editar | editar a fonte]

Cando se inxire, recoméndase xeralmente que as tetraciclinas máis hidrosolubles e de curta acción (tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina e metaciclina) se tomen cun vaso cheo de auga, dúas horas antes de comer ou dúas horas despois de comer. Isto débese en parte a que a maioría das tetraciclinas se unen coa comida e tamén co magnesio, aluminio, ferro e calcio, o que reduce a súa capacidade de seren absorbidas polo corpo. Recoméndase evitar o consumo de produtos lácteos, antácidos, ou de preparacións que conteñan ferro cerca do momento en que se vai a tomar o fármaco. Hai excepcións parciais a estas regras no caso da doxiciclina e minociclina, que poden tomarse coa comida (pero non con ferro, antácidos, ou suplementos de calcio). A minociclina, pode tomarse con produtos lácteos porque non quela facilmente o calcio, aínda que os lácteos diminúen lixeiramente a absorción da minociclina.[22]

Historia[editar | editar a fonte]

O primeiro membro do grupo que foi descuberto foi a clortetraciclina (aureomicina) a finais da década de 1940 por Dr. Benjamin Duggar, un científico dos Lederle Laboratories que obtivo a substancia dunha bacteria do solo chamada Streptomyces aureofaciens.[23] A oxitetraciclina (terramicina) foi descuberta pouco despois por A. C. Finlay et al.; e procedía doutra bacteria similar chamada Streptomyces rimosus.[24] Robert Burns Woodward determinou a estrutura da oxitetraciclina permitindo a Lloyd H. Conover producir con éxito a tetraciclina como un produto sintético (a pesar de que a tetraciclina tamén a producen as bacterias Streptomyces).[25] O desenvolvemento de moitos antibióticos quimicamente alterados deu lugar a diversas tetraciclinas. En xuño de 2005 foi utilizada a tigeciclina, o primeiro membro dun novo subgrupo de tetraciclinas chamado glicilciclinas, para tratar infeccións resistentes a outros antimicrobianos incluíndo as tetraciclinas convencionais.[26]

Exemplos[editar | editar a fonte]

Indícanse os exemplos principais de tetraciclinas naturais e semisintéticas, a súa vida media e o seu código ATC [27]

A tigeciclina, que xeralmente se clasifica como unha glicilciclina, pode considerarse tamén unha tetraciclina. Unha tetraciclina que se está probando experimentalmente é a PTK 0796 [28] [29]. Outras tetraciclinas son: penimepiciclina (J01AA10) e clomociclina (J01AA11).

Tetraciclina[editar | editar a fonte]

Estrutura química da tetraciclina, o antibiótico máis importante do grupo das tetraciclinas.
Nome IUPAC: (4S,6S,12aS)-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxonaftaceno-2-carboxamida
OU
(4S,6S,12aS)-4-(dimetilamino)-3,6,10,12,12a-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidrotetracene-2-carboxamida.

A tetraciclina é un antibiótico policétido de amplo espectro, principal representante do grupo das tetraciclinas, producido polo xénero de actinobacterias Streptomyces, utilizado contra moitas infeccións bacterianas. Funciona como un inhibidor da síntese proteica. A partir da tetraciclina poden obterse diversos derivados semisintéticos, que son antibióticos do grupo das tetraciclinas, que comparten a mesma estrutura molecular de 4 aneis.

Aplicacións[editar | editar a fonte]

Utilízase moito como tratamento do acne e rosácea e foi historicamente importante no tratamento do cólera. É o tratamento de primeira liña para a febre das Montañas Rochosas (Rickettsia), febre Q (Coxiella), psittacose e linfogranuloma venéreo (Chlamydia), e para erradicar nas vías nasais o meningococo. A tetraciclina utilizaouse durante o estalido da peste na India en 1992.[30]

Como a tetraciclina se absorbe nos ósos, utilízase como marcador do crecemento óseo en biopsias humanas. O marcado con tetraciclina serve para determinar a cantidade de crecemento óseo nun certo período de tempo, xeralmente un período de aproximadamente 21 días. A tetraciclina que se incorpora no óso mineralizado pode detectarse pola súa fluorescencia.[31] Ao facer o dobre marcado con tetraciclina, adminístrase unha segunda dose de 11 a 14 días despois da primeira, e a cantidade de óso formado durante ese interevalo pode calcularse medindo a distancia entre as dúas marcaxes fluorescentes.[32]

A tetraciclina utilízase como biomarcador na natureza para detectar o consumo polos animais salvaxes de cebos que conteñen medicinas ou vacinas.[33]

En enxeñaría xenética, a tetraciclina utilízase na activación transcricional controlada por tetraciclina. Na investigación do cáncer na Harvard Medical School, utilizouse a tetraciclina para desactivar a leucemia en ratos modificados xeneticamente.[34]

A tetraciclina utilízase en bioloxía celular como un axente selectivo nos sistemas de cultivos celulares. Selecciona as células que teñen o xene tetr, que codifica unha proteína de membrana que bombea a tetraciclina fóra da célula.

Historia da tetraciclina[editar | editar a fonte]

Cando se estudaron restos de esqueletos de hai uns 1.600 anos de Nubia (hoxe en Sudán) na década de 1990 atoparon neles cantidades significativas de tetraciclina; que se supón se orixinaba no proceso de fermentación da cervexa que consumían.[35]

Na época moderna os primeiros antibióticos do grupo das tetraciclinas descubertos foron a aureomicina (clortetraciclina) en 1945, e a terramicina (oxitetraciclina) en 1950. [36] [37] [38]. Un grupo de sete investigadores (K.J. Brunings, Francis A. Hochstein, C.R. Stephens, L.H. Conover, Abraham Bavley, Richard Pasternack, and Peter P. Regna) da compañía Pfizer,[39][40] participaron, en colaboración con Woodward (que determinara a estrutura da terramicina), na investigación de dous anos de duración, que levou ao descubrimento da terramicina. Houbo varios litixios entre varias compañías sobre a patente da tetraciclina, aínda que chegaron finalmente a un acordo, e o goberno dos Estados Unidos (a Federal Trade Commission) litigou coas compañías por considerar que a tetraciclina, ao producirse por fermentación, non era patentable, pero perdeu finalmente no ano 1982 nos tribunais. [41]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. IUPAC GoldBook - tetracyclines [1]
  2. Antibiotics Used to Treat Acne [2]
  3. Bhattacharya SK, National Institute of Cholera and Enteric Diseases (2003). "An evaluation of current cholera treatment". Expert Opin Pharmacother 4 (2): 141–6. DOI:10.1517/14656566.4.2.141. PMID 12562304. 
  4. Parsi VK (2001). "Cholera". Prim. Care Update Ob Gyns 8 (3): 106–109. DOI:10.1016/S1068-607X(00)00086-X. PMID 11378428. 
  5. Deboyser D, Goethals F, Krack G, Roberfroid M. (1989). "Investigation into the mechanism of tetracycline-induced steatosis: study in isolated hepatocytes.". Toxicology and Applied Pharmacology 97 (3): 473–9. DOI:10.1016/0041-008X(89)90252-4. PMID 2609344. 
  6. Amacher DE, Martin BA. (1997). "Tetracycline-induced steatosis in primary canine hepatocyte cultures.". Fundamental and Applied Toxicology 40 (2): 256–63. DOI:10.1006/faat.1997.2389. PMID 9441722. 
  7. Ekwall B, Acosta D. (1982). "In vitro comparative toxicity of selected drugs and chemicals in HeLa cells, Chang liver cells, and rat hepatocytes.". Drug and Chemical Toxicology 5 (3): 219–31. DOI:10.3109/01480548209041054. PMID 7151717. 
  8. Archer JS, Archer DF (June 2002). "Oral contraceptive efficacy and antibiotic interaction: a myth debunked". Journal of the American Academy of Dermatology 46 (6): 917–23. DOI:10.1067/mjd.2002.120448. PMID 12063491. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0190962202000373. 
  9. Dréno B, Bettoli V, Ochsendorf F, Layton A, Mobacken H, Degreef H (2004). "European recommendations on the use of oral antibiotics for acne". European journal of dermatology : EJD 14 (6): 391–9. PMID 15564203. http://www.john-libbey-eurotext.fr/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/07/1B/article.md?type=text.html. 
  10. DeRossi SS, Hersh EV (October 2002). "Antibiotics and oral contraceptives". Dental clinics of North America 46 (4): 653–64. DOI:10.1016/S0011-8532(02)00017-4. PMID 12436822. 
  11. 11,0 11,1 Tetracycline and Pregnancy from Organization of Teratology Information Specialists. July 2010.
  12. Mechanism of Action of Tetracyclines
  13. Tetracyclines: Nonantibiotic properties and their clinical implications [3]
  14. H. Spreitzer (July 2, 2007). "Neue Wirkstoffe - Incyclinid" (en German). Österreichische Apothekerzeitung (14/2007): 655. 
  15. Viera, MH, Perez, OA, Berman, B (2007). "Incyclinide". Drugs of the Future 32 (3): 209–214. DOI:10.1358/dof.2007.032.03.1083308. http://journals.prous.com/journals/servlet/xmlxsl/pk_journals.xml_summary_pr?p_JournalId=2&p_RefId=1083308&p_IsPs=N. 
  16. Ryan, M. E.; Usman, A.; Ramamurthy, N. S.; Golub, L. M.; Greenwald, R. A. (2001). "Excessive matrix metalloproteinase activity in diabetes: Inhibition by tetracycline analogues with zinc reactivity". Current medicinal chemistry 8 (3): 305–316. PMID 11172685 [4]
  17. Changhung Z. Lee et al. Doxycycline Suppresses Cerebral Matrix Metalloproteinase-9 and Angiogenesis Induced by Focal Hyperstimulation of Vascular Endothelial Growth Factor in a Mouse Model [5]
  18. S. Gilbertson-Beadling et al. The tetracycline analogs minocycline and doxycycline inhibit angiogenesis in vitro by a non-metalloproteinase-dependent mechanism [6]
  19. Reuters: CollaGenex says incyclinide ineffective for rosacea
  20. ^ Richards, C.; Pantanowitz, L.; Dezube, B. J. (2011). "Antimicrobial and non-antimicrobial tetracyclines in human cancer trials". Pharmacological Research 63 (2): 151–156. doi:10.1016/j.phrs.2010.10.008. PMID 20951804.
  21. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 28ª ed. Ed.: The Pharmaceutical Press. 1982 pg 714s {ISBN 0-85369-160-6} ISSN 02635364
  22. Piscitelli Stephen C., Keith Rodvold (2005). Drug Interactions in Infectious Diseases. Humana Press. ISBN 1588294552. 
  23. The Pharmaceutical Century
  24. SAO/NASA ADS
  25. Inventor of the Week: Lloyd Conover
  26. Olson MW, Ruzin A, Feyfant E, Rush TS, O'Connell J, Bradford PA (June 2006). "Functional, biophysical, and structural bases for antibacterial activity of tigecycline". Antimicrobial agents and chemotherapy 50 (6): 2156–66. DOI:10.1128/AAC.01499-05. PMC 1479133. PMID 16723578. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1479133. 
  27. Véxase Índice ATC-2008 para as Tetraciclinas, da páxina web do WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology do Instituto Noruego de Saúde Pública (consultado o 27 de outubro de 2011).
  28. Search of: PTK 0796 - List Results - ClinicalTrials.gov
  29. Paratek Reports Positive Phase 2 Clinical Data on its New Antibiotic PTK 0796 in Late Breaker Presentation at the 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents a...
  30. Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th ed. Harvery RA, Champe, PC. Lippincott, Williams & Wilkins, 2009
  31. Mayton CA. Tetracycline labeling of bone
  32. The Johns Hopkins Medical Institutions. > Tetracycline Labeling Last updated January 8, 2001.
  33. Olson CA, Mitchell KD, Werner PA (October 2000). "Bait ingestion by free-ranging raccoons and nontarget species in an oral rabies vaccine field trial in Florida". J. Wildl. Dis. 36 (4): 734–43. PMID 11085436. http://www.jwildlifedis.org/cgi/reprint/36/4/734. 
  34. William J. Cromie (February 10, 2000). "Researchers Switch Cancer Off and On -- In Mice". Harvard Gazette. http://news.harvard.edu/gazette/2000/02.10/leukemia.html. Consultado o 2008-10-25. 
  35. George Armelagos (May 2000). "Take Two Beers and Call Me in 1,600 Years - use of tetracycline by Nubians and Ancient Egyptians". American Museum of Natural History. http://www.findarticles.com/p/articles/mi_m1134/is_4_109/ai_62324477. Consultado o 2007-12-19. 
  36. Klajn, Rafal, Chemistry and chemical biology of tetracyclines, retrieved 20 June 2007.
  37. Jukes, Thomas H. Some historical notes on chlortetracycline. Reviews of Infectious Diseases 7(5):702-707 (1985).
  38. Patente [7]
  39. "Coronagraph Mounts Done". The Science News 62 (6): 83. 1952. DOI:10.2307/3931295. JSTOR 3931295. 
  40. "Scientists Discover Terramycin's Secret: Its Complex Structure". http://pqasb.pqarchiver.com/djreprints/access/107482962.html?dids=107482962:107482962&FMT=ABS&FMTS=ABS:AI&type=historic&date=Jul+28%2C+1952&author=&pub=Wall+Street+Journal&desc=Scientists+Discover+Terramycin's+Secret%3A+Its+Complex+Structure&pqatl=google. 
  41. "The structure of terramycin". Journal of the American Chemical Society 75: 5455–75. November 1953. DOI:10.1021/ja01118a001. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]